Seltene Bluterkrankungenund Meldungen von unerwünschten
ArzneimittelwirkungenZwischenergebnisse der
Berliner Fall-Kontroll SurveillanceStudie - FAKOS
Elisabeth Bronder, Frank Andersohn, Andreas Klimpel, Edeltraut Garbe
Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Universitätsmedizin BerlinInstitut für Pharmakoepidemiologie und Technologiebewertung IPTA Berlin
10. Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneimittelanwendungsforschung undArzneimittelepidemiologie (GAA) in Bonn
17. 10. 2003
FAKOS2003
Berliner Fall-Kontroll Surveillanceseltener Bluterkrankungen - FAKOS
• Modellprojekt im Rahmen der Pharmakovigilanzgefördert vom Bundesinstitut für Arzneimittel undMedizinprodukte (BfArM)
• ProjektleitungProf. Dr. med. Edeltraut Garbe, M.Sc.Institut für Klinische Pharmakologie, Charité Mitte, Berlin
• StudienzentraleInstitut für Pharmakoepidemiologie und TechnologiebewertungIPTA Berlin
FAKOS2003
Fallerkrankungen
• Immunhämolytische Anämie (IHA)
• Akute Agranulozytose
• Aplastische Anämie
• Immunthrombozytopenie
• Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura(TTP) / Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS)
• Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT-II)
FAKOS2003
Hintergrund
• Die bisherige Datenlage zu UAW ist häufig unzureichend• oft eingeschränkte Berichtsqualität beim Spontanmeldesystem• fehlende Meldungen• keine Möglichkeit der Quantifizierung des Risikos aufgrund von
Einzelfallmeldungen
• Bisherige Studien zur Quantifizierung von AM-Risiken• sind relativ alt (Aplast. Anämie: IAAAS 1980-86),
(Agranulozytose: v. d. Klauw 1987-90)• fehlen (IHA und TTP/HUS)
FAKOS2003
Ziel
• Erfassung schwerwiegender hämatologischerArzneimittelrisiken
• Quantifizierung der Arzneimittelrisiken
• Ermittlung von Prädispositionsfaktoren für UAW
• Etablierung einer Infrastruktur für die Erhebungseltener, schwerer (AM-induzierter) Erkrankungen
FAKOS2003
Design 1
• Zeitraum: 2000 - 2005
• Fallgruppe: inzidente Fälle und akute Rezidive
• Kontrollgruppe: stationäre Patienten
• Matching: 1 : 1 Geschlecht Alter +/- 5 Jahre
FAKOS2003
Design 2
HIT-II
• Fallgruppe: inzidente Fälle
• Kontrollgruppe: stationäre Patienten
• Matching: 1 : 1 Heparinart (fraktioniert/unfraktioniert)
FAKOS2003
Design 3
• Erhebung aller erkrankter Patienten unabhängigvom Verdacht des Arztes auf UAW
• definierte Ein- und Ausschlußkriterien(Checklisten)
• ‚aktive Surveillance‘ (regelmäßiger Arztkontakt)
• umfassende Dokumentation medizinischer Datenzur Fallvalidierung
FAKOS2003
Design 4
• standardisiertes Interview• Arzneimitteleinnahme• Lebensstil, berufliche Expositionen• Begleit- und Vorerkrankungen, Familie• demographische Faktoren
• Antikörperdiagnostik (Prof. Salama, Charité)
• pharmakogenetische Untersuchungen (Prof. Roots, Charité)
• Hämatologisches Advisory Board (Beratung)
FAKOS2003
Service
• UAW-Meldungen an das BfArM undBeantwortung von Anfragen der pharm. Hersteller
• Fortbildung für Ärzte
• kostenlose Labortestungen– auf Auto-AK und AM-abhängige AK: bei IHA, ITP und
akuter Agranulozytose (Prof. Salama, Berlin)
– Bestimmung der vWF-spaltenden Protease und -Multimeranalyse: bei TTP/HUS (Prof. Pötzsch, Bonn)
FAKOS2003
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" Klinikschließung (N=5)! Klinikstandort (N=53)
* Hämatologische Praxis (N=14) # Labor (N=21)
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FAKOS - TeilnahmeBerliner Kliniken
Praxen und Labore
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Berlin
FAKOS2003
Teilnahme Kliniken N (%)
Kliniken 53 (100)
Abteilungen 232- Innere 95 (97)- Neurologie 16 (94)- Psychiatrie 19 (91)- Chirurgie 66 (80)- Orthopädie 7 (78)- Anästhesie 29 (74)
Stand: Aug2003
FAKOS2003
Innere und verwandte AbteilungenN
• Gastroenterologie 21• Kardiologie (+ z.T. Pulmonologie) 20• Allgemein innere Abteilungen 15• Hämatologie / Onkologie 10• Nephrologie 9• Geriatrie 6• Rheumatologie 4• Infektiologie 3• Lungen-, Bronchialheilkunde 3• Naturheilkunde 1• Endokrinologie 1• Psychosomatik 1• Angiologie 1
Stand: Aug2003
FAKOS2003
0
50
100
150
200
250
300
350
400
Okt 00 Jan 01 Apr 01 Jul 01 Okt 01 Jan 02 Apr 02 Jul 02 Okt 02 Jan 03 Apr 03 Jul 03
Fall N=361
Teilnahme Fall- und Kontrollpatienten
Aug03
Kontroll N=314
Response: 89%
Response: 87%
FAKOS2003
Teilnahme Patienten / Response Rate
Fall Kontroll N (%) N (%)
• Zielpopulation 659 370davon:
– nicht bestätigt -13 -2– nicht erreicht -28 0– Ausschluß -186 -8
_________________________________________________________________________________________________________________________________
• Untersuchungspopulation 406 (100) 360 (100)– Verweigerer -45 (11) -46 (17)
• Teilnehmer Response Rate 361 (89) 314 (87)
Stand: Aug2003
FAKOS2003
4%10%
9%
5%
25%
47%
IHA
Agranulozytose
Aplastische Anämie
ITP
HIT-II
TTP/HUSFallgruppe
FAKOS2003
HIT-II Patienten
N
• HIT-II 165– davon: Standard-Heparin 70%
niedermolekulares Heparin 19%beide Heparin-Arten 11%
• Kontrollpatienten mit Heparin 143
Stand: Aug2003
FAKOS2003
Fallpatienten ohne HIT-II
N (%)
• ITP 91 (46)• IHA 36 (18)• akute Agranulozytose 34 (17)• aplastische Anämie 19 (10)• TTP/HUS 16 (8)
• gesamt (ohne HIT-II) 196 (100)
• Kontrollpatienten 171 Stand: Aug2003
FAKOS2003
Blutproben fürpharmakogenetische Untersuchung
Fall Kontroll N (%) N (%)
Patienten gesamt 361 (100) 314 (100)
• Blutentnahme zugestimmt 343 (95) 287 (91)davon:– „missing“ / noch offen 22 (6) 58 (20)– Blut im Labor eingegangen 321 (94) 229 (80)
Stand Aug2003
FAKOS2003
Besonderheiten und Probleme
• Krankenhausmedikation
• Medikation bei OP und Dialyse
• Indexdatum der Erkrankung
• Aufenthalt in verschiedenen Krankenhäusern
FAKOS2003
UAW-Meldungen
36%
57%
offen7%
keine
erfolgt
50% durch FAKOS 7% durch Klinik
FAKOS2003
HIT-II
IHA
Agranulozytose
Aplastische Anämie
ITP
TTP/HUS1%
60%
6%
15%
2%
16%
UAW-Meldungen 1(Patienten)
FAKOS2003
UAW-Meldungen 1 (Patienten)
N (%)
ITP 29 (16)Agra 26 (15)IHA 10 (6)AA 4 (2)TTP/HUS 2 (1)HIT-II 107 (60)
gesamt 178 (100)
Stand: Aug2003
FAKOS2003
UAW-Meldungen 2(Wirkstoffe)
56%HIT-II
17%
ITP
17% Agranulozytose
6% IHA3% Aplastische Anämie
1% TTP/HUS
FAKOS2003
UAW-Meldungen 2 (Wirkstoffe)
N* (%)
ITP 39 (17)Agra 39 (17)IHA 13 (6)AA 6 (3)TTP 3 (1)HIT-II 127 (56)
gesamt 227 (100)
* = Anzahl der Wirkstoffe, die bei den einzelnen Erkrankungen gemeldet wurden Stand: Aug2003
FAKOS2003
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Heparin-Natrium
Certoparin
Dalteparin
Enoxaparin
Nadroparin
Reviparin
Tinzaparin
Danaparoid N 1 - Heparin-Ersatz
N 3
N 1
N 13
N 5
N 4
N 6
N 94
Fraktioniertes Heparin N 32
Unfraktioniertes Heparin
UAW-Meldungen 3HIT-II
Heparin-Art
Stand: Aug2003
FAKOS2003
UAW-MeldungenAgranulozytose
anatomisch/therapeutischeZuordnung
18% 21%
NSAID/Schmerz
ZNS
Stand: Aug2003
PhenytoinCarbamazepinClozapinOlanzapinLamotriginBiperidenPerazinHaloperidolVenlafaxin
IndometazinDiclofenacSulfasalazinMetamizol
MinocyclinCefuroximImipenem+CilastinCotrimoxazolGentamycinAmphotericin BRibavirinGanciclovir
PropylthiouracilThiamazolMethotrexatInterferon alphaAtovaquon
SonstigeAntiinfektiva
26%35%
FAKOS2003
UAW-MeldungenITP
anatomisch/therapeutischeZuordnung
KardiovaskuläresSystemAntiinfektiva
NSAID/Schmerz
ZNS
Sonstige
Blut + BlutbildendeOrgane
VerdauungstraktStoffwechsel
Stand: Aug2003
18%
21%
10% 10%
8%
15%18%
FAKOS2003
UAW-Meldungen – ITP (Wirkstoffe)
*) gesichert durch Nachweis medikamentenabhängiger Antikörper, ITP bislang nicht als UAW beschrieben Stand: Aug2003
VerdauungstraktStoffwechselPantoprazol*RanitidinGlibenclamidVitamin B12
Blut + BlutbildendeOrganeAbciximabASSTirofiban
KardiovaskuläresSystemFurosemidCarvedilolAmlodipinNifedipinVerapamilDiltiazemOlmesartan
AntiinfektivaMezlocillinAmpicillin+SulbactamImipinem+CilastatinCiprofloxacinBrivudinGrippeschutzimpfung
NSAID/SchmerzDiclofenacTramadolASSMetamizol
ZNSSulpiridKava-KavaCitalopram
SonstigeTerazosinTamoxifenLoratadinTinct.: Cort.Quebracho+Rad.Saponariae+Herb.Thymi
FAKOS2003
UAW-MeldungenIHA
anatomisch/therapeutischeZuordnung
AntiinfektivaNSAID/Schmerz
Sonstige
Kardiovaskuläres System
Stand: Aug2003
PhenoxymethylpenicillinCeftriaxonDiclofenac
Rofecoxib
AmlodipinBenazepril+HydrochlorothiazidValsartan
Fludarabin
23%
8%
23%
46%
FAKOS2003
Schluß
Die Studie zeigt, dass es erforderlich ist,- Arzneimittelrisiken systematisch zu untersuchen und- zu melden.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungenwürden ohne entsprechende Studien nur selten odergar nicht entdeckt werden.