Therapie 2018: Was ist gesichert, was ist
obsolet? bei chronisch entzündlicher
Darmerkrankungen (CED)
ao Univ.Prof. Dr. Christoph Högenauer
Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsklinik für Innere Medizin
Leiter der Arbeitsgruppe für CED der ÖGGH
29. GRAZER FORTBILDUNGSTAG
13.Oktober 2018
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
Morbus Crohn (MC) Colitis ulzerosa (CU)
Leitsymptome
Colitis ulzerosa
• Chronischer Durchfall (> 4 Wochen)
• Blut im Stuhl
• Diffuser Bauchschmerz
Morbus Crohn
• Schmerzen re UB
• Gewichtsabnahme
• Chronischer Durchfall (> 4 Wochen)
• Fieber
• Perianale Fisteln
Frage 1: Was ist Ihr wichtigstes Therapieziel in der Behandlung von chronisch
entzündlichen Darmerkrankungen (CED)?
1. Klinische Remission (Symptomfreiheit)
2. Klinische Remission + normale Entzündungsparameter
3. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing)
4. Komplette Abheilung der Schleimhaut (Mucosal healing)
+ Keine Entzündung in der Histologie
Frage 2: Welche Medikamente haben Sie schon bei chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen (CED) verschrieben?
1. Mesalazin (5-ASA)
2. Steroide
3. Immunsuppressiva
4. Alle der oben genannten
5. Keine
Frage 3: Wer von Ihnen betreut Patienten mit einer laufenden Biologikatherapie?
1. Ja - chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)
2. Ja – dermatologische Patienten
3. Ja – rheumatologische Patienten
4. Ja - alle der oben genannten
5. Nein
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244.
Morbus Crohn verläuft
progressiv
240 228 216 204 192 180 168 156 144 132 120 108 96 84 72 60 48 36 24 12 0
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Ku
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%)
fistulierend/penetrierend
stenosierend entzündlich
Monate
Schw
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Erk
rankung
Operation
Biologika
Cyclosporin, Tacrolimus
Azathioprin/MTX
Kortikosteroide
Aminosalicylate
Behandlungspyramide bei CED
Stimmt nur noch teilweise!
Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361
Moderne Therapieziele im Jahr
2018
Colombel JF et al Gastroenterol 2017;152:351-361
Moderne Therapieziele im Jahr
2018
Therapieprinzipien und Ziele
• Erreichen einer raschen Beschwerdefreiheit
• Erhaltung einer Remission der Erkrankung
• Vermeidung von Komplikationen und
Operationen
• Verbesserung der Lebensqualität
• Vermeidung von Nebenwirkungen der
Therapie
Moderne Therapieprinzipien
• Steroide so kurz wie möglich!
• Frühzeitige Einleitung einer immun-modulatorischen Therapie
– Immunsuppressiva
– Biologika
– Kombinationstherapien bei schweren Verläufen
• Reduktion der Entzündung
– Komplette Abheilung der Schleimhautveränderungen bei asymptomatischen Patienten?
Therapie bei CED
• Induktion einer Remission
– Salizylate
– Steroide
– Biologika
• Remissionserhaltung
– Salizylate
– Immunsuppressiva
– Biologika
Salizylate: Mesalazin (Salofalk, Calversal, Pentasa, Mesagran, Mezavant)
• Therapie erster Wahl bei mild-moderater Colitis ulzerosa
• Morbus Crohn – nur bei leichten Verlaufsformen
– Hohes Dosis bei akutem Schub : 3-4 g/d p.o.
– Geringere Dosis zur Remissionserhaltung: 1,5-2g /d
• Topische Therapie bei distaler Colitis ulzerosa
Klysmen oder Suppositorien
• Kombination von topischer und orale Therapie besser wirksam
• Einmaldosis pro Tag etwas besser wirksam
Steroide
• Prednisolon (Aprednisolon®) 0,5-1 mg/kg KG – Beim akuten Schub bei Colitis ulzerosa und
Morbus Crohn wirksam – Ausschleichphase (Tapern) über 8-12 Wochen – Keine Dauertherapie – Erhöhte Rate an Infektionen
• Budesonid (Entocort®, Budosan®, Cortiment®)
– 9mg/d über 3 Monate tapern – Wenig systemische Nebenwirkungen – Nur bei Dünndarmcrohn und Ileozökalcrohn
wirksam – Spezielle Galenik (MMX) bei Colitis ulzerosa
Megacolon bei schwerer CU
Schwere CU: Massive Reduktion der Mortalität
0
10
20
30
40
50
60
70
80
1930 1950 1970 1990 2010
Hardy TL et al. Br Med J 1933;ii:812-5
Rice-Oxley JM, Truelove SC. Lancet 1950;i:663-6
Truelove SC, Witts LJ. Br Med J 1955;ii:1041-8
• in spezialisierten Zentren beträgt die Mortalität der schweren CU 1%
• Colektomie seit 30 Jahren unverändert ca 30% P
rozent der
Patiente
n
Järnerot G et al. Gastroenterology 1985;89:1005-13
Jakobovizs S. Br Med Bull 2006;75-76:131-44
Turner D et al.Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:103-10
Immunsuppressiva
• Azathioprin (Imurek®, Immunoprin®)
– 2-2,5 mg/kg KG
– Wirkungseintritt nach ca. 2-3 Monaten – Dosisadaptierung nach Leukozytenwerten/Spiegel – Bei Morbus Crohn und Colitis ulzerosa
• Methotrexat (Ebetrexat®)
– 25mg 1/Woche po oder sc
– Alternativpräparat bei Unverträglichkeit von Azathioprin
Entzündungsmediatoren bei CED –
Ansatzpunkte für Biologika
Neurath MF et al. Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):329-42
Biologika bei CED
Anti-TNF Antikörper:
• Infliximab (Remicade®, Inflectra®, Remsima®) i.v.
• Adalimumab (Humira®) s.c.
• Golimumab (Simponi®) s.c.
Anti-Integrin Antikörper:
• Vedolizumab (Entyvio®) i.v.
Interleukin 12/23 Antikörper:
• Ustekinumab (Stelara®) i.v.+ s.c.
Endoskopie vor… 3. Mai
…und nach
Infliximab 21. Juni
Anti-TNF alpha Therapie bei
Morbus Crohn - Mukosaheilung
Morbus Crohn: Kombinationstherapie mit Infliximab plus Azathioprin
Colombel J-F, et al. N Engl J Med 2010 Apr 15;362(15):1383-95
IFX = infliximab; AZA = Azathioprin
Steroidfreie Remission IFX + AZA p<0.001 vs. AZA
IFX p=0.009 vs. AZA
Mukosaheilung IFX + AZA p<0.001 vs. AZA
IFX p=0.023 vs. AZA
57%
In Woche 26
0
10
20
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40
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90
100 IFX+AZA (n=169)
IFX (n=169)
AZA (n=170)
17%
30%
44%
31%
44%
Steroidfreie Remission Mukosaheilung
Pati
en
ten
(%
)
Small Molecules
• Tofacitinib (Xelijanz®)
– Oraler Januskinase (JAK) Hemmer
– 2 x 10mg bzw. 2 x 5mg per os
– Für Colitis ulzerosa seit 2018 zugelassen
Cosnes J et al. Gastroenterology 2001;120:1093
Rauchen und Morbus Crohn
1940
1948
1950
1970
1982
1980
1990
1995
2000
2005
2013
2014
SASP
Cortison
Azathioprin
Mesalazin
Pouch
Strikturplastik
Budesonid,
Infliximab
Cyclosporin
Adalimumab
Vedolizumab
1960
2010
Golimumab
Meilensteine in der Therapie von CED
2017 2018
Ustekinumab Tofacitinib
Zusammenfassung
• Was ist obsolet?
Nur Symptom – basierte Therapie
Steroiddauertherapie oder häufige Steroidtherapie
Therapeutischer Nihilismus
• Was ist gesichert
Frühzeitiger Einsatz bei Immunsuppressiva und Biologika bei Risikopatienten
Dauertherapie bei diesen Patienten
Kontrolle des Therapieerfolgs über Biomarker, Endoskopie und bildgebende Verfahren