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Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Warum Schutzgruppen?→ Umgehen die Inkompatibilität funktioneller Gruppen bei der
Synthese komplexer organischer Strukturen.
Anforderungen an effiziente Schutzgruppen:→ käuflich oder leicht darstellbar→ einfache und effiziente Einführung in das Molekül→ Stabil ggü. einem breitem Spektrum von Reaktionsbedingungen,
Aufarbeitungs- und Reinigungsmethoden (z.B. Chromatographie)→ einfach und selektiv unter hochspezifischen Bedingungen
abspaltbar
Schutzgruppen sollen eine funktionelle Gruppe sowohl vor Zerstörung, als auch vor der unerwünschten Reaktion mit anderen funktionellen Gruppen schützen.
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Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Orthogonalitätsprinzip:→ In einem Satz orthogonaler Schutzgruppen ist im Idealfall jede
Schutzgruppe in beliebiger Reihenfolge unter solchen Reaktionsbedingungen abspaltbar, die keine der anderen Schutzgruppen angreifen.
Benzyl-Ester:Hydrogenolytisch
spaltbar
9-Fluorenylmethoxy-carbonyl-Amin:Basisch spaltbar
O
OHN
Fmoc
Ot-Bu
Bn
t-Butyl-Ether:Sauer spaltbar
Beispiel: Orthogonal geschütztes L-Tyrosin
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Schutzgruppen in der organischen Synthesechemie
Welche funktionellen Gruppen sind zu „schützen“?
Amine Alkohole Carbonyl- Carboxyl- Alkene Alkinegruppen
O
R1
R3
R4
R2
R1NH2ROH
RO
R OH
H
RR2
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Aminschutzgruppen
CarbamateO
NH
OR
O
NH
OR
O
NH
OR
tert-Butyl (Boc)
Benzyl (Cbz/Z)
9-Fluorenylmethyl(Fmoc)
Abspaltung
O
NH
ORAllyl (Alloc)
sauer
hydrogenolytisch
basisch
metallkatalysiert
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Carbamat-Schützung
Reagenzien: • Anhydride• Chloride• Azide• Succinimidoester (OSu)
Bedingungen: basisch z.B. Aminbase, CO32-, OH-
neutral (bei OSu)
RO X
O H2NRO NH2
OX
RO NH
RO
- HX⋅BaseR
R
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9-Fluorenylmethylcarbamat (Fmoc)
Abspaltung: Base = Stickstoffbase z.B. Piperidin
Schützung: X = Cl, N3, OSuBase = schwache Basen z.B. HCO3
-
O
NR2OH O
NR2O H NR2+Base
- Base⋅H
Base⋅H
- Base- CO2
Fullvalen
O O
ON
O
O
H2NR
O HO
O
N
O
O
NH
RBase
~H
FmocOSu N-Hydroxy-succinimid
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tert-Butylcarbamat (Boc)
Schützung: X = OCO2tBu, N3, ONH2Base = CO3
2-,OH -, TEA
Abspaltung: sauer, z.B. CF3CO2H, HBrneutral, z.B. TMS-I
O
O NR2
O
O NR2H
- CO2NR2H
H
- H
O
NR2OH
NuNu
Externes Nu– („Scavenger“) z.B. Thiophenolat oder andere Thiolalkoholate:Wird zugesetzt, wenn Substrat nucleophile Funktionalitäten enthält (z.B. bei Trp)
O
O O
O
O
RH2N
O
O NH
RBase
~H- CO2
HO
Boc2O
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Benzylcarbamat (Cbz / Z)
Schützung: X = OCO2Bn, ClBasen: CO3
2-, OH–
Abspaltung: H2, Pd/C; Na/NH3; TMS-I; stark sauer; LS
O
O
NR2
H2, Pd/C
- CO2H2N
RO
O
NR2H
O
O
NR2
Me3Si I
O
O
NR2
SiMe3I
O
O
NR2
SiMe3MeOH
- CO2- Me3SiOMe
NR2H
I
H2, Pd/C
TMS-I
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Allylcarbamat (Alloc)
Schützung: X = OCO2Allyl, Clbasisch (Py) / neutral
Abspaltung: metallkatalysiert Ni(0), Pd(0)
O
O
NR2
PdL4
O
O
NR2LxPdO
O
NR2Pd
0
II Bu3SnHO
O
NR2
HPdII
Bu3Sn
OH2
HNR2
+
+
Bu3SnOH
CO2
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Schützung als tertiäres Amin am Beispiel von Benzylaminen (BnNR2)
Einführung der Schutzgruppe
Abspaltung der Schutzgruppe
alternativ:Birch
+
Br
- Base⋅HBrNR2H
Base
NR2
NR2
H2
NR2 +Pd/C H
H2, Pd/C
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Schützung als Amid am Beispiel von Acetamiden (AcNR2)
Einführung der Schutzgruppe
Abspaltung der Schutzgruppe
Alternativ: AcCl, TEA
Basisch:z.B. NaOBu, 120°C
- HOAc
O
O
OH
NR2+
~H O
NR2
Sauer:z.B. HClaq, reflux
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AlkoholschutzgruppenAlkohole• Silylether: z.B. TMS (Trimethyl~), TBDMS (t-Butyl-dimethyl~), TES
(Triethyl~), TBDPS (t-Butyl-diphenyl~), TIPS (Triisopropyl~).
• Ether: z.B. Me, Bn, PMB (p-Methoxybenzyl~), MOM (Methoxy-methyl~),Trityl (Triphenylmethyl~).
• Ester: z.B. Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl
• [Carbonate]
• [Sulfonate: Tosyl (p-Toluensulfonat), Mesyl (Methylsulfonat)].
Reaktivität von Alkoholen: Rar-OH > Rprim-OH > Rsek-OH > Rtert-OH
→ Alkohole können z.T. aufgrund ihrer unterschiedlichen Reaktivität differenziert und somit selektiv geschützt werden.
1,2- bzw. 1,3-Diole• Acetale / Ketale: z.B. mit Aceton (Isopropylidenketal) oder Benzaldehyd
(Benzylidenacetal).
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Silylether
Si OR Si OR Si ORSi OR
TMS TBDMS(TBS)
TES TIPS
Ph SiPh
OR
TBDPS
Stabilität gegenüber Säuren:TMS (1) < TES (64) < TBDMS (2·104) < TIPS (7·105) < TBDPS (5·106).
Stabilität gegenüber Basen: TMS (1) < TES (10-100) < TBDMS ~ TBDPS (2·104) < TIPS (1·105).
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Einführung/Abspaltung der Silylgruppe
Reagenzien: X = Cl, Br, I, OTf
Base: TEA, Pyridin, Imidazol
R OH
R''R'
SiR3XStickstoffbase
R O
R''R'
SiR3+RT
Einführung:
Abspaltung:
• Fluorid, z.B. TBAF, HF·Py (nicht selektiv)
• Säuren, z.B. AcOH, H2O, THF (3:1:1, nicht TBDPS und TIPS), Zitronensäure (selektiv TMS)
• Basen, z.B. K2CO3 (TMS)
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EtherBeispiele für Ether als Alkoholschutzgruppen:
OR
OR
Ph
PhPh
OR
MeO
OR
O
OR
O
OR
MeO
R
OR
∗O OR
Methylether#
t-Butylether#
Allylether
Benzylether
p-Methoxy-benzyl(PMB) ether
Tetrahydropyranyl (THP) ether
Triphenylmethyl(Tr bzw. Trityl) ether
Methoxymethyl (MOM) ether
#vorwiegend für Phenole
Benzyloxymethyl(BOM) ether
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Ethersynthese
Einführung oft über Williamson-Ethersynthesez. B. für R = Me, Allyl, Benzyl, PMB, MOM
X = Cl (v.a. MOM), Br, I , für Me auch DimethylsulfatBase = NaH, NaOH (auch Stickstoffbase)
Einführung von BOM, Trityl analog, aber immer mit Stickstoffbase
R' OH
R'''R'' RX RT / reflux R' O
R'''R''
RBase
+
OH O+
kat. Säure
< 0°Ct-Bu Ether
THP EtherO
R OH
R''R' +
∗ OOR''
RR'
Säure
Stereozentrum!
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Etherspaltung
RO
MeSi
O
I
RR
OTMS R
OH- MeI
TMS-IMe
TMS-I(z.B. Me, Bn,
PMB)
RO
BnH2
ROH
- Toluol
Hydrogenolytisch/reduktiv
(z.B. Bn, PMB, BOM, Trityl)
bzw. Na/NH3 liq
Metallkatalysiert(Allyl) R
OPdCl2, AcOH
NaOAc, H2O ROH
Spaltung von Allylethern auch über Isomerisierung zum Vinylether möglich.
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Etherspaltung
Oxidativ(z.B. PMB, THP) R
OPMB
DDQR
OH
Sauer/LS(z.B. Me, t-Bu, MOM,
THP, [Bn], Trityl)
RO H+
ROH
MOM
RO BBr3
ROH
Me
THP: mild sauer abspaltbar (TsOH, PPTS)
O
OCl
Cl
CN
CN
DDQ: 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon
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Ester (z.B. Ac, Piv)Veresterung: Reagenzien: z.B. Säurechloride, AnhydrideBasen: meist Pyridin, TEA
Esterspaltung:Reagenzien: CO3
2- (nur Ac), OH-, etc.
O
OAcetat (Ac)
O
O
Pivaloat (Piv)
Enzyme (z.B. Lipasen) zur selektiven Einführung und Abspaltung v.a. von Acetaten (→ Racematspaltung).
OHOH
OHOAc
OAcOH
Ac2O
PPL+
98 : 2
PPL = Porcine pancreatic lipase
OAc
OAcPPL
OH
OAc
Desymmetrisierung einer meso-Verbindung
70%, 96% ee
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Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole
Reagenzien: entsprechende Aldehyde / Ketone, auch R2C(OMe)2
Katalysatoren: TsOH, LS, PPTS (Pyridinium-p-toluensulfonat)
Bildung (reversibel):
Acetale/KetaleO O
nR R'
O O
nR R'
O O
nR R'
m
n = 0 (1,2-Diol), 1 (1,3-Diol)
O O
nR R'
Ph
Methylenacetal Isopropylidenketal (Acetonid)
m = 1 Cyclopentyliden-,m = 2 Cyclohexyliden-,m = 3 Cycloheptyliden-
ketal
Benzyliden-acetal
Rel. Bildungsgeschwindigkeiten für Acetale/Ketale:
OHHOOH OH OH OH
> >
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Schutzgruppen für 1,2- bzw. 1,3-Diole
Spaltung:
allgemein: (stark) sauer, LSBsp. C6: HClaq bzw. TFA, RT; BCl3, -80°C.
C5: AcOH/H2O (2:1), RT.
Bn-Derivate: H2, Birch, schwach reduktiv (z.B. RedAl, NaBH3CN, BH3·SMe2).
Stabilität ggü. saurer Hydrolyse
Methylen > C6 >> Acetonid > C5 ≈ C7
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Selektivitäten
Umkehrung der Selektivität
OHHOOH Aceton, TsOH
OH
OHOO
OO+
9 : 1
OHHOOH
Benzaldehyd,TsOH
OH
OHOO
OO+
Hauptprodukt
PhPh
5-Ring versus 6-Ring
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Carbonylschutzgruppen
Spaltung: z.B. Hg(II)
R'R
O
TsOH
O
O
n
R'R
R'R
O
BF3⋅OEt2
HSSH S
SR'R n
n
Thioketale:
Acetale / Ketale:(vgl. Diole)
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Carboxylschutzgruppen
Ester: a) sauer abspaltbar (z.B. t-Bu)b) basisch abspaltbar (Me, Et, Bu, ...)c) metallkatalysiert abspaltbar (Allyl)d) hydrogenolytisch abspaltbar (z.B. Bn)(→ vgl. Alkoholschutzgruppen)
[Amide]
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Alken-“Schutzgruppen“
Bromierung
Diels-AlderO
O
O
O
O
O
Δ (220°C)
Diels-Alder
Retro-Diels-Alder
Br
Br
Br2 Zn
Bromierung(anti)
Reduktive Eliminierung
(anti)
Konfiguration der Doppelbindung bleibt erhalten
(auch bei acyclischen Substraten)
Alken-“Schutzgruppen“ können sinnvoll sein, wenn Substrat sterisch und/oder elektronisch unterscheidbare Doppelbindungen enthält.
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Alkinschutzgruppen
Wichtiges Beispiel: TMS-Gruppe
Einführung:
Abspaltung:
R HBuLi
R LiTMS-Cl
R Si
R HR SiTBAF od.
K2CO3/MeOH
Terminale Alkine
sp-Hybridisierung ⇒ hoher s-Anteil ⇒ azides Proton
Vgl. TMS-Ether
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„Schutzgruppen“ zur Racematspaltung
Chem. Rev. 2003, 103, 3247−3261
RuOC
OC
Ph
PhPh
RuOC
OC
PhPh
PhOH
PhOH
RR'R R'
O OH+
H+ +
Ph
O
RuOC
OC
Ph
PhPh
Ph
O
HR'RH
CALB = Candida antarctica lipase B
OHOAc
OAc
CALB, Ru-Kat. (2 mol%)"H2", Toluol (0.25 M)
>99% ee
Mechanismus der Ru-katalysierten Racemisierung des Alkohols
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Literatur
• Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc. 1999)
• Philip J. Kocienski in Protecting Groups 3rd Edition (Georg Thieme Verlag Stuttgart New York 2005)
• H. Waldmann, Angew. Chem. 1996, 108, 2192.