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Umgang mit infektiösen Komplikationen in der
Tumortherapie Prof. Dr. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
14467 Potsdam [email protected]
www.ichs.org
Transparenzerklärung
• Honorare für Beratungen: – Gilead; MSD; Sanofi-Aventis; Pfizer; Essex/Schering-Plough;
Cephalon; Novartis; Celgene
• Honorare für Vortragstätigkeiten: – Gilead; MSD; Pfizer; Cephalon; Bayer; AMGEN; Chiron; Wyeth;
GlaxoSmithKline; AstraZeneca; Binding Site; Medac; Janssen-Cilag; Merck; Bristol-Myers Squibb; ADKA; LAGO; Bundesapothekerkammer
• Honorare für Gutachten im Rahmen von Zulassungsanträgen: – Wyeth; Gilead; Pfizer; Riemser
• Sponsoring von Kongressteilnahmen mit Gegenleistung: – Janssen-Cilag; Novartis; Roche; Pfizer; AMGEN; Merck
Jeweils seit 2000
Die Anfänge: Tetracyclin vs Placebo
Ann Intern Med 1960;53:754-64
=> A trial of antibiotic therapy is not warranted for fever in cancer patients.
Aktuelle DGHO-Leitlinien
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n = 36 in PubMed
Aktuelle DGHO-Leitlinien
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US-amerikanische Leitlinien
www.idsociety.org
J Clin Oncol 2013;31:794-810
Prädominante Erreger bei Fieber und Neutropenie
Neutropenie: Gram-negative Aerobier
S.aureus, Streptokokken, Enterokokken, Anaerobier
Koagulase-neg. Staphylokokken (ZVK)
Pilze, v.a. Aspergillus, Candida, Mucoraceen
T-Zellsuppression: Viren (CMV, Herpes, VZV)
Pneumocystis jirovecii
Pilze (s.o., plus Kryptokokken)
Mykobakterien
Parasiten (zB Toxoplasma gondii)
Bakterien (s.o.), plus Listerien
Antikörpermangel: Bakterien (s.o.), plus Pneumokokken
Viren (s.o.)
(selten:) Pilze
MRSA
VRE ESBL
• Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf ≤ 500/µl
• Einmalige orale Temperatur > 38.3°C – Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol,
Novaminsulfon
• Oder 2x ≥ 38.0°C innerhalb 12 h – oder ≥ 38.0°C über ≥ 1 h
• Keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache – z. B. Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente
• Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden! www.dgho-infektionen.de
Indikation zur empirischen antimikrobiellen Intervention bei Tumorpatienten
Fieber und Infektionen bei schwer neutropenischen Patienten
Neutrophile < 1000/µl Fieber ≥ 38.5°C
n = 1573
FUO
n = 800
Bakteriämie/ Fungämie
n = 222
Andere
dokum.
Infektion
n = 262
Lungeninfiltrate
n = 269
51%
14% 17%
17%
Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43
Piperacillin/Tazobactam vs Cefepim als empirische Initialtherapie bei febrilen
neutropenischen Patienten • Entfieberungskurve:
Bow EJ et al (multicenter), Clin Infect Dis 2006;43:447-59
Cometta A et al (EORTC), Clin Infect Dis 2003;37:382-9
Vancomycin vs Placebo bei Fieber nach 48-60 Stunden Piperacillin-Tazobactam
• Doppelblind, Placebo-kontrolliert: P/T + Vancomycin (n = 86) vs P/T + Placebo (n = 79)
• Mediane Neutropeniedauer < 500/µl: 14 Tage
P/T + V P/T + Plc
Entfieberung unter Therapie 45% 44%
Tage bis zur Entfieberung (median) 3.5 ± 0.8 4.3 ± 0.8
Infektionsbedingter Tod (Tag) 1 (14) 1 (35)
Jaksic B et al, Clin Infect Dis 2006;42:597-607
Kein signifikanter Unterschied bezüglich • Zeit bis zur Entfieberung • Todesrate Tag 16 nach Therapieende • Gesamterfolg
– Keine Unterschiede bei Subgruppen mit Leukämie, Lymphom, Myelom oder anderer maligner Grunderkrankung
Mikrobiologisches Ergebnis gleichwertig
Linezolid vs Vancomycin empirisch bei neutropenischen Patienten mit refraktärem
Fieber (n = 605)
Empirische Antimykotika bei neutropenischen Patienten mit persistierendem FUO:
Prospektiv randomisierte Studie
• Therapiewechsel nach 4-6 Tagen bei fehlendem Ansprechen • Fluconazol nicht besser als kein Antimykotikum (p = 0.56)
Schiel X et al (PEG-Studie II), Infection 2006;34:118-26
Algorithmus für Hochrisikopatienten
mit FUO
Maschmeyer G & Sandherr M, Internist 2009;50:187-202
Infektionen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation
Reich G et al, Bone Marrow Transplant 2001;27:525-9
Therapie invasiver Candida-Infektionen
★ Nachgewiesene Sensibilität der Candida sp., keine vorherige Azolexposition, klinische Stabilität
Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12
★
Invasive pulmonale Aspergillose
Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12
Indikationen zur primären Modifikation der antimikrobiellen Behandlung:
„Prä-Emptive“ Therapie
• Lungeninfiltrate –CT typisch für Pneumocystis-Pneumonie –CT typisch für / vereinbar mit Aspergillose
• Sinus- oder Kopf-CT vereinbar mit Aspergillose oder Mucormykose
• Abdominelle oder perianale Infektion • ZVK-assoziierte Infektion
Präemptive antimykotische Therapie: Patienten mit Fieber und Lungeninfiltraten profitieren von First-Line Amphotericin B
Link et al, Ann Hematol 1994 Schiel et al, Infection 2006
n CR (%) NR (%) ED (%)
• Zusatz von AmB nach 4-6 Tagen Non-Response 269 61.3* 17.1 21.6
• Antibiotika plus AmB von Beginn an 157 78.2* 4.2 17.6
* p < 0.01 (Fisher's exact test, zweiseitig)
Vorgehen bei febrilen neutropenischen Patienten mit Lungeninfiltraten
Maschmeyer G et al (AGIHO), Eur J Cancer 2009;45:2462–72
Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43
Entscheidend: Neutrophilenerholung - PEG-Studie I (n = 1573) -
FUO
- Ansprechen
- Tod
Dokumentierte Infektion
- Ansprechen
- Tod
Anstieg
97.8%
1.5%
86.9%
7.0%
Kein Anstieg
86.5%
8.5%
62.3%
20.5%
p
< 0.001
< 0.001
< 0.001
< 0.001
Cipro/AmoxiClav oral vs Ceftriaxon/Amikacin i.v. bei febrilen Patienten mit Neutropeniedauer < 10 Tagen
• n = 177 vs 176
• Neutropeniedauer nach Fieberbeginn 4 (1-18) Tage
• Behandlungserfolg (ITT) 80 vs 77%
- bei Pat. mit Neutropenie >7 Tage 47 vs 50%
- bei Pat. mit Bakteriämie 54 vs 50%
• Überleben Tag 7 98 vs 97% – Überleben Tag 30 95 vs 95%
• Nebenwirkungen 36 vs 31% – medikamentenbedingt 16 vs 15%
Kern WV et al (EORTC), N Engl J Med 1999;341:312-8
Cipro + AmoxiClav oral vs Ceftazidim i.v. bei febrilen „Low-Risk“-Patienten mit Neutropenie < 10 Tagen
• n = 116, doppelblind, Kinder eingeschlossen
• Mediane Neutropeniedauer 3.4 vs 3.8 Tage
• Erfolg (ITT) bei FUO 71 vs 67% - bei Pat. mit gesicherter Infektion 41 vs 33%
• Unverträglichkeit 29 vs 7%
Freifeld A et al (multicenter), N Engl J Med 1999;341:305-11
Identifikation von Niedrigrisikopatienten: MASCC Score
Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:3038-51
> 21 = Low-Risk
Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: 2/3 können mit oraler Antibiotikatherapie
ambulant behandelt werden
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
• 279 Episoden febriler Neutropenie, 38% MASCC low risk − 36% ungeeignet für orale antimikrobielle Therapie − 64% bekamen orale Antibiotika nach Entlassung − 95% der entlassenen Patienten blieben stabil
fieberfrei − 3 notfallmäßige Wiederaufnahmen − Sterblichkeit 0%
Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: Therapie bei Entlassung
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
Orales Moxifloxacin ist gleichwertig mit Cipro + AmoxiClav oral bei febrilen „Low-Risk“-Patienten
Kern WV et al (EORTC), J Clin Oncol 2013;31:1149-56
Warum manchmal orale Antibiotika bei Niedrigrisikopatienten nicht möglich sind
Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22
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Risikoadaptierte Intervention: AGIHO
Kurz angerissen
• Schwere Infektionen bei älteren Patienten mit hämatologischen Neoplasien
• Neue Antibiotika in der Hämatologie und Onkologie?
Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten mit hämatologischen Neoplasien
• n = 358: 58% > 60 und 10% > 80 Jahre
7-Tages-Sterblichkeit: • 10% bei Patienten < 60 Jahren • 21% bei Patienten von 60-79 Jahren • 27% bei Patienten ≥ 80 Jahren
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten: inadäquate Behandlung
Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31
Neuere Antibiotika: Einsatz in der Hämatologie und Onkologie?
• Daptomycin
• Tigecyclin
• Linezolid
• Fidaxomicin
Daptomycin bei neutropenischen Tumorpatienten mit G+ Bakteriämie
Rolston KV et al (Registerdaten), Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:249-56
• 84 Patienten, 86% auswertbar, davon 47% schwer neutropenisch (< 0.1 Gpt/l)
• 76% Bakteriämie, meist VRE, CNS und MRSA • 88% vorbehandelt • Ansprechrate: 90% • Bei Neutropenie <0.1 Gpt/l: 85%
• 37-jährige Frau mit AML unter Daptomycin entwickelte Daptomycin-resistente E. faecium-Infektion mit Bakteriämie
• Entfieberung und negative Blutkulturen unter Behandlung mit Linezolid
• Versagen bei 5/9 VRE-Bakteriämien bei neutropenischen Patienten
Poutsiaka DD et al (Boston), J Infect 2007;54:567-71
Long JK et al (Cleveland), Mayo Clin Proc 2005;80:1215-6
Tigecyclin bei Tumorpatienten mit schweren Infektionen
• 110 Pat., davon 28% neutropenisch, 25% nach SZT, 56% ITS
• Bei 96% Zweitlinientherapie, 92% in Kombination
• Gesamtansprechrate: 64%
• 36 von 40 Versagern starben an ihrer Infektion
• Bei Pneumonie: 44% Sterblichkeit
Chemaly RF et al (MDACC Houston), Medicine 2009;88:211-20
66.6 16.7 16.7
66.7** 4.2 29.1
Heilung Versagen Unklar
SZT-Patienten
82.3 13.9 3.8
75.5 8.2 16.4
Heilung Versagen Unklar
Tumorpatienten
Mikrobiol. Heilung* (%) Klin. Heilung* (%) Ergebnis
*7-10 Tage bei Therapieende ≤ 28 Tage, 1 Mo. bei Therapie >28 Tage ** Bei neutropenischen Patienten (n=14) 85.7%
Smith PF et al, Ann Oncol 2003;14:795-801
Linezolid bei SZT oder Tumorerkrankungen: Klinische Ergebnisse
Linezolid-assoziierte Panzytopenie
• 2 Patienten nach Organtransplantation • Multiresistente grampositive Infektion • Keine andere Ursache als Linezolid erkennbar • Erholung der Hämatopoese nach Absetzen von
Linezolid
Faguer S et al (Toulouse), Infection 2007;35:275-7
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Fidaxomicin
Vancomycin
Louie n = 302
Cornely n =270
Louie n = 327
Cornely n =265
Klinisches Ansprechen 88.2% 91.7% 85.8% 90.6% Nicht
unterlegen Rezidiv innerhalb von vier Wochen 13.3% 12.7% 24% 26.9% p = 0.004
bzw. 0.0002
Louie TJ et al, N Engl J Med 2011;364:422-31 Cornely OA et al, Lancet Infect Dis 2012;12:281-9
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Mit Begleitantibiotika Ohne B-AB P-Wert
Heilungsrate 84.4% 92.6% <0.001 Dauer der Diarrhoe 97 h 54 h <0.001
Fidaxo- micin
Vanco-mycin P-Wert
Heilungsrate 90.0% 79.4% 0.04
Reinfektionen 16.9% 29.2% <0.048
Mullane KM et al, Clin Infect Dis 2011;53:440-7
Subgruppe Tumorpatienten (n = 183): Fidaxomicin signifikant wirksamer als Vancomycin
Cornely OA et al, J Clin Oncol 2013;31:2493-9