Prof. Dr. med.Hartmut Link
Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kaiserslautern
Therapie von Knochenmetastasen– Leitlinienbasierte Empfehlungen zur Knochengesundheit von Krebspatienten –
Potentielle Interessenkonflikte
Honorare für Berater-/Vortragstätigkeiten zu Produkt und/oder Unternehmen:
Accord Healthcare, Amgen, Hexal-Sandoz-Novartis, TEVA
Inhalte
Knochenmetastasen: Pathophysiologie, Vorkommen, klinische Bedeutung
Diagnose, Serumuntersuchungen (Biomarker)
Therapie von Knochenmetastasen
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen
Empfehlungen für die Praxis (Dosierung, Behandlungsschema, Sicherheit)
Fazit für die Praxis
Der Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetasen1-3
1 Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003.2 Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004.3 Weilbaecher KN, Guise TA, McCauley LK. Nat Rev Cancer 11(6):411–25, 2011.
Osteoblasten und andere Knochenzellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand.
2
Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen.
1
Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochen-matrix, die die Tumoraktivität fördern.
4
Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie längeres Überleben von Osteo-klasten übermäßige Knochenresorption.
3
Knochenmetastasen treten am häufigsten bei Patienten mit Nierenzell-, Bronchial-, Mamma- oder Prostatakarzinom oder Multiplem Myelom auf.1-5
Von einer Knochenmetastasierung ist hauptsächlich das Achsenskelett betroffen, also Wirbelsäule, Rippen und Becken, aber auch in Humerus und Femur können Knochenmetastasen auftreten.
Vorkommen – Knochenmetastasen
1 Suva LJ, et al. Nat Rev Endocrinol 7:208–18, 2011.–
–4 Parker C, et al. –
–
2 Riihimäki M, et al. Lung Cancer 86:78 84, 2014.3 Kuchuk I, et al. J Bone Oncol 2:137 44, 2013.
N Engl J Med 369:213 23, 2013.5 Raje N, et al. The Lancet 19: 3 370 81, 2018.
Wirbelsäule
Rippen
Becken
Humerus
Femur
0
20
40
60
80
100
Mamma-karzinom
MultiplesMyelom
Bronchial-karzinom
Nierenzell-karzinom
Prostata-karzinom
Inzi
denz
von
Knoc
henm
etas
tase
n(in
%)
73 %
Bis zu90 %
39 %
90 %
32 %
Vorkommen – SREs1-3
1 Lipton A, et al., Cancer 88(5):1082–90, 2000.2 Saad F, et al., J Natl Cancer Inst 94(19):1458–68, 2011.3 Rosen LS, et al., Cancer 100(12):2613–21, 2004.
Knochenmetastasen treten vor allem in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium auf und führen oft zu Knochenkomplikationen (SREs, skeletal related events).
SREs sind: − operative Eingriffe − Hyperkalzämie
− pathologische Fraktur− Bestrahlung− Rückenmarkkompression
SRE stellen eine erhebliche Belastung für die Patienten und das Gesundheitssystem dar1
Direkte Konsequenzen für Patienten:SchmerzenPathologische FrakturRückenmarkkompressionOperation am Knochen
Indirekte Konsequenzen für Patienten:Schlechterer physischer, funktionaler und emotionaler StatusVerringerte funktionale UnabhängigkeitVerringerte AlltagsaktivitätKlinikbesuche/-aufenthalte
Nutzung der Ressourcen:Erhöhte tumorassoziierte BehandlungskostenErhöhte Rate an Klinikbesuchen/-aufenthaltenKosten für SRE-Prävention
1 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.
Diagnose
Konventionelle Röntgenaufnahme
Geringe Sensitivität (45-50 %)1,2
Es können nur Läsionen mit > 1 cm im Durchmesser und ab dem Verlust von 30-50 % der Knochenmasse erkannt werden1,2
Vorteil: Abschätzung des Frakturrisikos2
Knochenszintigraphie1
Sensitiver als die konventionelle Röntgen-aufnahme (außer bei MM Patienten)
Allerdings bei nur geringer Spezifität(keine Abgrenzung zu z.B. Arthrose)
1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).
Computertomographie (CT)
Detektiert Knochen- und Weichteilveränderungen1
Hohe Spezifität (95 %)2
Kann zur Diagnose spinaler Metastasenherangezogen werden1
Erlaubt Stabilitätsbeurteilung bei ausgedehnterDestruktion der knöchernen Substanz2
Ist bei der bioptischen Sicherung vonKnochenläsionen nützlich1
Diagnose
1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).
Kernspintomographie (MRT)
Ermöglicht im Gegensatz zur Röntgen-aufnahme und Knochenszintigrafiedie direkte Visualisierung von Metastasen1
Erlaubt die Abschätzung des Weichteilanteilsund somit eine mögliche Vorhersage einer Rückenmark- oder Nervenkompression2
Bevorzugtes bildgebendes Verfahren beiRückenmarkskompression1
Positronenemissionstomographie (PET)1
Ermöglicht Visualisierung funktioneller Aspekte
Stellenwert in der Routinediagnostik von Knochenmetastasen ist unklar
Diagnose
1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).
Verlaufskontrolle1
Die Beurteilung ist nicht einfach, da weniger die Größenänderung der Läsion als vielmehr Zerstörung und Reparatur beurteilt werden müssen.
Bei Knochenmetastasen gelten eigene Beurteilungskriterien für das Ansprechen.
Von einer Tumorregression ist dann auszugehen, wenn eine Sklerosierung der bekannten lytischen Metastasen festzustellen ist und es keinen radiologischen Hinweis auf neue Läsionen gibt.
Diagnose
1 Costelloe CM, Chuang HH, Madewell JE, Ueno NT. J Cancer 1:80–92, 2010.
Ein erhöhter Knochenmetabolismus wird durch verschiedene Biomarker in Blut und Urin angezeigt, wie etwa die „cross-linked collagen peptides“ als osteolytischeKollagenabbauprodukte.
Zu diesen gehören:
− CTx (C-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagen)
− NTx (quervernetztes N-terminales Telopeptid des Typ-I-Kollagen)
− PINP (Prokollagen-I-N-terminale Peptide) und PICP (Prokollagen-I-C-terminale Peptide) als terminale Peptide, die von Prokollagen vor der Integration in neue Knochenmatrix abgespalten werden
Serumuntersuchungen (Biomarker)1,2
1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Stewart AF. N Engl J Med 352(4):373–9, 2005.
Serumuntersuchungen (Biomarker)1-3
Biomarker ermöglichen keine Aussagen zu individuellen Knochenläsionen, zudem sind Änderungen ihrer Konzentration nicht krankheitsspezifisch.
Die größte Bedeutung von Biomarkern könnte in der Identifizierung von Patienten mit hohem Risiko für Knochenmetastasen oder Progression von Knochenläsionen liegen.Diese Aspekte werden derzeit in Studien evaluiert.
Bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom und Knochenmetastasen hat sich gezeigt, dass erhöhte Serumwerte für verschiedene Knochenumsatzmarker mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert sind und bei der Identifizierung prognostischer Subgruppen helfen können.3
1 H. Link (2014), Therapie von Knochenmetastasen, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Stewart AF. N Engl J Med 352(4):373–9, 2005.3 Lara Jr PN, et al. Cancer Treat. Res. Commun.16:18-23, 2018.
Therapie von Knochenmetastasen1,2
Therapieoptionen
Strahlentherapie
Einzeldosisbestrahlungoder fraktionierte
Bestrahlung
Therapie mit Radionukliden
Antiresorptive Therapie Bisphosphonate
RANKL-AntikörperOperative Intervention
Andere systemische Therapien (u.a.
Zytostatika, immunmodulierende
Therapie)
Patienten mit Knochenmetastasen werden meist palliativ behandelt.
Um die bestmögliche Versorgung zu gewährleisten, sollte hier eine multidisziplinäre Zusammenarbeit erfolgen.
1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).
1 Lutz S, Chow E. J Bone Oncol 1(1):18–23, 2012.
Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie1,2
Lokale Strahlentherapie
Sehr effektiv bei Knochenschmerzen (85 % Ansprechrate, 50 % vollständige Schmerzfreiheit)
Zur Schmerzminderung bei ossären Metastasen ist die Einzeldosisbestrahlung einer fraktionierten Strahlentherapie grundsätzlich vorzuziehen, zumal beide Verfahren ähnlich gut wirksam sind.1
Indikationen Bei wenigen lokalisierten Metastasen Lokalisierter Tumorschmerz (drohende) pathologische Fraktur (drohendes) Querschnittssyndrom Nach operativer Versorgung einer Knochenläsion
Wirkmechanismus Abtötung und Inaktivierung proliferationsfähiger Tumorzellen Hemmung des Entzündungsprozesses durch Verminderung der Leukozytenzahl und
Beeinflussung schmerzinduzierender Mediatorsubstanzen
1 Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al., N Engl J Med 369(3):213–23, 2013.
Therapie von Knochenmetastasen – Strahlentherapie
Radionuklidtherapie
Verwendete Radionuklide bei multiplen Knochenmetastasen:− Strontium-89− Samarium-153-EDTMP− Radium-223
Die Radionuklide bzw. die daran gekoppelten Bisphosphonate lagern sich an den Hydroxylapatit des metastatisch aktivierten Knochens an und wirken lokal durch β- oder α-Strahlung.
Bei Patienten mit Prostatakarzinom und ausschließlich ossären Metastasen zeigte zudem der knochenspezifische α-Strahler 223Radium-Dichlorid einen signifikanten Überlebensvorteil.1
1 Papapoulos SE. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22(5):831–47, 2008.
Therapie von Knochenmetastasen – Antiresorptive Therapie
Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Pyrophosphate mit einem zentralen Kohlenstoffatom. Die Seitenketten am zentralen Kohlenstoffatom bestimmen die Affinität zu Hydroxylapatit und damit die relative Wirkstärke der verschiedenen Bisphosphonate.
Bisphosphonate hemmen Osteoklasten direkt, dadurch wird die Knochenresorption vermindert und die Mineralisation verstärkt.1
Stickstoffhaltige Bisphosphonate hemmen die Osteoklasten stärker und werden daher in der antiresorptiven und osteoprotektiven Therapie bevorzugt.
1 Whyte MP. N Engl J Med 354(8):860–3, 2006.2 Brown JE, Coleman RE. Nat Rev Clin Oncol 9(2):110–8, 2012.3 Fizazi K, et al., J Clin Oncol 27:1564–71, 2009.4 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
Therapie von Knochenmetastasen – Antiresorptive Therapie
RANKL-Antikörper – Denosumab
Denosumab ist ein voll humaner monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität und Spezifität für den humanen RANK-Liganden (RANKL).
Denosumab inhibiert ähnlich wie Osteoprotegerin die Interaktion von RANKL mit RANK auf den Osteoklasten.1,2
Denosumab wird als therapeutischer Antikörper gleichmäßig im Skelett verteilt. Demgegenüber erreichen Bisphosphonate aufgrund ihrer strengen Affinität zu Hydroxylapatit und aktivem Knochenumbau nicht alle Knochenbereiche.
Denosumab zeigt auch nach ineffektiver Bisphosphonattherapie gute Wirksamkeit bei Skelettmetastasen.3
Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen aufgrund von Knochenmetastasen solider Tumoren.4
Therapie von Knochenmetastasen –antiresorptive Therapie1-5
1 Boyle WJ et al., Nature 423:337–42, 2003.2 Roodman GD. N Engl J Med 350(16):1655–64, 2004.3 Green JR. Oncologist 9(Suppl 4):3–13, 2004.4 Mundy GR. Nat Rev Cancer ;2:584–93; 2002.5 McClung MR, et al. N Engl J Med;354:821–31; 2006.
RANK-Ligand
Osteoblast
Tumorzelle
Osteoklast
Bisphosphonate
Osteoblasten und andere Knochenzellen erhöhen die Expression von RANK-Ligand
2
Tumorzellen: Sekretion von Faktoren, die Osteoblasten zur Sekretion von RANK-Ligand anregen
1
Überexpression von RANK-Ligand: verstärkte Bildung und Funktion sowie längeres Überleben von Osteo-klasten übermäßige Knochenresorption
3
Knochenresorption: Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochen-matrix, die die Tumoraktivität fördern
4
Denosumab fängt freien RANK-Ligand ab und hemmt dadurch Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten.
Bisphosphonate werden bei der Knochenresorption von den Osteoklasten aufgenommen und wirken erst dort. Sie hemmen Enzymwege und induzieren eine Inaktivierung oder Apoptose der Osteoklasten.
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen
1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).3 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-
information_de.pdf [cited 05.12.2018]. 4 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-
information_de.pdf [cited 05.12.2018].
Bisphosphonate und Denosumab haben sich auf der Basis vieler randomisierter Vergleichsstudien als effektive Medikamente etabliert, um skelettale Komplikationen bei Knochenmetastasen signifikant zu verzögern oder zu verringern.1,2
Dies gilt sowohl für das erste Auftreten als auch für die gesamte Anzahl skelettalerEreignisse.1
Beide sind zugelassen zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund von soliden bzw. auf das Skelett ausgedehnten Tumorerkrankungen.3,4
In Bezug auf die Wirksamkeit ist Zoledronsäure tumorübergreifend das wirksamste Bisphosphonat und Denosumab der Zoledronsäure überlegen.1
Wirksamkeitsvergleich von Bisphosphonaten und Denosumab
Prostatakarzinom: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure1
Längere Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation (+3,6 Monate [20,7 vs. 17,1 Monate])
sowie Überlegenheit bei kumulativer durchschnittlicher Anzahl von Knochenkomplikationen.
Längere Zeit bis zur zweiten und nachfolgenden Knochenkomplikation, daraus resultierend niedrigere kumulative Inzidenz von Knochenkomplikationen (-18 %).
20,7 MONATEDenosumab
(n = 950)
17,1 MONATEZoledronsäure
(n = 951)
+3,5 MONATE**Ohne Knochen-komplikationen
HR = 0,82 (95 % KI: 0,71-0,95)p = 0,008 für Überlegenheit
**Prävention von skelettbezogenen Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.
1 Fizazi K, et al., Lancet 377(9768):813–22, 2011.
Wirksamkeitsvergleich von Bisphosphonaten und Denosumab
Mammakarzinom:1-4 Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure2,3
Längere Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation(26,4 Monate bei Zoledronsäure-Patienten vs. NA bei Denosumab-Patienten)
Überlegene Prävention nachfolgender Knochenkomplikationen sowie Risikoreduktion von Knochenkomplikation
1 Lipton A, et al., Cancer 88(5):1082–90, 2000.
4 Scagliotti GV, et al., J Thorac Oncol 7(12):1823–9, 2003.
2 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.3 Stopeck AT, et al., J Clin Oncol 28(35):5132–9, 2010.
64 % Risiko von SREs ohne Bisphosphonate nach 2 Jahren1
-33 % Risikoreduktion mit Pamidronsäure1
-20 % Risikoreduktion mit Zoledronsäure4
-23 % Risikoreduktion mit Denosumab2,3
Wirksamkeitsvergleich von Bisphosphonaten und Denosumab
Mammakarzinom: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure1,2
Verzögerte Progression (+4 Monate) zu moderaten und schweren Schmerzen
Geringere Verschlechterung der Schmerzintensität
Höherer Anteil von Patienten (+10 %) mit relevanter Verbesserung der Lebensqualität, unabhängig vom zugrunde liegenden Schmerzniveau
1 Martin M, et al., Clin Cancer Res 18(17):4841–9, 2012.2 Stopeck AT, et al., J Clin Oncol 28(35):5132–9, 2010.
Wirksamkeitsvergleich von Bisphosphonaten und Denosumab
Andere solide Tumoren: Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure*,1-3
Mehr Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation(+4,3 Monate [20,6 vs. 16,3 Monate])2
Signifikant verlängertes Überleben bei Lungenkrebs (+1,2 Monate):3
* andere solide Tumoren: Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Nierenzellkarzinom, Multiples Myelom, Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), weitere Tumorarten
1 Henry DH, et al., J Clin Oncol 29(9):1125–32, 2011.2 Henry D, et al., Support Care Cancer 22(3):679–87, 2014.3 Scagliotti GV, S et al., J Thorac Oncol 7(12):1823–9, 2012.
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –ESMO Leitlinien 2014
1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
Alle Mammakarzinom Patientinnen und alle Prostatakarzinom Patienten mit Knochenmetastasen sollten unabhängig davon, ob Schmerzen bestehen, mit Zoledronsäure oder Denosumab behandelt werden.
Zoledronsäure oder Denosumab werden bei ausgewählten Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen empfohlen. Sie sollten dann zum Einsatz kommen, wenn die Lebenserwartung >3 Monate beträgt und ein hohes Risiko skelettalerEreignisse angenommen wird.1
Zoledronsäure ist Clodronsäure beim Multiplen Myelom mit signifikant weniger Skelettereignissen überlegen (27 % vs. 35,3 %).1
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –Multiples Myelom
1 Morgan GJ, et al., Lancet Oncol 12(8):743–52, 2011.
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –Multiples Myelom
Wenn Zoledronsäure zur Standarderstlinientherapie gegeben wurde:1
Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 44,5 auf 50 Monate und des medianen progressionsfreien Überlebens von 17,5 auf 19,5 Monate
Signifikante Reduktion der Todesrate um 16 % (p=0,012)
1 Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010.
Prävention skelettaler Morbidität bei Knochenmetastasen –Multiples Myelom
1 Terpos E, et al., J Clin Oncol 31(18):2347–57, 2013.2 Morgan GJ, et al., Lancet 376(9757):1989–99, 2010.3 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-
information_de.pdf [cited 05.12.2018].
Die Leitlinien der International Myeloma Working Group (2013) empfehlen bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom die prophylaktische Therapie mit Pamidronat oder Zoledronsäure in Ergänzung zur systemischen Myelomtherapie, um skelettale Ereignisse zu vermeiden.1
Generell sollten Bisphosphonate bei Patienten mit ausgeprägter Osteopenie oder Osteoporose gegeben werden.
Zoledronsäure sollte gegenüber Clodronsäure wegen seines möglichen Anti-Myelomeffekts und Vorteilen für das Überleben der Patienten bevorzugt werden.1 Die Verlängerung des Überlebens ist unabhängig vom Auftreten skelettaler Ereignisse.2
Neben Bisphosphonaten kann auch Denosumab zur Prävention skelettbezogener Komplikationen eingesetzt werden.3
Schmerzmanagement onkologischer Patienten mit Knochenmetastasen – ESMO Leitlinien 2018
1 Fallon M, et al., Ann Oncol Oct;29 Suppl 4:iv166-iv191, 2018.doi: 10.1093/annonc/mdy152, 2 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
In der Therapie von Knochenschmerzen spielt die Kombination von Analgetika mit unter anderem der zielgerichteten Therapie mit Denosumab eine wichtige Rolle.1
Bisphosphonate können als Teil des Therapieregimes zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen und einer guten Prognose in Betracht gezogen werden.1
Denosumab ist eine Alternative zu Bisphosphonaten für die Behandlung von Patienten mit ossären Manifestationen bei soliden Tumoren und dem Multiplen Myelom.1
Vor der Anwendung von Bisphosphonaten oder Denosumab sind interventionellezahnärztliche Maßnahmen erforderlich bzw. abzuschließen.1,2
Generell ist die Datenlage für die Auswahl eines Bisphophosphonats gering. Mehrere Studien belegen allerdings einen Vorteil durch Denosumab verglichen mit Zoledronsäure.
Die knochenmodifizierende Therapie sollte beginnen, sobald Knochenmetastasen nachgewiesen sind, um das erste Skelettereignis hinauszuschieben und nachfolgende Komplikationen durch Knochenfiliae zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis – Zulassungsstatus und Dosierung1-3
1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen-Langversion 1.1, 2017, AWMF
Registernummer: 032/054OL, http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html (Zugriff am 05.12.2018).3 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-
information_de.pdf [cited 05.12.2018].
Bem.: * Bei diesen Wirkstoffen ist eine tägliche Substitution von zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D erforderlich.
Wirkstoff Dosierung und Verabreichung2
Zulassungsstatusin der EU1-3
RANKL-Antikörper
Denosumab 120 mg s.c. alle 4 Wochen*
Alle soliden Tumoren,Multiples Myelom, Riesenzelltumoren des Knochens
Bisphosphonate
Zoledronsäure 4 mg i.v. alle 3-4 Wochen*
Alle soliden Tumorenund Multiples Myelom
Pamidronat 90 mg i.v. alle 3-4 Wochen
Mammakarzinom und Multiples Myelom
Clodronsäure 1600 mg p.o. täglich Osteolytische Läsionen
Ibandronat 50 mg p.o. täglich* Mammakarzinom
Ibandronat 6 mg i.v. alle 3-4 Wochen* Mammakarzinom
Empfehlungen für die Praxis – Behandlungsschema1,2
Einbeziehung der gezielten Behandlung von Anfang an:
Bereits bei Diagnose einer metastatischen Knochenerkrankung sollte eine gezielte Skelettbehandlung einsetzen.1
Unabhängig von der Symptomatik wird der Beginn einer Behandlung mit Denosumab oder Zoledronsäure bei allen Patienten mit metastasiertem Brustkrebs oder kastrationsresistentem Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen empfohlen.1
Patienten mit soliden Tumoren und Knochenmetastasen profitieren von der frühen Initiierung einer osteoprotektiven Therapie, da so die Zeit bis zum Auftreten von SREs verlängert wird. Die Therapie sollte innerhalb von 3 Monaten nach Diagnose der Knochenmetastasen eingeleitet werden.2
1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Intorcia M et al. Supportive Care in Cancer 2018, 26 (Suppl 2):S39–S364.
Empfehlungen für die Praxis – Behandlungsschema
Kontinuierliche osteoprotektive Therapie:1
Kontinuierliche Behandlung wird bei Progression vorhandener Knochenmetastasen, einer kürzlich aufgetretenen Knochenkomplikation und/oder erhöhten Knochenresorptionsmarkern empfohlen.
Die Pharmakokinetik von Denosumab spricht gegen eine nicht-kontinuierliche Behandlung. Bei metastatischer Knochenerkrankung scheint Denosumab eine monatliche Therapie zu erfordern.
Eine osteoprotektive Therapie bei metastatischen Knochenkrankheiten sollte unbegrenzt und über die gesamte Dauer der Erkrankung erfolgen.
1 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte
„Bisphosphonate und Denosumab sind gut verträgliche Substanzen.“1
Die wichtigsten Nebenwirkungen knochenmodifizierender Substanzen sind Kieferosteonekrosen und eine Hypokalzämie.2
Eine Kontrolle der Calciumwerte ist insbesondere unter Denosumabtherapieerforderlich. 2
Zur Prävention sollten Patienten – außer bei bestehender Hyperkalzämie – zusätzlich 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D pro Tag oral erhalten. 2
1 H. Link, Onkologe 2014, Online publiziert: 16. Juli 2014.2 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte
Eine Medikamenten-induzierte Kieferosteonekrose liegt beim Zutreffen folgender Trias vor:1
Mehr als 8 Wochen freiliegender Kieferknochen
Laufende oder frühere Einnahme von osteoprotektiven (Bisphosphonate/Denosumab) oder antiangiogenetischen Arzneimitteln
Keine Kopf-Hals-Strahlentherapie in der Anamnese und keine Metastasierung
In der Analyse von drei Zoledronsäure/Denosumab-Vergleichsstudien zeigte sich kein signifikanter substanzspezifischer Unterschied bezüglich der Induktion von Kieferosteonekrosen.2
Es ist unklar, ob das Absetzen der Zoledronsäure- oder Denosumab-Therapie die Abheilung der Kieferosteonekrosen begünstigt.
Bei Myelompatienten kann die Rate an Kieferosteonekrosen höher sein als bei soliden Tumoren.3
Das Tragen von Prothesen und Zahnentfernungen nach Beginn der Bisphosphonattherapie sind unabhängige Risikofaktoren für eine Kieferosteonekrose.
1 Ruggiero SL et al. J Oral Maxillofac Surg. position paper on medication-related osteonecrosis of the jaws—2014 update.
3 Coleman R, et al., Ann Oncol Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.2 Saad F, Brown JE, Van Poznak C et al., Ann Oncol 23(5):1341–1347, 2012.
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte1
Maßnahmen zur Risikominderung für Kieferosteonekrosen unter der Therapie mit knochenmodifizierenden Substanzen:
Vor einer Therapie mit Denosumab oder einem Aminobisphosphonat (Pamidronat, Ibandronat, Zoledronsäure) muss immer eine zahnärztliche Untersuchung und ggf. eine entsprechende Behandlung erfolgen.
Der Patient sollte auf eine regelmäßige und gute Mundhygiene und Zahnpflege hingewiesen werden.
1 Coleman R, et al., Ann Oncol. Sep;25 Suppl 3:iii124-37. doi: 10.1093/annonc/mdu103, 2014.
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte
Weitere Empfehlungen zur Prävention von Kieferosteonekrosen (ONJ) der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie lauten:*1
Informieren der Patienten über ONJ-Risiko und Instruieren über Frühsymptome
Bei hohem ONJ-Risiko Anwendung oraler Bisphosphonate
Gute Zahnhygiene, nur mäßiger Alkoholkonsum sowie Nikotinverzicht
Unter Bisphosphonat- bzw. Denosumabtherapie Vermeidung elektiver zahnärztlich chirurgischer Eingriffe mit Knochenexposition. Falls unvermeidbar, wird der prophylaktische Einsatz von Antibiotika empfohlen (LoE 2b)
In Deutschland gibt es ein vorgefertigtes Konsilformular2 der entsprechenden Fachgesellschaften für die Überweisung der Patienten an Zahnärzte und Kieferchirurgen vor der antiresorptiven Therapie
*Die AGO bewertet die Empfehlungen wie folgt: Oxford LoE:4, GR: C, AGO: + (Oxford-Evidenzniveau LoE: 4 - Nur nicht randomisierte Kohortenstudien mit historischen Kontrollen liegen dazu vor; LoE 2b - Randomisierte Studien mit hohem falsch-negativen Ergebnis (niedrige Studienpower) liegen dazu vor; Oxford-Empfehlungsgrad GR: C - Fallserien, schlechte Kohorten- und Fall-Kontrollstudien AGO-Empfehlungsgrad: +, unter den Möglichkeiten: -, +/-, +, ++)
1 Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Empfehlungen gynäkologische Onkologie Komission Mamma [21.11.2018]. https://www.ago-online.de/de/infothek-fuer-aerzte/leitlinienempfehlungen/mamma/ , Zugriff am 07.12.2018.
2 K. A. Grötz, Wiesbaden, im Auftrag der ASORS; www.onkosupport.de ASORS-Laufzettel empfohlen durch die S3-Leitlinie BP-ONJ (007.091; www.awmf.de)
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte
Bisphosphonatdosierung bei Niereninsuffizienz1
Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min sollte die Zoledronsäure-Dosis schrittweise herabgesetzt werden.
Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min darf Zoledronsäure nicht angewandt werden.
Auch bei zusätzlicher nephrotoxischer Therapie sollte Zoledronsäure nicht angewandt werden.
Bei Anwendung von Zoledronsäure sollte vor jeder Gabe der Serum-Kreatinin-Wert bestimmt werden und auf die weitere Behandlung verzichtet werden, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat.
In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Zoledronsäure erst dann erneut aufgenommen, wenn die Kreatinin-Werte nur noch maximal 10 % über dem Ausgangswert lagen.
1 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].
Empfehlungen für die Praxis – Sicherheitsaspekte1
Auswirkungen auf die Niere Denosumab Zoledronsäure
Ausscheidung über die Niere? Nein Ja
Dosisanpassung bei Patienten mit renaler Funktionsstörung? Nein Ja
Behandlungsunterbrechung wegen Verschlechterung der Nierenfunktion? Nein Ja
1 Zometa: EPAR – Product Information. European Medicines Agency [08.08.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zometa-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].
2 Denosumab : EPAR - Product Information - European MedicinesAgency [24.05.2018], https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xgeva-epar-product-information_de.pdf [cited 05.12.2018].
Denosumab wird über das retikulo-endotheliale System abgebaut, nicht über Leber und Niere2
Fazit für die Praxis
Patienten mit Knochenmetastasen sollten interdisziplinär behandelt werden. Die Therapie sollte systemische, radiologische, orthopädische und neurochirurgische sowie supportive und palliative Verfahren integrieren
Bei lokalisiertem Schmerz ist eine Strahlentherapie die Therapie der Wahl; dabei ist eine Einzeldosistherapie genauso effektiv wie fraktionierte Bestrahlungen
Bisphosphonate und Denosumab sind Inhibitoren der Osteoklastenaktivitätund wichtige Wirkstoffe bei der Behandlung von Knochenmetastasen geworden, da sie Knochenkomplikationen verzögern, Schmerzen lindern und die Lebensqualität verbessern
Fazit für die Praxis
Zoledronsäure ist das wirksamste Bisphosphonat, zur Prävention von Morbidität aufgrund von metastatischen Knochenkrankheiten
Denosumab ist wirksamer als Zoledronsäure bei der Prävention von Knochenkomplikationen aufgrund solider Tumoren
Eine osteoprotektive Therapie sollte ab Diagnose der ersten Knochenmetastase erfolgen
Eine osteoprotektive Therapie bei metastatischen Knochenkrankheiten sollte unbegrenzt und über die gesamte Dauer der Erkrankung erfolgen