Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Bereich Nuklearmedizin,
der Medizinischen Fakultät
der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
Untersuchung des Einflusses der point spread function (PSF)- und
time-of-flight (TOF)-Bilddatenrekonstruktion auf die F18-FDG-
PET/CT-basierte Zielvolumendefinition kolorektaler
Lebermetastasen
D i s s e r t a t i o n
zur Erlangung des Doktorgrades
Dr. med.
(doctor medicinae)
an der Medizinischen Fakultät
der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg
vorgelegt von Julian Manuel Michael Rogasch aus Marburg Magdeburg 2015
Bibliographische Beschreibung:
Rogasch, Julian Manuel Michael:
Untersuchung des Einflusses der point spread function (PSF)- und time-of-flight (TOF)-
Bilddatenrekonstruktion auf die F18-FDG-PET/CT-basierte Zielvolumendefinition kolorektaler
Lebermetastasen. – 2015. - 77 Bl., 18 Abb., 11 Tab., 11 Anl.
Kurzreferat:
In der vorliegenden Arbeit wurden anhand von Phantommessungen und Untersuchungen an
einem klinischen Kollektiv methodische Einflussfaktoren – im Speziellen PSF- und TOF-
basierte PET-Bildrekonstruktionsalgorithmen – auf die FDG-PET/CT-basierte
Zielvolumendefinition bei Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen (CRLM) evaluiert.
Es wurden Messungen an einem Phantom mit vier F-18-FDG-gefüllten Kugeln unter drei
verschiedenen Kontrastverhältnissen (SBR) durchgeführt. Die Rohdaten wurden mittels 6
Algorithmen – FBP, FBP+TOF, 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, PSF und PSF+TOF –
rekonstruiert. Bei hoher SBR boten die beiden PSF-Algorithmen die höchste räumliche
Auflösung und die geringsten SUVmean-Abweichungen, jedoch die höchsten SUVmax- und
Volumenabweichungen vom Referenzwert. Bei geringem Kontrast zeigten alle untersuchten
Parameter keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Algorithmen. Diese
Beobachtungen erklären sich u.a. durch PSF-bedingte Kantenüberhöhungen in den radialen
Aktivitätsprofilen der Kugeln (Gibbs-Artefakte), welche nur bei höherer SBR in relevanter
Höhe auftraten.
Zudem wurde der Einfluss der PSF- und TOF-Integration auf die Quantifizierung in 28 CRLM
mit der alleinigen iterativen Rekonstruktion verglichen. Die PSF- und TOF-bedingten
Abweichungen in SUVmax, SUVmean und MTV waren jeweils signifikant mit der tumor-to-
background ratio (TBR) der Läsionen korreliert. Die PSF-Algorithmen boten höhere SUV und
geringere MTV in kontrastreichen Läsionen. TOF bewirkte vergleichbare Abweichungen,
jedoch insbesondere bei geringer TBR. Schlussfolgernd treten bei Verwendung PSF- bzw.
TOF-basierter Rekonstruktion in der Zielvolumendefinition bei CRLM in Abhängigkeit vom
jeweiligen Kontrastverhältnis deutliche SUV- und MTV-Abweichungen auf.
Schlüsselwörter
FDG-PET/CT, HDR-Brachytherapie, Zielvolumendefinition, Rekonstruktionsalgorithmus,
PSF, TOF, Kontrastverhältnis, SUV, metabolisches Tumorvolumen, räumliche Auflösung,
Gibbs’sches Phänomen, kolorektales Karzinom, Lebermetastasen
Inhaltsverzeichnis
3
Inhaltsverzeichnis
1. Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................... 5
2. Einführung .............................................................................................................. 7
2.1 Das kolorektale Karzinom (CRC) ............................................................................. 7
2.1.1 Epidemiologie .................................................................................................... 7 2.1.2 Therapieoptionen bei hepatischer Metastasierung ............................................. 7
2.2 Interstitielle High-Dose-Rate (HDR)-Brachytherapie ................................................ 7
2.3 FDG-PET/CT und Zielvolumendefinition .................................................................. 9
2.3.1 Funktionsweise .................................................................................................. 9 2.3.2 Bedeutung für die Planung der lokalen Ablation von Lebermetastasen .............15 2.3.3 Einfluss quantitativer FDG-PET-Parameter auf die Zielvolumendefinition .........16
2.4 Eigene Studienziele ................................................................................................18
3. Material und Methoden ......................................................................................... 19
3.1 Phantommessungen ...............................................................................................19
3.1.1 Phantomaufbau ................................................................................................19 3.1.2 FDG-PET/CT ....................................................................................................20 3.1.3 FDG-PET-Quantifizierung .................................................................................21
3.2 Explorative Patientenstudie ....................................................................................24
3.2.1 Patienten ..........................................................................................................24 3.2.2 Bildgebungsprotokolle.......................................................................................24 3.2.3 Abgrenzung des metabolischen Tumorvolumens (MTV) ...................................25 3.2.4 Definition der tumor-to-background ratio (TBR) der Läsionen ...........................25 3.2.5 Kontrastmittelgestützte CT (CECT) und Magnetresonanztomographie (MRT) ..25
3.3 Statistik ...................................................................................................................26
4. Ergebnisse ............................................................................................................ 27
4.1 Phantommessungen ...............................................................................................27
4.1.1 Räumliche Auflösung ........................................................................................27 4.1.2 Gibbs-Artefakte .................................................................................................28 4.1.3 SUVmax ...........................................................................................................28 4.1.4 SUVmean .........................................................................................................31 4.1.5 Relative MTV-Abweichungen vom Referenzvolumen........................................32
4.2 Explorative Patientenstudie ....................................................................................34
4.2.1 Relative Differenzen – PSF- vs. non-PSF-Algorithmen .....................................34 4.2.2 Relative Differenzen – TOF- vs. non-TOF-Algorithmen .....................................35 4.2.3 Korrelation der relativen intermethodischen Differenzen mit der TBR ...............37 4.2.4 Abhängigkeit der intermethodischen Differenzen vom Läsionsvolumen ............40
5. Diskussion ............................................................................................................ 42
5.1 Phantommessungen ...............................................................................................42
5.1.1 Räumliche Auflösung ........................................................................................42 5.1.2 Gibbs-Artefakte .................................................................................................42 5.1.3 SUVmax ...........................................................................................................43 5.1.4 SUVmean .........................................................................................................44 5.1.5 MTV ..................................................................................................................44 5.1.6 Limitationen ......................................................................................................45
Inhaltsverzeichnis
4
5.2 Explorative Patientenstudie ....................................................................................47
5.2.1 Relative SUV-Differenzen .................................................................................47 5.2.2 Relative MTV-Differenzen .................................................................................49 5.2.3 Abhängigkeit der intermethodischen Differenzen vom Läsionsvolumen ............49 5.2.4 Limitationen ......................................................................................................50
5.3 Prospektive Studie..................................................................................................51
5.3.1 Studiendesign ...................................................................................................51 5.3.2 Berücksichtigung der vorbereitenden Studienergebnisse und Empfehlungen
für ein optimiertes PET-Untersuchungsprotokoll ...............................................51
6. Zusammenfassung ............................................................................................... 52
7. Literaturverzeichnis ............................................................................................... 54
8. Teilveröffentlichungen ........................................................................................... 63
9. Danksagungen ...................................................................................................... 64
10. Ehrenerklärung ................................................................................................... 65
11. Darstellung des Bildungsweges .......................................................................... 66
12. Anlagen ............................................................................................................... 67
Abkürzungsverzeichnis
5
1. Abkürzungsverzeichnis
BGO Bismutgermanat
bzw. beziehungsweise
ca. circa
cm Zentimeter
CECT kontrastmittelgestützte Computertomographie
CRLM colorectal liver metastases (kolorektale Lebermetastasen)
CRC colorectal cancer (kolorektales Karzinom)
CT Computertomographie
CTV clinical target volume (klinisches Zielvolumen)
ΔCTV Änderung des klinisches Zielvolumens
d.h. das heißt
EANM European Association of Nuclear Medicine
eTHRIVE enhanced T1 High Resolution Isotropic Volume Excitation
FBP filtered backprojection (gefilterte Rückprojektion)
FDG Fluordesoxyglucose
FOV field of view (Gesichtsfeld)
FWHM full width at half maximum (Halbwertsbreite)
Gd-EOB-DTPA Gadolinium-Ethoxybenzyl-Diethylentriaminpentaessigsäure
GLM general linear model (allgemeines lineares Modell)
GLUT Glukose-Transporter
Gy Gray
HCC hepatocellular carcinoma (hepatozelluläres Karzinom)
HDR High-Dose-Rate (Hochdosis-)
HU Houndsfield unit (Houndsfield-Einheit)
IQR interquartile range (Interquartilsabstand)
kBq Kilobecquerel
keV Kiloelektronenvolt
kg Kilogramm
kV Kilovolt
LOR line of response (Koinzidenzlinie)
LSO Lutetiumoxyorthosilicat
mA Milliampere
mAs Milliamperesekunden
max. maximal
MBq Megabecquerel
Abkürzungsverzeichnis
6
MIP maximum intensity projection
m männlich
ml Milliliter
mm Millimeter
mmol Millimol
MRT Magnetresonanztomographie
ms Millisekunden
MTV metabolic tumor volume (metabolisches Tumorvolumen)
n Anzahl
NEMA National Electrical Manufacturers Association
OSEM ordered subset expectation maximization
PET Positronen-Emissions-Tomographie
ps Pikosekunde(n)
PSF point spread function (Punktabbildungsfunktion)
RFA Radiofrequenzablation
s Sekunde(n)
SBR signal-to-background ratio (Kontrastverhältnis)
SD standard deviation (Standardabweichung)
SIRT selektive interne Radiotherapie
SNR signal-to-noise ratio (Signal-Rausch-Verhältnis)
s.o. siehe oben
s.u. siehe unten
SUV standardized uptake value
TBR tumor-to-background ratio (Kontrastverhältnis)
TOF time-of-flight
TTLP time to local progression
TTP time to progression
Tx Therapie
ΔTx Therapieänderung
u.a. unter anderem
v.a. vor allem
VOI volume of interest
vs. versus
w weiblich
z.B. zum Beispiel
Einführung
7
2. Einführung
2.1 Das kolorektale Karzinom (CRC)
2.1.1 Epidemiologie
Das kolorektale Karzinom (CRC) stellt in Deutschland mit jährlich etwa 65.000
Neuerkrankungen die zweithäufigste Krebsart für beide Geschlechter dar. Die absolute 5-
Jahres-Überlebensrate beträgt aktuell über alle Krankheitsstadien ca. 50%. Als Zeichen der
verbesserten therapeutischen Möglichkeiten sind bei etwa gleichbleibender Inzidenz die
Sterbedaten für beide Geschlechter deutlich rückläufig – in den letzten 10 Jahren um über
20% [1]. Die Prognose sinkt mit Auftreten einer hepatischen Metastasierung allerdings
dramatisch. Laut einer umfangreichen Erhebung aus dem Jahre 2006 werden bei ca. 15%
der Patienten synchrone Lebermetastasen diagnostiziert, bei weiteren 13% treten innerhalb
der ersten 5 Jahre nach kurativer Therapie des Primärtumors metachrone Lebermetastasen
auf. Unter diesen Patienten betrug die 5-Jahres-Überlebensrate nur 3 – 6%
(Erkrankungszeitraum: 1976 bis 2000) [2].
2.1.2 Therapieoptionen bei hepatischer Metastasierung
Eine wichtige Ursache für diese schlechte Prognose liegt in dem niedrigen Anteil primär
operabler und damit potentiell kurativ therapierbarer Lebermetastasen von 5 bis 20% [3]. Für
den Großteil der verbleibenden Patienten stellt die systemische Chemotherapie die primäre
Behandlungsoption dar. Heutzutage bilden bei ausschließlich hepatischer oder
leberdominanter Metastasierung, insbesondere bei chemotherapie-refraktärer Erkrankung,
verschiedene lokal-ablative Verfahren wie die interstitielle Brachytherapie oder die
Radiofrequenzablation (RFA) eine mögliche Behandlungsalternative. Diese minimal-
invasiven Techniken können wiederholt und auch in Kombination mit einer begleitenden
Chemotherapie zum Einsatz kommen [4]. Liegt bereits eine disseminierte
Lebermetastasierung vor und sind die systemtherapeutischen Behandlungsoptionen
ausgeschöpft, hat die selektive interne Radiotherapie (SIRT) das Potential, das
Gesamtüberleben gegenüber der alleinigen supportiven Therapie (best supportive care) zu
verlängern [5, 6].
2.2 Interstitielle High-Dose-Rate (HDR)-Brachytherapie
Die interstitielle HDR-Brachytherapie dient der Bestrahlung von Tumorgewebe mittels
perkutan in Afterloading-Technik eingebrachter 192Iridium-Quellen. Die Positionierung der
benötigten Katheter wird bildgestützt (CT- oder MRT-gestützt) vorgenommen. Nach
Lokalisierung der Zielläsion(en) werden je nach Morphologie einer oder mehrere Katheter
Einführung
8
perkutan eingebracht (Abbildung 1). Auf Grundlage des abschließend akquirierten
Bilddatensatzes bei liegenden Kathetern wird in einem zweiten Schritt die softwaregestützte
Bestrahlungsplanung vorgenommen. Diese umfasst zunächst die Definition des klinischen
Zielvolumens (CTV) sowie der angestrebten minimalen tumorumschließenden Dosis (an
unserer Einrichtung typischerweise 20 Gy [4]) unter Beachtung einer maximal tolerierten
Strahlenexposition umliegender Risikoorgane. Entsprechend dieser Planung werden
nachfolgend die Katheter für eine definierte Zeitdauer mit einer 192Iridium-Quelle bestückt
(Afterloading) und im Anschluss an die Behandlung wieder entfernt [7]. Die intraläsionale
Lage der Katheter, welche von Atembewegungen weitgehend unbeeinflusst ist, sowie die
bildgestützte Planung ermöglichen dabei die gezielte, lokal begrenzte Bestrahlung des
Tumors [8]. Somit sind auch wiederholte Bestrahlungen kleinerer Volumina ohne erhöhte
Gefahr eines zunehmenden Funktionsausfalls des gesunden Leberparenchyms möglich [9].
Abbildung 1: CT-gestützte HDR-Brachytherapie
Nach Kontrolle der regelrechten Katheterlage wird eine abschließende CT-Aufnahme (A) für
die Definition des Zielvolumens (B und C, rote Kontur) vorgenommen. Basierend auf der
geplanten tumorumschließenden Dosis und der Lagebeziehung zu Risikoorganen (C)
geschieht nachfolgend die zeitliche und räumliche Planung der Katheterbelegung mit einer
192Iridium-Quelle (C, Belegungsliste). Eigene Daten.
Einführung
9
2.3 FDG-PET/CT und Zielvolumendefinition
2.3.1 Funktionsweise
2.3.1.1 Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
Die Positronen-Emissions-Tomographie / Computertomographie (PET/CT) verbindet die
morphologische Bildgebung der CT-Untersuchung mit der Darstellung von
Stoffwechselprozessen oder Rezeptorbindungen mittels PET. Das Prinzip der PET-
Bildgebung liegt im Nachweis der räumlichen Verteilung von Radiopharmaka (Tracern) im
Körper. Diese enthalten Positronen emittierende Isotope, das heißt ß+-Strahler. Bei
Interaktion eines emittierten Positrons mit einem Elektron des Körpergewebes entstehen im
Zuge des sogenannten Annihilationsereignisses unter Vernichtung der beiden Teilchen zwei
Photonen mit einer Energie von jeweils 511 keV. Diese Photonen entfernen sich (im Idealfall)
in einem Winkel von 180° zueinander. Mit der Detektion dieser Photonen in
gegenüberliegenden Detektorblöcken des PET-Detektors innerhalb eines Koinzidenzfensters
(ca. 6 bis 12 ns) kann deshalb auf die Koinzidenzlinie (line of response; LOR)
rückgeschlossen werden, auf welcher die Paarvernichtung stattgefunden hat [10]. Dabei
besteht ein Detektorblock jeweils aus mehreren planar angeordneten Szintillationskristallen,
die bei Eintreffen eines 511 keV-Photons eine Kaskade von Photonen im sichtbaren Bereich
emittieren. Über nachgeschaltete Photomultiplier kann durch Freisetzung von Elektronen ein
Spannungssignal generiert werden [11, 12]. Die so gemessenen Koinzidenzen werden nun
entsprechend der Entfernung der LOR vom Zentrum des axialen Gesichtsfeldes und ihrem
Winkel relativ zur Horizontalen aufgezeichnet. Daraus ergibt sich eine zweidimensionale
Projektion in Form einer Sinuskurve (Abbildung 2B) bzw. bei komplexeren Objekten eine
Vielzahl von Sinuskurven, welche als Sinogramm bezeichnet wird (Abbildung 2D). Jeder
Punkt dieses Sinogramms kann somit eindeutig einer LOR zugeordnet werden und bildet mit
seinem (Grau-)Wert die Anzahl der dort gemessenen Koinzidenzen ab. Wird das Objekt in
mehreren Schichten gescannt, so wird für jede Schicht ein separates Sinogramm erstellt [10,
13].
2.3.1.2 F-18-Flourdesoxyglucose (FDG)
Im Rahmen onkologischer Fragestellungen kommt als radioaktiver Tracer vorrangig die F-
18-Flourdesoxyglucose (FDG) zum Einsatz. Analog zur D-Glucose wird diese über GLUT-
Transporter in die Zelle aufgenommen (Abbildung 3). Dort katalysiert die Hexokinase die
Umwandlung in F-18-FDG-6-phosphat, welches aufgrund der veränderten chemischen
Struktur allerdings nicht mittels Glucose-6-phosphat-Isomerase als Teil der anaeroben
Glykolyse verstoffwechselt werden kann („metabolic trapping“) [10]. Da neoplastische Zellen
eine vermehrte Expression von GLUT1- und GLUT3-Transportern [14-16] und eine
Einführung
10
verminderte Glucose-6-phosphatase-Aktivität [17] aufweisen, sind diese typischerweise
durch eine besonders hohe FDG-Aufnahme (Uptake) charakterisiert. Besondere Beachtung
in der FDG-PET-Befundung muss darüber hinaus jedoch auch die erhöhte Traceraufnahme
durch Organe mit physiologisch ausgeprägter Expression verschiedener GLUT-Transporter
(v.a. Gehirn, Leber, Herz und Nieren) [18] sowie der erhöhte Glukosestoffwechsel
bestimmter Entzündungszellen finden [19, 20].
Abbildung 2: Koinzidenzlinien und Sinogramm
Ausgehend von einer Punktquelle (A) gelangen die Photonen entlang der Koinzidenzlinien
(Pfeile) zum Detektor. Der minimale Abstand dieser LOR vom Zentrum und ihre Orientierung
relativ zur Horizontalen ergeben einen Punkt auf einer Sinuskurve (B). Bei komplexeren
Objekten (C) bildet eine Vielzahl von Sinuskurven das Sinogramm (D). Eine Waagerechte
durch das Sinogramm (blau) entspricht allen unter einem bestimmten Winkel parallel
verlaufenden LOR und somit der Projektion des Objektes unter diesem Winkel. Abbildung
nach [13].
Einführung
11
Abbildung 3: FDG-Metabolismus
Nach der Aufnahme der FDG über GLUT-
Transporter in die Zelle wird sie mittels
Hexokinase phosphoryliert, stellt jedoch
kein geeignetes Substrat für die
Glykolyse dar („metabolic trapping“).
Abbildung entnommen aus [10].
2.3.1.3 PET-Bilddatenrekonstruktion
a) Gefilterte Rückprojektion (filtered backprojection; FBP)
Wie bereits erläutert, liegen die Messdaten als Projektionen in Form eines Sinogramms vor.
Für die Rekonstruktion des Bilddatensatzes können diese Rohdaten nun aus allen
Richtungen in die Bildebene rückprojiziert werden. Da jedoch methodisch bedingt keine
Aussage über die korrekte Lokalisation der zu projizierenden Daten entlang ihrer
Koinzidenzlinie möglich ist, müsste hierbei allen Punkten auf dieser Linie ein gleicher Wert
zugeschrieben werden. Daraus würden allerdings besonders im Zentrum des Gesichtsfeldes
(field of view; FOV) Überlagerungseffekte (Abbildung 4B) sowie insgesamt ein deutlich
verschmiertes Bild („blurring“) resultieren. Um diese Artefakte zumindest weitestgehend zu
minimieren, wird noch vor der Rückprojektion ein entsprechender Filter (typischerweise als
Rampenfilter oder HAMMING-Filter; Abbildung 4C) auf das Bild angewendet [21].
In den Anfangszeiten der klinischen FDG-PET-Bildgebung stellte die FBP den
Standardalgorithmus für die Bildrekonstruktion dar. In der visuellen Beurteilung (z.B. im
Beckenbereich aufgrund der hohen Aktivitätskonzentration der Harnblase) und auch in der
quantitativen Auswertung (limitierte räumliche Auflösung, fehlende Berücksichtigung von
Schwächungs- und Streueffekten) zeigen sich deutliche Limitationen [10, 22, 23].
Abbildung 4: Funktionsweise der FBP
Aus den unterschiedlichen Projektionen
(A) der zentralen Punktquelle wird das
Sinogramm (s.o.) generiert. Bei unge-
filterter Rückprojektion der Daten käme
es zu deutlichen Überlagerungs- und
Schmiereffekten (B). Deshalb wird zuvor
ein spezieller Filter angewandt (C),
sodass das rekonstruierte Bild deutlich
freier von Artefakten wird (D).
Abbildung nach [24] und [25].
Einführung
12
b) Iterative Bildrekonstruktion mittels Ordered Subset Expectation Maximization
(OSEM)-Algorithmus
OSEM-Algorithmen basieren auf dem Ansatz, durch mehrere Berechnungsschleifen
(Iterationen) diejenige Bildgeometrie (Aktivitätsverteilung) zu ermitteln, welche am
wahrscheinlichsten zu den gemessenen Projektionen geführt hat. Hierzu wird je
Iterationsschritt ein simuliertes Sinogramm mit dem tatsächlich generierten Sinogramm
abgeglichen. Aus diesem Abgleich werden Korrekturfaktoren für jede Projektion berechnet,
mittels derer vor der nächsten Iteration eine angepasste Aktivitätsverteilung rekonstruiert
wird. So nähert sich die simulierte Verteilung zunehmend der wahrscheinlichsten wahren
Aktivitätsverteilung an. Da jedoch die Zählrate und die räumliche Auflösung limitiert sind,
kann dieses nicht vollends erreicht werden („bias“); und so nimmt mit weiteren Iterationen vor
allem das Bildrauschen („noise“, Varianz) zu [21]. Neben der Anzahl der Iterationen ist
ebenso die Zahl der Subsets benutzerdefiniert. Mittels letzterer werden die Projektionen in
Gruppen unterteilt und der jeweilige Iterationsschritt für diese nacheinander durchgeführt.
Dadurch kann die benötigte Rechenzeit etwa proportional zur Zahl der Subsets verringert
werden [26]; bei Verwendung zu vieler Subsets nimmt allerdings ebenfalls das Bildrauschen
in den rekonstruierten Bilddaten zu (Abbildung 5) [27]. Durch Anwendung eines post-
processing-Filters (typischerweise als Gauß-Filter) kann dieses Bildrauschen vermindert
werden, wodurch ein ruhigerer Bildeindruck resultiert, der bias aber zunimmt [21].
Abbildung 5: OSEM – Einfluss der Iterationen und Subsets
Darstellung eines simulierten Bildes mit zunehmenden Iterationen (links – rechts) sowie
unterschiedlich vielen Subsets (A, B). Reduziertes Rauschen durch Gauß-Filter (C). Nach
[21].
Einführung
13
c) Iterative Bildrekonstruktion mit Integration der Punktabbildungsfunktion (z.B. Siemens
TrueX®-Algorithmen)
Die Punktabbildungsfunktion (point spread function; PSF) eines Detektorsystems
repräsentiert dessen Abbildungseigenschaften für eine Punktquelle an einem bestimmten Ort
innerhalb des FOV. Je größer die Entfernung vom Zentrum des FOV ist, desto größer wird
die Wahrscheinlichkeit, dass die Photonen einen oder mehrere Kristalle schräg durchqueren,
bevor sie in einem benachbarten Kristall detektiert werden (Abbildung 6). Dadurch wird die
tatsächliche Aktivitätsverteilung nicht korrekt abgebildet (insbesondere wird die maximale
Aktivität unterschätzt) und die räumliche Auflösung nimmt ab (Abbildung 7). Die Messung der
PSF an verschiedenen Lokalisationen, z.B. mittels 22Na- oder 68Ge-Punktquellen, kann
deshalb genutzt werden, um die Detektionseigenschaften des Scanners besser zu
charakterisieren und anschließend in den Rekonstruktionsprozess zu integrieren [28-30].
Daraus resultieren gegenüber der Rekonstruktion mittels OSEM eine höhere recovery
(insbesondere bei höherer Anzahl von Iterationen), eine verbesserte räumliche Auflösung
sowie ein höheres Signal-Rausch-Verhältnis (signal-to-noise ratio; SNR) [30-32]. Dies könnte
sich in einer verbesserten Detektionsrate klinischer Läsionen widerspiegeln [33].
Abbildung 6: Grundprinzip der Punktabbildungsfunktion (PSF)
In Abhängigkeit von der Lokalisation einer Punktquelle innerhalb des Gesichtsfeldes treffen
die Photonen nicht direkt auf einen Kristall des Detektors, sondern können einige
Szintillationskristalle durchqueren, bevor sie detektiert werden (A). Nach der ortsabhängigen
Messung der PSF für eine definierte Scanner-Geometrie (B) kann dieser Effekt in der
Rekonstruktion berücksichtigt werden (C). Nach [34], [35] und [36]; © Siemens Healthcare
GmbH.
Einführung
14
Abbildung 7: Rekonstruierte Aktivitätsverteilung und räuml. Auflösung; OSEM vs. PSF
Die Rekonstruktion der Aktivitätsverteilung einer Punktquelle mittels OSEM ist mit
zunehmendem Abstand zum Zentrum des FOV charakterisiert durch eine relativ geringe
maximale Aktivität („recovery“) mit asymmetrischem Aktivitätsprofil (A; durchgezogene Linie)
sowie eine abnehmende räumliche Auflösung (B; Dreiecke). Durch Integration der
systemspezifischen PSF in die Rekonstruktion (A: gestrichelte Linie; B: Quadrate) können
diese Effekte minimiert werden. Nach [30] und [29]; © 2006 IEEE.
d) Bildrekonstruktion mit Integration der Time-of-flight (TOF)-Information
Moderne PET-Scanner mit zeitlich hochauflösenden Lutetiumoxyorthosilicat (LSO)-Kristallen
(ca. 550 bis 590 ps) erlauben zudem die Analyse des Zeitabstandes (TOF) zwischen den
Detektionen beider Photonen, wodurch näherungsweise auf die Lokalisation der Annihilation
entlang der Koinzidenzlinie rückgeschlossen werden kann. Die Genauigkeit dieser
Zuordnung ist hierbei umgekehrt proportional zur zeitlichen Auflösung des Scanners [34, 37,
38]. Für die iterative Bildrekonstruktion ist deshalb eine geringere Anzahl von Iterationen bis
zum Erreichen eines zufriedenstellenden Bildeindrucks nötig (schnellere Konvergenz) [39].
Somit kann das Signal-Rausch-Verhältnis und damit die Bildqualität und die Detektion kleiner
Herde verbessert werden. Umgekehrt wäre bei gleichbleibender Bildqualität eine kürzere
Akquisitionszeit pro Bettposition oder eine geringere Tracerdosis möglich [38, 40].
2.3.1.4 Computertomographie (CT)
Die Computertomographie stellt ein Schnittbildverfahren basierend auf Röntgenstrahlung
dar, welche bei Durchtritt durch Materie abgeschwächt und anschließend mittels Detektor
registriert wird. Der Grad der Schwächung im menschlichen Körper ist gewebespezifisch und
wird durch die Hounsfield-Einheit (HU) ausgedrückt. Durch die Rotation von Röhre und
Detektor um den Patienten während der Scanprozedur ist eine Messung von
Einführung
15
Schwächungsprofilen unter unterschiedlichen Projektionen möglich. Nach der
Rekonstruktion der Messdaten kann jedem erfassten Volumenelement (Voxel) ein
entsprechender Schwächungswert zugeordnet und als Grauwert abgebildet werden. Heutige
Tomographen sind mit mehreren, bis zu 320, parallel angeordneten Zeilen (Mehrzeilen-CT,
Multislice-CT) ausgestattet [41], wodurch abhängig von den jeweiligen Bedürfnissen eine
kürzere Untersuchungszeit und somit eine Reduktion von Bewegungsartefakten (kardiale
Bildgebung sowie bei Kindern oder Schwerverletzten) [42, 43] oder dünnere Schichtdicken
und damit eine verbesserte räumliche Auflösung [44] ermöglicht werden kann. Die
Datenakquisition bei rotierender Gantry und kontinuierlichem Tischvorschub (Spiral-CT)
erlaubt zudem die Aufnahme echter Volumendatensätze als Grundlage beispielsweise der
CT-Angiographie [45].
In der kombinierten PET/CT-Bildgebung unterliegt die CT-Komponente verschiedenen
Anforderungen. Zum einen umfasst dies die CT-basierte Berechnung von Dichteverteilungen
im menschlichen Körper für die Schwächungskorrektur der Emissionsdaten. Aus
Strahlenschutzgründen und zur Vermeidung Kontrastmittel bedingter Artefakte in der
Schwächungskorrektur erfolgt diese üblicherweise in Form einer nativen low-dose-CT. Zum
anderen ist sie Basis der anatomischen Korrelation der PET-Befunde. Je nach klinischer
Notwendigkeit erfolgt diese als Nativaufnahme oder kontrastmittelgestützte diagnostische
CT-Aufnahme [46].
2.3.2 Bedeutung für die Planung der lokalen Ablation von Lebermetastasen
2.3.2.1 Lokale Tumorlast und Ganzkörper-Staging
Eine grundlegende Voraussetzung für die korrekte Indikationsstellung und
Zielvolumendefinition für die HDR-Brachytherapie von Lebermetastasen ist die genaue
Erfassung der lokalen und systemischen Tumorlast. Heutzutage stellen die CT und MRT die
Diagnostik der Wahl dar [8]. Konnte der Zusatznutzen der FDG-PET-Bildinformation
gegenüber der alleinigen CT-Bildgebung in der Diagnostik kolorektaler Lebermetastasen gut
belegt werden [47-50], so ist die Datenlage hinsichtlich des Vergleichs mit der MRT, v.a. bei
Verwendung hepatozytenspezifischer MRT-Kontrastmittel, uneinheitlicher. Die tendenziell
geringere Sensitivität der FDG-PET/CT (60 bis 94%; MRT, 81 bis 100%) ist insbesondere
durch eine geringere räumliche Auflösung und damit höhere Gefahr falsch-negativer
Befunde der FDG-PET/CT bei Läsionen <10 mm bedingt (PET/CT, 36 bis 50%; MRT, 63 bis
100%) [51-55].
Darüber hinaus stellen Patienten vor lokal-ablativer Therapie, welche in den
Therapiealgorithmen klassischerweise erst nach (multiplen) Vortherapien Anwendung findet,
die Bildgebung jedoch vor die Herausforderung, posttherapeutische Alterationen des
Einführung
16
Lebergewebes sicher von einem möglichen Rezidiv abzugrenzen. Limitationen bestehen hier
insbesondere für die CT-Bildgebung [56-58]. In einer Studie von Selzner et al. konnte durch
die zusätzliche metabolische Bildinformation bei voroperierten Patienten die Spezifität in der
Diagnostik kolorektaler Lebermetastasen signifikant verbessert werden (100% vs. 50%;
P=0,04) [57]. Hingegen beobachteten andere Autoren infolge der zytotoxisch bedingten
Stoffwechselminderung eine erhöhte Rate falsch negativer Befunde [59, 60], weshalb laut
aktueller S3-Leitlinie eine FDG-PET/CT-Untersuchung nicht innerhalb von 4 Wochen nach
Therapieende durchgeführt werden soll [6].
2.3.2.2 Zielvolumendefinition
Dass die aufgeführten Limitationen der rein morphologischen Bildgebung auch eine direkte
Auswirkung auf die Definition des Zielvolumens besitzen, zeigten Bundschuh et al. an 18
Patienten mit Lebermetastasen (CRC und Mammakarzinom) vor stereotaktischer
Bestrahlung. Durch die Definition FDG-PET-basierter Zielvolumina konnte die Interobserver-
Variabilität verglichen mit der MRT-basierten Abgrenzung deutlich gesenkt werden –
insbesondere bei vortherapierten Läsionen [61]. In der einzigen vorliegenden Studie zur CT-
gestützten Brachytherapie von Lebermetastasen untersuchten Steffen et al. retrospektiv die
CT- und FDG-PET/CT-basierten Zielvolumina (CTV) bei 19 Patienten mit kolorektalem
Karzinom. Die Übereinstimmung der Zielvolumina war geringer in Fällen vorbehandelter
Läsionen (Spearmans Rho, 0,69 vs. 0,89). Zudem trat eine unzureichende lokale Kontrolle
insbesondere in Läsionen mit nur unvollständiger Abdeckung des kombinierten PET/CT-CTV
auf (27% vs. 100%; P=0,004). Hingegen zeigte sich keine Korrelation mit der
Dosisabdeckung des CT-CTV. Die Autoren schlussfolgerten deshalb, dass durch die
kombinierte Bestrahlungsplanung die Rate der frühen lokalen Rezidive hätte gesenkt werden
können [62].
Jedoch kann eine exakte Korrelation der metabolischen und anatomischen Befunde als
Voraussetzung für eine zielgerichtete Bestrahlung nur durch eine entsprechend genaue
Koregistrierung erreicht werden. Besonders bei kleinen und stark von Bewegungsartefakten
betroffenen Leberläsionen kann deshalb eine atemgetriggerte (4D) Akquisition der PET/CT-
Daten notwendig sein, um eine ausreichende Detektabilität und Abgrenzbarkeit zu
gewährleisten [61, 63].
2.3.3 Einfluss quantitativer FDG-PET-Parameter auf die Zielvolumendefinition
2.3.3.1 (Halb-)automatische Volumensegmentation
Für eine möglichst exakte Abgrenzung des Gewebeanteils mit pathologischem FDG-Uptake
bedarf es neben adäquater Bildgebung auch der geeigneten Volumensegmentation. Da die
rein visuelle Abgrenzung zeitaufwändig ist und infolge verschiedener benutzerabhängiger
Einführung
17
Einflüsse (u. a. klinische Erfahrung und Fensterung der Darstellung) eine hohe Inter-
Operator-Variabilität aufweist [64], wurde eine Vielzahl unterschiedlicher, besser
reproduzierbarerer Segmentationsalgorithmen beschrieben [65-70]. In der klinischen
Anwendung finden sich in diesem Zusammenhang vor allem Algorithmen basierend auf dem
standardized uptake value (SUV), welcher dem Verhältnis der fokalen Aktivitätskonzentration
zur durchschnittlichen Aktivitätskonzentration im Körper entspricht (siehe Seite 22). Die
Abgrenzung erfolgt in der Regel entweder auf Basis eines fixen, benutzerdefinierten
Schwellwerts relativ zum SUVmax oder gemäß einem hintergrundadaptiert ermittelten
Schwellwert [71]. Nichtsdestotrotz weist auch die Genauigkeit dieser Algorithmen eine teils
deutliche Variabilität auf, welche u. a. von der Tumorgröße und –heterogenität, dem
Kontrastverhältnis des Tumors zum Hintergrund sowie dem verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmus abhängt [66, 72].
2.3.3.2 Beeinflussung durch Rekonstruktionsalgorithmen
Schon länger ist bekannt, dass die Wahl des Rekonstruktionsalgorithmus einen Einfluss auf
quantitative FDG-PET-Parameter und somit die Zielvolumendefinition besitzt. So fanden
schon Ramos et al. in Phantommessungen und Patientenstudien für die iterative
Rekonstruktion verglichen mit der FBP um 20% höhere SUVavg sowie um 8% höhere
SUVmax und damit eine bessere Übereinstimmung mit der wahren Aktivität innerhalb des
untersuchten Phantoms [23]. Entsprechend zeigten Ford et al. anhand von
Phantommessungen, dass bei Rekonstruktion mit FBP bzw. OSEM unterschiedliche
Schwellwerte nötig sind, um ein bestimmtes Volumen zu reproduzieren [73]. Auch ist
bekannt, dass bei Verwendung des OSEM-Algorithmus die Anzahl der Iterationen und, in
einem geringeren Maße, der Subsets einen Einfluss auf die Höhe des durchschnittlichen und
maximal gemessenen SUV innerhalb von Tumorläsionen nimmt [74, 75]. Knäusl et al.
zeigten zudem in Phantommessungen und volumetrischen Analysen an
Lungenkarzinomherden, dass die PSF-Algorithmen (hier Siemens TrueX®) verglichen mit
dem OSEM-Algorithmus wiederum um ca. 50% höhere SUVmax- und SUVmean-Werte
generieren und somit für eine vergleichbare Volumenabgrenzung ein niedrigerer Schwellwert
relativ zum SUVmax angewandt werden muss [76]. Prieto et al. demonstrierten darüber
hinaus, dass bei Anwendung der kombinierten PSF+TOF-Rekonstruktion (ebenfalls TrueX®-
Algorithmus) der durchschnittliche SUV (SUV50) am besten mit dem ermittelten
Referenzwert übereinstimmt [77]. Akamatsu et al. untersuchten 41 Lymphknotenmetastasen
und fanden bis zu 43% höhere SUVmax und SUVmean bei PSF- und TOF-basierter
Rekonstruktion gegenüber OSEM. Die alleinige TOF-Information bewirkte insgesamt
vergleichsweise geringe mittlere SUV-Änderungen (ca. 3%), diese jedoch insbesondere bei
Lymphknoten mit geringem SUVmax sowie in den frühen Iterationsschritten [78].
Einführung
18
2.4 Eigene Studienziele
Das Ziel dieser Arbeit war die Evaluation und Validierung verschiedener Einflussgrößen der
PET-Diagnostik (Bildrekonstruktion, Kontrastverhältnis und Läsionsvolumen) in Vorbereitung
einer randomisierten, kontrollierten Studie zum Einsatz der FDG-PET/CT für die
Bestrahlungsplanung der interstitiellen HDR-Brachytherapie bei Patienten mit hepatischen
Metastasen eines kolorektalen Karzinoms.
In einem ersten Schritt wurden Phantommessungen durchgeführt, um die wichtigsten
Einflussfaktoren auf quantitative FDG-PET-Parameter im Zusammenhang mit der
Zielvolumendefinition charakterisieren zu können. Die untersuchten Zielparameter umfassten
den SUVmax, den SUVmean, das metabolische Tumorvolumen (MTV) sowie die räumliche
Auflösung unter verschiedenen Kontrastverhältnissen. In einem weiteren Schritt erfolgte die
klinische Validierung an Datensätzen von 15 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen,
welche zur weiteren Therapieplanung eine FDG-PET/CT-Diagnostik erhalten hatten. Hierbei
wurde retrospektiv die Volumenabgrenzung der Metastasen basierend auf 3D-OSEM-, PSF-
und TOF-rekonstruierten FDG-PET-Bilddaten vorgenommen und der Einfluss von PSF und
TOF auf SUVmax, SUVmean und das MTV unter verschiedenen tumor-to-background ratios
(TBR) ermittelt. Abschließend wurden Empfehlungen für ein optimiertes
Untersuchungsprotokoll abgeleitet.
Material und Methoden
19
3. Material und Methoden
3.1 Phantommessungen
3.1.1 Phantomaufbau
Für die Messungen wurde ein zylindrisches Phantom (Durchmesser, 20 cm; Volumen, 6595
ml) verwendet, welches 4 Kugeln und einen füllbaren, v-förmigen Schlauch (Volumen, 2.35
ml) enthielt (Abbildung 8). Alle Kugeln (Durchmesser 1, 29,9 mm; Durchmesser 2, 39,8 mm;
Durchmesser 3, 49,9 mm; Durchmesser 4, 69,7 mm) wurde initial (Messung 1) mit einer
Lösung aus F-18-FDG in einer Aktivitätskonzentration von 36,8 kBq/ml gefüllt. Der Schlauch
wurde mit einer Lösung aus F-18-FDG (Aktivitätskonzentration, 1,7 MBq/ml) und
nichtionischem iodhaltigen Kontrastmittel (Iomeprol, Imeron 300®, Bracco ALTANA Pharma
GmbH, Konstanz, Deutschland) versehen. Er diente der Verifizierung der korrekten
Bildfusion. Das Hintergrundvolumen enthielt eine initiale Aktivitätskonzentration von 2,3
kBq/ml F18-FDG und bot damit ein Kontrastverhältnis (signal-to-background ratio; SBR) von
16,2:1 (SBR1). Um den Einfluss verschiedener Kontrastverhältnisse untersuchen zu können,
wurde anschließend weitere F18-Aktivität zum Hintergrund hinzugefügt, bevor der
Scanvorgang zweimal wiederholt wurde (SBR2, 6,0:1; SBR3, 2,3:1). Details dazu sind in
Tabelle 1 dargestellt.
Abbildung 8: Phantomaufbau
Dargestellt ist das Zylinderphantom mit den befüllbaren Einsätzen vor dem Zusammenbau
(A). Die maximum intensity projections (MIP) der FDG-PET-Datensätze (jeweils PSF+TOF)
für SBR1 (B), SBR2 (C) und SBR3 (D) illustrieren den Einfluss der zunehmenden
Hintergrundaktivität auf das Kontrastverhältnis. Basierend auf [79] und eigenen Daten.
Material und Methoden
20
Messung Applizierte
Aktivität in MBq Aktivitätskonzentration
(Kugeln) in kBq/ml Aktivitätskonzentration (Hintergrund) in kBq/ml
SBR
1 34,2 36,8 2,3 16,2
2 53,6 28,9 4,8 6,0
3 124,8 20,9 9,0 2,3
Tabelle 1: Aktivitätskonzentrationen zu jedem Messzeitpunkt
Die zerfallskorrigierten Aktivitäten (Kugeln + Hintergrund), Aktivitätskonzentrationen
innerhalb der Kugeln und des Hintergrundvolumens sowie die resultierenden SBR sind für
jede Messung aufgelistet.
3.1.2 FDG-PET/CT
3.1.2.1 Untersuchungsprotokoll
Die PET/CT-Bildgebung wurde unter Verwendung des Tracers F-18-Flourdesoxyglucose
(FDG) und eines kombinierten PET/CT-Scanners mit einer 64-Zeilen-CT-Einheit (Biograph
mCT 64®; Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) realisiert. Dazu wurde das Phantom
zentral im Sichtfeld platziert und die Gesamtdistanz von 345 mm über 2 Bettpositionen
(Overlap, 87 mm) mit jeweils 3 Minuten pro Bettposition gemessen. Eine low-dose-CT diente
jeweils zur Schwächungskorrektur (Röhrenstrom, 50 mAs; Röhrenspannung, 120 kV;
Rotationszeit, 0,5 s/Rotation; Pitch, 0,8). Der effektive Röhrenstrom resultierte aus der
automatischen Modulation entsprechend der Phantomgeometrie (CARE Dose4D®, Siemens
Healthcare, Erlangen, Deutschland).
3.1.2.2 FDG-PET-Bilddatenrekonstruktion
Die FDG-PET-Rohdaten wurden mithilfe von je 6 Algorithmen rekonstruiert:
Gefilterte Rückprojektion (FBP)
FBP + TOF-Analyse (FBP+TOF)
3D-Ordered Subset Expectation Maximization (3D-OSEM; Iterationen, 2; Subsets, 24)
3D-OSEM + TOF (Iterationen, 2; Subsets, 21)
Iterative Rekonstruktion unter Einbeziehung der systemspezifischen PSF (Siemens
TrueX®, „HD∙PET®”; Iterationen, 2; Subsets, 24)
PSF + TOF („ultraHD∙PET®”; Iterationen, 2; Subsets, 21) [80]
Die Projektionsdaten wurden in Bildmatrizen von 200 x 200 x 116 (Schichtdicke, 3 mm) und
200 x 200 x 71 (Schichtdicke, 5 mm) rekonstruiert. In der Transversalebene betrug die
Voxelgröße immer 4,1 x 4,1 mm. Als Postprocessing-Filter fand ein Gauß-Filter mit einer
Halbwertsbreite (full width at half maximum, FWHM) von 2,0 mm Anwendung. Die
Material und Methoden
21
Rekonstruktion der CT-Rohdaten geschah ebenfalls mit einer Schichtdicke von 3 mm und 5
mm sowie einem speziellen Filter für die low-dose-CT (B19f Low Dose ECT).
3.1.3 FDG-PET-Quantifizierung
3.1.3.1 Räumliche Auflösung / Gibbs-Artefakte
Die räumliche Auflösung wurde als Halbwertsbreite der Punktabbildungsfunktion (PSF) der
rekonstruierten Bilddaten nach Modellierung anhand einer 3D-Gauß-Funktion definiert. Die
FWHM wurde entsprechend der Methodik, welche im Detail in einer Publikation von Hofheinz
et al. [81] beschrieben ist, bestimmt. Sie basiert auf der Anpassung der analytischen Lösung
des radialen Aktivitätsprofils einer homogen gefüllten Kugel nach Faltung mit einer 3D-Gauß-
Funktion an die rekonstruierten Bilddaten. Für die Aktivitätsprofile der gemessenen Daten
wurden die Voxel innerhalb der Kugeln und deren 3D-Umgebung in Koordinaten relativ zum
Kugelzentrum transformiert. Auf diesem Wege werden alle Voxel innerhalb der Kugel beim
Bestimmen der FWHM berücksichtigt, wodurch das Verfahren deutlich stabiler bezüglich
Rauschen in den Bilddaten wird als unter Verwendung von Linienprofilen (siehe [81]). Die
nachfolgend angewandte analytische Lösung besitzt 5 Parameter: Das Signal (wahre
Aktivität innerhalb der Kugel), die Hintergrundaktivität, die FWHM der PSF und den
Kugelradius sowie die Dicke der (kalten) Kugelwände. Die Wanddicke betrug 1,2 mm; die
verbleibenden Parameter wurden mithilfe der Methode der nicht-linearen kleinsten Quadrate
berechnet. Der Ansatz basiert auf der Annahme, dass die PSF lokal (in etwa über die Länge
des Kugeldurchmessers) homogen ist und keine nennenswerten Unterschiede zwischen
axialer und transaxialer Auflösung bestehen. Da die Kugeln nahe dem Zentrum des FOV
lokalisiert waren, ist diese Annahme zulässig (siehe Diskussion in [81]).
Dieselben Profile wurden verwendet, um die Höhe der Gibbs-Artefakte zu bestimmen, wie es
methodisch durch Lougovski et al. [82] vorbeschrieben ist. Zu diesem Zweck wurde je Profil
ein glättender Spline [83] gebildet. Daraufhin wurden das lokale Minimum und Maximum des
Splines (A– und A+) bestimmt. Daraus ergibt sich die Höhe der Gibbs-Artefakte (GA) nach
AA
AAGA (1)
Die Bestimmung von GA ist in Abbildung 9 illustriert. Die Berechnung erfordert einen
ausreichend großen Kugeldurchmesser, sodass grundsätzlich ein lokales Minimum innerhalb
der Kugel auftreten kann. Anderenfalls kann das Minimum einer Seite der Kugel mit den
Gibbs-Artefakten der Gegenseite überlappen und dadurch GA unterschätzt werden. Deshalb
wurde GA nur für die beiden größeren Kugeln (50 und 70 mm) bestimmt.
Material und Methoden
22
Abbildung 9: Bestim-
mung von GA. Die
schwarzen Kreise
repräsentieren Mess-
punkte entlang des
Kugelradius. Die graue
Linie entspricht dem
glättenden Spline. A+
und A- entsprechen
dem lokalen Maximum
bzw. Minimum dieses
Splines. Eigene Daten.
3.1.3.2 Referenz-SUV und -volumen
Der Referenz-SUV für die Aktivität innerhalb der Kugeln wurde entsprechend der
Standardformel [84] errechnet:
S tivitäts on entration ( B ml)
appli ierte tivität ( B ) Ge icht ( g) (2)
Basierend auf der zerfallskorrigierten applizierten Aktivität ergaben sich die Referenz-SUV-
Werte 7,1 (SBR1), 3,6 (SBR2) und 1,1 (SBR3).
Das Referenzvolumen jeder Kugel entsprach ihrem bekannten physikalischen Volumen
(Volumen 1, 13,6 ml; Volumen 2, 33,3 ml; Volumen 3, 64,7 ml; Volumen 4, 176,8 ml).
3.1.3.3 Abgrenzung des metabolischen Tumorvolumens (MTV)
Basierend auf den rekonstruierten FDG-PET-Bilddaten wurden die Kugelvolumina mithilfe
einer dedizierten Software (ROVER®, Version 2.1.4, ABX advanced biochemical compounds
GmbH, Radeberg, Deutschland) segmentiert. Diese Segmentierung wurde getrennt für die
unterschiedlichen PET-Rekonstruktionen, Schichtdicken und SBR unter Verwendung
halbautomatischer Algorithmen vorgenommen. Die erste Methode basiert auf einem festen
Schwellwert, welcher sich aus einem benutzerdefinierten Prozentwert und der maximalen
Aktivitätskonzentration innerhalb der Läsion ergibt. Für die Abgrenzung wurde ein
Material und Methoden
23
Prozentwert von 40%, 50% bzw. 60% gewählt (t40, t50, t60). Der zweite Algorithmus (tBC)
berechnet einen hintergrundkorrigierten Schwellwert (T). Basierend auf einem
benutzerdefinierten Startschwellwert (hier: 50% der maximalen Aktivitätskonzentration)
werden eines oder mehrere vorläufige volumes of interest (VOI) abgegrenzt. Anschließend
wird iterativ der lokale Hintergrund dieser Zielstrukturen definiert. In einem nächsten Schritt
wird die Hintergrundaktivität (BG) subtrahiert und ein Schwellwert von 39% der maximalen
Aktivität (max) für die endgültige Volumenabgrenzung angewandt
, ( – ) + (3)
Solange der benutzerdefinierte Startschwellwert oberhalb der Hintergrundaktivität liegt, ist
diese finale Abgrenzung unabhängig vom Startwert (für Details siehe [71]). Abschließend
wurden anhand des jeweiligen Referenzvolumens die absoluten und relativen
Volumenabweichungen bestimmt.
Material und Methoden
24
3.2 Explorative Patientenstudie
3.2.1 Patienten
Diese retrospektive, explorative Studie umfasste fünfzehn Patienten (weiblich, n=6;
männlich, n=9; mittleres Alter, 58,8 Jahre; Spannweite, 31,8 bis 72,2 Jahre), welche der
Klinik für Nuklearmedizin zwischen Mai 2011 und Juli 2014 für eine FDG-PET/CT-
Untersuchung überwiesen wurden, um mögliche palliative Therapieoptionen einschließlich
systemischer Chemotherapie und / oder lokal-ablativer Therapien zu evaluieren. Alle
Patienten litten unter FDG-aviden Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms
(Rektumkarzinom, n=9; Kolonkarzinom, n=6) und hatten in der Vergangenheit mindestens
eine Linie systemischer Chemotherapie erhalten (Median, 2 Linien; Spannweite, 1 bis 5
Linien).
Die explorative Studie (interne Kennung: RAD196) wurde von der Ethikkommission der Otto-
von-Guericke Universität Magdeburg zustimmend bewertet (Zeichen, 123/12).
3.2.2 Bildgebungsprotokolle
3.2.2.1 FDG-PET/CT
Die FDG-PET/CT-Diagnostik wurde unter Verwendung des oben genannten Siemens
Biograph mCT 64® entsprechend den Leitlinien der European Association of Nuclear
Medicine (EANM) zur onkologischen PET-Bildgebung [84] vorgenommen. Es wurde eine
mediane Aktivität von 237 MBq F-18-FDG (Spannweite, 231 bis 252 MBq) intravenös
appliziert. Nach einer mittleren Uptake-Zeit von 61 Minuten (Spannweite, 55 bis 67 Minuten)
erfolgte zunächst eine low-dose-CT als Ganzkörper-Aufnahme von der Schädelbasis bis
zum proximalen Femur für die anatomische Zuordnung und die Schwächungskorrektur (max.
Röhrenstrom, 50 mAs; Röhrenspannung, 120 kV; Rotationszeit, 0,5 s/Rotation; Pitch, 0,8).
Die anschließende FDG-PET-Untersuchung geschah in 6 bis 8 Bettpositionen mit einem
erweiterten Sichtfeld von 216 mm (Siemens TrueV®; Overlap der Bettpositionen, 89 mm) und
einer Messzeit von 3 Minuten pro Position.
3.2.2.2 FDG-PET-Bilddatenrekonstruktion
Die FDG-PET-Rohdaten wurden mithilfe von 4 der oben genannten Algorithmen (3D-OSEM,
3D-OSEM+TOF, PSF, PSF+TOF) unter Verwendung derselben Parameter mit einer
Schichtdicke von 3 mm rekonstruiert (Reihen, 200; Spalten, 200; Voxelgröße, 4,1x4,1x3,0
mm). Als Postprocessing-Filter fand ein Gauß-Filter mit einer FWHM von 2,0 mm
Anwendung. Die Rekonstruktion der CT-Rohdaten zur Schwächungskorrektur geschah
ebenfalls mit einer Schichtdicke von 3 mm sowie einem Filter für die low-dose-CT des
Abdomens (Kernel, B30f).
Material und Methoden
25
3.2.3 Abgrenzung des metabolischen Tumorvolumens (MTV)
Alle SUV und MTV wurden mithilfe der oben genannten Software ROVER gemessen. Für die
MTV-Abgrenzung wurden relative Schwellwerte bezogen auf die maximale Aktivität (ohne
Hintergrundkorrektur) verwendet (siehe 3.1.3.3). Um eine Vergleichbarkeit der Methoden zu
gewährleisten, wurde je Zielläsion der gleiche relative Schwellwert für alle rekonstruierten
Bilddaten verwendet. Der jeweils angemessene Schwellwert (Median, 60,0%; Spannweite,
30,0 bis 80,0%) wurde nach visueller Kontrolle einer plausiblen Tumorabgrenzung von
gesundem Gewebe ausgewählt. Die Abgrenzung wurde nicht manuell verändert.
3.2.4 Definition der tumor-to-background ratio (TBR) der Läsionen
Die TBR jeder Zielläsion wurde für die jeweilige Bildrekonstruktion als Verhältnis des
SUVmax der Läsion zum SUVmean des gesunden Leberparenchyms definiert. Letzterer
wurde für jeden Patienten innerhalb eines sphärischen VOI (Durchmesser, 50 mm) innerhalb
eines Areals physiologischen Lebergewebes ermittelt. Der mediane SUVmean war für alle
Rekonstruktionsalgorithmen etwa gleich (medianer SUVmean, 2,8; Spannweite, 2,0 bis 4,1).
3.2.5 Kontrastmittelgestützte CT (CECT) und Magnetresonanztomographie (MRT)
Das anatomische Läsionsvolumen (gemessen in ml) wurde mittels manueller Abgrenzung
unter Verwendung von MRT-Bilddaten (7 Patienten) bzw. CECT-Daten (8 Patienten)
bestimmt. Die CECT- oder MRT-Untersuchungen wurden innerhalb von 8 Wochen um die
FDG-PET/CT-Untersuchung durchgeführt (Median, 1 Tag; IQR, 0 bis 14 Tage; Spannweite,
0 bis 48 Tage). Die CECT-Daten wurden 70 Sekunden nach intravenöser Injektion von 80
bis 150 ml nichtionischen jodhaltigen Kontrastmittels akquiriert (Imeron 300, iomeprol 300,
Bracco ALTANA Pharma GmbH, Konstanz, Deutschland). Die CT-Scans wurden jeweils von
den Lungenspitzen zu den Oberschenkeln erstellt (automatische Modulation des
Röhrenstroms; maximaler Röhrenstrom, 230 mAs; Röhrenspannung, 120 kV; Gantry-
Rotationszeit, 0,5 s). Die MRT-Aufnahmen der Leber geschahen unter Verwendung eines
1,5 Tesla Philips Acheiva® (Philips, Best, Niederlande) im „enhanced T1 High Resolution
Isotropic olume Excitation“ (eTHRI E)-Modus nach intravenöser Applikation von 0,025
mmol/kg Körpergewicht Gd-EOB-DTPA (Primovist®, Bayer, Leverkusen, Deutschland).
Material und Methoden
26
3.3 Statistik
Die statistische Auswertung für beide Teilanalysen wurde mithilfe der Software SPSS 22
(IBM Corporation, Armonk, NY, USA) und R 3.1.3 (Foundation for Statistical Computing,
Wien, Österreich, 2015, http://www.R-project.org) durchgeführt. Deskriptive Werte sind als
Mittelwert, Standardabweichung (SD), Median, Interquartilsabstand (IQR) und Spannweite
angegeben. Die Normalverteilung wurde mithilfe von Histogrammen und QQ-Plots überprüft.
Die Messdaten der Patientenstudie wurden zudem mittels Shapiro-Wilk-Test auf
Normalverteilung überprüft (alle P<0,01). Multivariate allgemeine lineare Modelle (GLM),
welche die Rekonstruktionsalgorithmen, Kugeldurchmesser, SBR sowie die Schichtdicke der
rekonstruierten FDG-PET-Daten beinhalteten, wurden verwendet, um die Assoziation
zwischen ebendiesen Faktoren zu untersuchen. Um SUV-Abweichungen von den
Referenzwerten im Phantom zu analysieren, wurde der Ein-Stichproben-Wilcoxon-Test
verwendet. Unterschiede bezüglich quantitativer Bildparameter (SUV, MTV, TBR) sowie der
räumlichen Auflösung zwischen den Rekonstruktionsmethoden wurden in beiden Teilstudien
mithilfe des Friedman-Tests und des Wilcoxon-Tests für abhängige, nicht-parametrische
Daten untersucht. Korrelationen zwischen Messwerten wurden mittels
Rangkorrelationskoeffizienten (Spearmans Rho) beurteilt. Zudem wurde in der
Patientenstudie eine Binarisierung der gemessenen TBR entsprechend ihrem medianen
Messwert in den nach 3D-OSEM rekonstruierten Bilddaten (<4,8 / >4,8) vorgenommen. Der
anschließende Mann-Whitney-U-Test diente der Untersuchung von Differenzen zwischen
Läsionen mit niedriger bzw. hoher TBR. Analog dazu wurden die anatomischen
Läsionsvolumina nach ihrem Median (9,3 ml) binarisiert, um kleine und große Läsionen zu
vergleichen. GLM unter Einschluss der TBR in 3D-OSEM rekonstruierten Daten, des
anatomischen Läsionsvolumens sowie deren Interaktion (TBR * Volumen) wurden
berechnet, um die Assoziation beider Variablen mit SUV- und MTV-Differenzen zu
untersuchen. Ebenso wurden entsprechende Interaktionsplots für die binarisierte TBR und
Läsionsvolumina erstellt. Ein P-Wert von < 0,05 wurde jeweils als statistisch signifikant
gewertet.
Ergebnisse
27
4. Ergebnisse
4.1 Phantommessungen
4.1.1 Räumliche Auflösung
Die räumliche Auflösung der iterativ rekonstruierten Bilddaten nahm mit sinkender SBR ab,
wohingegen die Ergebnisse für FBP und FBP+TOF relativ konstant blieben (Abbildung 10).
Die höchste mittlere Auflösung bei SBR1 sowie SBR2 bot PSF+TOF gefolgt von PSF, 3D-
OSEM / 3D-OSEM+TOF und FBP / FBP+TOF. Bei SBR3 zeigten sich die geringsten
Differenzen in den mittleren räumlichen Auflösungen aller Rekonstruktionsverfahren. Alle
Details finden sich in Tabelle 2 (Anlage 1).
Die gemeinsame Auswertung der räumlichen Auflösungen für die Schichtdicken 3 mm und 5
mm zeigte signifikante Unterschiede im Vergleich der Rekonstruktionsalgorithmen (Friedman
Rangsummen-Test, P<0,001). Der sich anschließende Wilcoxon-Test für abhängige
Stichproben wies für alle SBR signifikant höhere mittlere räumliche Auflösungen für
PSF+TOF verglichen mit 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP und FBP+TOF auf (jedes
P<0,05). Auch verglichen mit PSF bot PSF+TOF über alle SBR eine signifikant höhere
mittlere räumliche Auflösung (SBR1, 4,0 vs. 4,1 mm; SBR2, 5,0 vs. 5,3 mm; SBR3, 6,4 vs.
6,9 mm; jedes P<0,05). PSF hingegen wies nur bei SBR1 und SBR2 eine signifikant höhere
räumliche Auflösung im Vergleich zu 3D-OSEM- und FBP-basierter Rekonstruktion auf
(jedes P<0,05). Bei SBR3 fanden sich hingegen signifikant niedrigere Werte als für 3D-
OSEM / 3D-OSEM+TOF (jedes P<0,05), nicht aber verglichen mit FBP und FBP+TOF. Die
Rekonstruktion der Bilddaten mit einer Schichtdicke von 3 mm verbesserte die räumliche
Auflösung gegenüber 5 mm signifikant für alle Rekonstruktionsalgorithmen (jedes P<0,01)
mit mittleren relativen Differenzen zwischen 1,1% (PSF; Spannweite, 0,0 bis 1,5%) und 7,0%
(PSF+TOF; Spannweite, 5,1 bis 7,7%).
Abbildung 10: Räumliche Auflösung und Rekonstruktionsalgorithmen
Die räumliche Auflösung bei 3 mm-Schichtdicke als Funktion von Rekonstruktions-
algorithmus, Kugeldurchmesser und SBR.
Ergebnisse
28
4.1.2 Gibbs-Artefakte
Die Abbildungen 11 und 12 zeigen die radialen Aktivitätskonzentrationsprofile der größten
Kugel (70 mm) und kleinsten Kugel (30 mm) in Abhängigkeit vom verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmus (FBP+TOF vs. 3D-OSEM+TOF vs. PSF+TOF) und SBR. Dabei
bildet jedes Profil die Aktivitätsverteilung vom Kugelzentrum bis zum umgebenden
Hintergrund ab. Die graue Linie entspricht dem glättenden Spline. Bei SBR1 und SBR2 sind
deutliche Kantenüberhöhungen in den Aktivitätskonzentrationsprofilen der PSF-Algorithmen
für alle Kugeldurchmesser erkennbar, nicht jedoch bei 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP oder
FBP+TOF. Diese Artefakte, welche am Übergang von der Innenseite zur Oberfläche der
Kugel lokalisiert sind, werden auch als Gibbs-Artefakte oder ringing-artifacts bezeichnet [85].
Bei SBR3 sind diese Artefakte für die PSF-Algorithmen erheblich geringer ausgeprägt. Die
Ergebnisse der Quantifizierung der Gibbs-Artefakte (GA) für die Kugeln mit dem
Durchmesser von 50 mm bzw. 70 mm sind in Tabelle 2 (Anlage 1) dargestellt.
4.1.3 SUVmax
Im Vergleich des SUVmax mit dem Referenz-SUV zeigte der Ein-Stichproben-Wilcoxon-Test
signifikante Differenzen für alle Rekonstruktionsalgorithmen und alle SBR (Abbildung 13A-C;
jedes P<0,01). Die PSF-Algorithmen führten zu den höchsten mittleren relativen
Abweichungen für SBR1 und SBR2 verglichen mit 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP und
FBP+TOF. Für SBR3 wiesen alle Algorithmen vergleichbare SUVmax-Abweichungen auf.
Siehe Tabelle 3 (Anlage 2) für Details.
Der SUVmax zeigte im GLM eine signifikante Assoziation mit dem verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmus (Referenzmethode, 3D-OSEM; jedes P<0,01), dem
Kugeldurchmesser (P<0,001), der SBR (Referenz-SBR, SBR1; jedes P<0,001) und der
Schichtdicke der rekonstruierten FDG-PET-Bilddaten (P<0,001).
Ergebnisse
29
Abbildung 11: Radiale Aktivitätskonzentrationsprofile für die größte Kugel (70 mm)
Die radialen Aktivitätskonzentrationsprofile sind in Abhängigkeit vom Rekonstruktions-
algorithmus und der SBR dargestellt. Nach Rekonstruktion mit PSF+TOF und PSF (nicht
abgebildet) zeigen sich bei SBR1 und SBR2 artifizielle Überhöhungen an den
Kugeloberflächen (Gibbs-Artefakte). Bei SBR3 sind hingegen keine Artefakte abzugrenzen.
Die grauen Linien entsprechen dem jeweiligen glättenden Spline.
Ergebnisse
30
Abbildung 12: Radiale Aktivitätskonzentrationsprofile für die kleinste Kugel (30 mm)
Die radialen Aktivitätskonzentrationsprofile sind in Abhängigkeit vom Rekonstruktions-
algorithmus und der SBR dargestellt. Nach Rekonstruktion mit PSF+TOF und PSF (nicht
abgebildet) zeigen sich analog zu Abbildung 11 bei SBR1 und SBR2 artifizielle
Überhöhungen an den Kugeloberflächen (Gibbs-Artefakte). Bei SBR3 sind hingegen keine
Artefakte abzugrenzen. Die grauen Linien entsprechen dem jeweiligen glättenden Spline.
Ergebnisse
31
Abbildung 13: SUVmax und SUVmean in Relation zum Referenz-SUV
SUVmax und SUVmean als eine Funktion des Rekonstruktionsalgorithmus, Kugel-
durchmessers und der SBR. Der SUVmean ist basierend auf Segmentation mit tBC bzw. t50
abgebildet.
4.1.4 SUVmean
Verglichen mit dem SUVmax zeigte der gemessene SUVmean nach Segmentation mit tBC
insgesamt eine höhere Übereinstimmung mit dem Referenz-SUV (Abbildung 13D-F). Im
Gegensatz zu ersterem lieferten beide PSF-Algorithmen die geringsten mittleren relativen
Abweichungen des SUVmean vom Referenz-SUV bei SBR1 sowie SBR2 gegenüber 3D-
OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP und FBP+TOF. Für SBR3 ergaben sich wiederum geringere
Unterschiede zwischen den untersuchten Rekonstruktionsverfahren. Siehe Tabelle 3 (Anlage
2) für Details. Zu Vergleichszwecken ist in Abbildung 13G-I ebenfalls der SUVmean nach
Segmentation mit festem Schwellwert (t50) dargestellt.
Ergebnisse
32
Im GLM zeigte der SUVmean eine signifikante Assoziation mit dem verwendeten
Rekonstruktionsalgorithmus (Referenzmethode, 3D-OSEM; FBP, P<0,05; FBP+TOF,
P<0,05; 3D-OSEM+TOF, P=0,7; PSF, P<0,001; PSF+TOF, P<0,001), dem
Kugeldurchmesser (P<0,05) und der SBR (Referenz-SBR, SBR1; jedes P<0,001), nicht
jedoch mit der Schichtdicke der FDG-PET-Bilddaten (P=0,17).
4.1.5 Relative MTV-Abweichungen vom Referenzvolumen
Abbildung 14 stellt die relativen MTV-Abweichungen nach Segmentation mittels
hintergrundadaptierten sowie mittels festen Schwellwerts dar. Insgesamt führte die
Anwendung steigender relativer Schwellwerte zu abnehmenden MTV während höhere
Abweichungen bei kleineren Kugeln beobachtet wurden. Bei SBR1 und SBR2 boten PSF
und PSF+TOF unabhängig von der Segmentationsmethode eine deutliche Unterschätzung
des MTV gegenüber 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP und FBP+TOF. Am geringsten waren
diese Abweichungen nach Segmentation mit t40. Bei SBR3 zeigten sich nur geringe
Differenzen zwischen den untersuchten Rekonstruktionsalgorithmen. t40 war nicht
anwendbar, wohingegen t50 die geringsten mittleren relativen Abweichungen für PSF und
PSF+TOF bewirkte. Eine Übersicht aller Ergebnisse findet sich in Tabelle 4 (Anlage 3).
Das entsprechende GLM zeigte eine signifikante Assoziation der relativen MTV-
Abweichungen mit dem jeweiligen Rekonstruktionsalgorithmus (Referenzmethode, 3D-
OSEM; FBP, P=0,15; FBP+TOF, P<0,05; 3D-OSEM+TOF, P=0,08; PSF, P<0,01; PSF+TOF,
P<0,05), dem Kugeldurchmesser (P<0,001) und der SBR (Referenz-SBR, SBR1; SBR2,
P<0,05; SBR3, P<0,001), nicht jedoch mit der Schichtdicke der rekonstruierten FDG-PET-
Bilddaten (P=0,2).
Ergebnisse
33
Abbildung 14: Relative MTV-Abweichungen und Rekonstruktionsalgorithmen
Relative MTV-Abweichungen für alle untersuchten Segmentationsverfahren als Funktion des
Rekonstruktionsalgorithmus, Kugeldurchmessers und der SBR.
Ergebnisse
34
4.2 Explorative Patientenstudie
Die Messwerte für SUVmax, SUVmean, TBR und MTV sind in Tabelle 5 (Anlage 4)
aufgeführt. Die intermethodischen Differenzen sowie deren Korrelation mit der TBR wurden
separat für PSF und TOF untersucht. Dementsprechend werden nachfolgend jeweils
korrespondierende PSF- und non-PSF-Algorithmen (PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF; PSF vs.
3D-OSEM) bzw. TOF- und non-TOF-Algorithmen (PSF+TOF vs. PSF; 3D-OSEM+TOF vs.
3D-OSEM) verglichen.
4.2.1 Relative Differenzen – PSF- vs. non-PSF-Algorithmen
4.2.1.1 Läsionen mit geringer TBR (<4,8)
PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF
PSF+TOF bot vergleichbare SUVmax (mediane Differenz, +2,6%; P=0,1) und signifikant
höhere SUVmean (+4,6%; P<0,05) als 3D-OSEM+TOF. Die MTV waren vergleichbar (–
2,4%; P=0,89).
PSF vs. 3D-OSEM
PSF zeigte ähnliche SUVmax (+0,7%; P=0,73), SUVmean (+1,2%; P=0,88) und MTV
(+7,1%; P=0,08) wie 3D-OSEM.
Die relativen Differenzen sind in Tabelle 6 (Anlage 5) aufgelistet sowie in Abbildung 15 als
Boxplots dargestellt.
4.2.1.2 Läsionen mit hoher TBR (>4,8)
PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF
PSF+TOF wies signifikant höhere SUVmax (mediane Differenz, +9,1%) und SUVmean
(+9,7%) sowie geringere MTV (–11,2%; jedes P<0,05) als 3D-OSEM+TOF auf.
PSF vs. 3D-OSEM
PSF zeigte höhere SUVmax (+6,4%) und SUVmean (+5,6%), aber vergleichbare MTV (–
9,2%; P=0,22) wie 3D-OSEM.
Die Differenzen in SUVmax, SUVmean und MTV für PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF und PSF
vs. 3D-OSEM waren signifikant höher in kontrastreichen verglichen mit kontrastarmen
Läsionen (Mann-Whitney-U-Test; jedes P<0,05).
Ergebnisse
35
4.2.2 Relative Differenzen – TOF- vs. non-TOF-Algorithmen
4.2.2.1 Läsionen mit geringer TBR (<4,8)
PSF+TOF vs. PSF
PSF+TOF bot signifikant höhere SUVmax (mediane Differenz, +10,4%) und SUVmean
(+10,0%), jedoch ähnliche MTV (–15,0%; P=0,23) verglichen mit PSF.
3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
3D-OSEM+TOF zeigte höhere SUVmax (+8,6%) und SUVmean (+8,8%), aber vergleichbare
MTV (–12,1%; P=0,55) wie 3D-OSEM.
Die relativen Differenzen sind in Tabelle 7 (Anlage 6) aufgelistet sowie in Abbildung 15 als
Boxplots dargestellt. Abbildung 16 zeigt repräsentative Beispiele.
4.2.2.2 Läsionen mit hoher TBR (>4,8)
PSF+TOF vs. PSF
PSF+TOF wies vergleichbare SUVmax (mediane Differenz, +1,8%; P=0,2) und höhere
SUVmean (+3,5%; P<0,05) im Vergleich zu PSF auf. Die MTV waren wiederum vergleichbar
(+3,3%; P=0,16).
3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
3D-OSEM+TOF zeigte ähnliche SUVmax (–0,1; P=0,73) und SUVmean (–0,1%; P=0,83),
jedoch signifikant höhere MTV (+7,8%; P<0,05) als 3D-OSEM.
Die Differenzen in SUVmax und SUVmean für PSF+TOF vs. PSF sowie 3D-OSEM+TOF vs.
3D-OSEM waren bei geringer TBR signifikant höher als bei hoher TBR (jedes P<0,05). Die
entsprechenden MTV-Differenzen waren nur tendenziell größer (jeweils P=0,09).
Ergebnisse
36
A B
Abbildung 15: Boxplots der relativen SUVmax- und MTV-Differenzen
Boxplots der relativen SUVmax- und MTV-Differenzen in Läsionen mit geringer und hoher TBR. Vergleich von PSF- und non-PSF-Algorithmen (A)
bzw. TOF- und non-TOF-Algorithmen (B). Ausreißer sind als Kreise oder Sternchen dargestellt.
Ergebnisse
37
Abbildung 16: Repräsentative Beispiele von Läsionen mit hoher bzw. geringer TBR
Diese Abbildung zeigt die axialen FDG-PET-Bilder ("jet"-Farbtafel) einer Läsion mit hoher
TBR (A; TBR, 11,4; Volumen, 10,0 ml) und einer Läsion mit geringer TBR (B; TBR, 3,6;
Volumen, 7,9 ml) für alle analysierten Rekonstruktionsalgorithmen. Die Fensterung wurde für
alle unterschiedlich rekonstruierten Bilddaten vereinheitlicht (jedoch nicht zwischen A und B).
Bei hohem Kontrast (A) wird der SUVmax insbesondere durch die PSF-Integration erhöht
(+22% und +25%), jedoch nur geringfügig durch TOF (+0,2% und +2%). Bei geringem
Kontrast (B) verhält es sich umgekehrt (PSF, +3% und +4%; TOF, +15% und +16%).
4.2.3 Korrelation der relativen intermethodischen Differenzen mit der TBR
4.2.3.1 PSF- vs. non-PSF-Algorithmen
PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF
Die relativen Differenzen zwischen PSF+TOF und 3D-OSEM+TOF für S max (ρ ,6) und
S mean (ρ ,57) aren positiv mit der TBR korreliert, während die MTV-Differenzen eine
negative Korrelation aufwiesen (ρ –0,5; jedes P<0,01).
PSF vs. 3D-OSEM
Die relativen Differen en in S max (ρ ,68) und S mean (ρ ,65) ischen PSF und
3D-OSEM zeigten eine positive Korrelation mit der TBR (jedes P<0,001). Die
entsprechenden MTV-Differenzen wiesen eine negative Korrelation mit der TBR auf (ρ=–
0,52; P<0,01).
Tabelle 8 (Anlage 7) zeigt Details hierzu. Die Abbildung 17 bietet die entsprechenden
Korrelationsplots der relativen SUVmax- und MTV-Differenzen mit der TBR.
Ergebnisse
38
4.2.3.2 TOF- vs. non-TOF-Algorithmen
PSF+TOF vs. PSF
Die relativen Differenzen zwischen PSF+TOF und PSF für S max (ρ –0,58) und
S mean (ρ –0,54) waren negativ mit der TBR korreliert, während die entsprechenden
MTV-Differenzen eine positive Korrelation zeigten (ρ ,42; jedes P<0,05).
3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
Die relativen Differenzen in S max (ρ –0,61) und S mean (ρ –0,59) zwischen 3D-
OSEM+TOF und 3D-OSEM wiesen eine negative Korrelation mit der TBR auf, die MTV-
Differenzen hingegen waren positiv korreliert (ρ ,42; jedes P<0,05).
Siehe Tabelle 9 (Anlage 8) für Details.
Ergebnisse
39
A B
Abbildung 17: Korrelationsplots der relativen SUVmax- und MTV-Differenzen und der TBR
Korrelationsplots der relativen SUVmax- und MTV-Differenzen zwischen entsprechenden PSF- und non-PSF-Algorithmen (A) bzw. TOF- und non-
TOF-Algorithmen (B) mit der TBR. Die durchgezogenen und gestrichelten Linien entsprechen dem jeweiligen Mittelwert ± 2
Standardabweichungen.
Ergebnisse
4.2.4 Abhängigkeit der intermethodischen Differenzen vom Läsionsvolumen
Das anatomische Läsionsvolumen betrug zwischen 0,8 bis 60,3 ml (Median, 9,3 ml; IQR, 2,8
bis 29,3 ml). Es bestand eine signifikante Korrelation des Läsionsvolumens mit der TBR in
3D-OSE re onstruierten Daten (ρ 0,56; P<0,01). Läsionen mit hoher TBR waren
signifikant größer (Median, 18,5 ml; IQR, 8,1 bis 45,1 ml) als Läsionen mit geringer TBR
(Median, 3,7 ml; IQR, 2,1 bis 14,1 ml; P<0,01).
Weder die PSF-bedingten SUVmax- oder SUVmean-Differenzen noch die MTV-Differenzen
wiesen eine signifikante Korrelation mit dem anatomischen Läsionsvolumen auf (jedes
P>0,05). Die SUVmax- und SUVmean-Differenzen zwischen TOF- und non-TOF-
Algorithmen zeigten eine signifikante negative Korrelation mit dem Läsionsvolumen (jedes
P<0,05). Die entsprechenden MTV-Differenzen waren nicht mit dem anatomischen Volumen
korreliert (jedes P>0,05). Details hierzu sind in Tabelle 10 (Anlage 9) zu finden. Es wurden
keine signifikanten Unterschiede in den PSF- oder TOF-bedingten SUV- oder MTV-
Differenzen zwischen kleinen und großen Läsionen gesehen (jedes P>0,05).
Die GLM (Tabelle 11 [Anlage 10]) offenbarten eine signifikante Assoziation der SUVmax-
und SUVmean-Differenzen zwischen PSF- und non-PSF-Algorithmen mit der TBR (alle
P<0,001), aber nicht mit dem Läsionsvolumen (alle P>0,5). Die Interaktion zwischen TBR
und Volumen war signifikant (alle P<0,05; Abbildung 18A). Aufgrund der fehlenden
Korrelation der intermethodischen MTV-Differenzen mit der TBR wurde auf entsprechende
GLM verzichtet.
Die TOF-bedingten SUVmax- und SUVmean-Differenzen waren mit der TBR assoziiert oder
zeigten eine Tendenz (PSF+TOF vs. PSF, P<0,05 / P=0,066; 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM,
P=0,054 / P<0,05). Eine signifikante Assoziation nicht mit dem anatomischen Volumen
bestand nicht (alle P>0,05). Die Interaktion zwischen TBR und Läsionsvolumen war nicht
signifikant (alle P>0,05; Abbildung 18B).
Ergebnisse
A B
Abbildung 18: Interaktionsplots zwischen der TBR und dem Läsionsvolumen
Interaktionsplots der TBR und des Läsionsvolumens in der Assoziation mit relativen SUVmax- und SUVmean-Differenzen zwischen PSF- und non-
PSF-Algorithmen (A) bzw. TOF- und non-TOF-Algorithmen (B). Die TBR und das Läsionsvolumen wurden jeweils nach ihrem Medianwert
binarisiert. Insgesamt kann in kleineren Läsionen ein deutlicherer Effekt der TBR auf SUVmax- und SUVmean-Differenzen gesehen werden. Diese
Interaktion zwischen der TBR und dem Läsionsvolumen ist an nicht-parallelem Verlauf der schwarzen und gestrichelten Linien erkennbar.
Diskussion
42
5. Diskussion
5.1 Phantommessungen
5.1.1 Räumliche Auflösung
Die räumliche Auflösung wurde für jede SBR unter Verwendung radialer Aktivitätsprofile
bestimmt. Für PSF+TOF wurde über alle untersuchten Kugelgrößen eine signifikant höhere
Auflösung (bis zu 4,0 mm) verglichen mit PSF, 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, FBP und
FBP+TOF beobachtet. Die Unterschiede zeigten sich jedoch abhängig von der SBR – auch
für die untersuchten OSEM-Algorithmen. Grund hierfür ist am ehesten die kontrastabhängige
Konvergenz iterativer Rekonstruktionsalgorithmen. Dieser Umstand legt eine Anpassung der
Rekonstruktionsparameter für jede SBR nahe. Dies wäre für klinische Läsionen jedoch nicht
umsetzbar, da diese Strukturen eine große Spannweite von Kontrastverhältnissen aufweisen
können und eine Optimierung der Rekonstruktionsparameter für alle SBR zu einem Zeitpunkt
nicht möglich ist. Entsprechend der klinischen Routine verwendeten wir deshalb die
jeweiligen Voreinstellungen des Herstellers.
Abweichend von der vorliegenden Auswertung empfiehlt die National Manufacturers
Association (NEMA) für die Bestimmung der räumlichen Auflösung einen standardisierten
Phantomaufbau mit 6 Punktquellen von jeweils < 1 mm Durchmesser umgeben von Luft. Die
räumliche Auflösung wird anschließend aus der gemittelten Halbwertsbreite mehrerer
eindimensionaler Aktivitätsprofile bestimmt [86]. Basierend auf diesem Protokoll wurde die
höchste Auflösung des verwendeten Scanners mit 4,4 mm (bei 1 cm Entfernung vom
Zentrum des FOV) bzw. 5,3 mm (bei 10 cm) für die FBP und 2,6 / 2,5 mm für PSF ermittelt
[31]. Diese Werte wurden jedoch unter idealisierten Bedingungen (kein streuendes Medium
und fehlende Hintergrundaktivität) zum Zweck des Vergleichs verschiedener Scanner
untereinander erhoben und sind nicht direkt mit den vorliegenden Ergebnissen vergleichbar.
Darüber hinaus erlaubt dieses Messprotokoll keine Untersuchung größerer Volumina und
stellt nicht den soeben diskutierten Einfluss unterschiedlicher SBR heraus.
5.1.2 Gibbs-Artefakte
Die radialen Aktivitätsprofile der mittels PSF-Verfahren rekonstruierten Bilddaten offenbarten
Kantenüberhöhungen an der Kugeloberfläche. Diese als Gibbs-Artefakte bezeichneten
Signalüberhöhungen sind für Rekonstruktionsalgorithmen mit PSF-Integration
vorbeschrieben [87]. Sie treten nach Fourier-Transformation einer Sprungstelle in der
zugrundeliegenden Funktion auf, wobei ihr absoluter Betrag durch die Höhe der Unstetigkeit
(entspricht in der vorliegenden Auswertung der SBR) und die räumliche Auflösung bestimmt
wird [88]. Die relative Höhe hingegen ist nur von der Auflösung abhängig (zunehmende
Diskussion
43
Artefakte mit abnehmender FWHM) – weshalb sie nur bei SBR1 und SBR2 sichtbar waren
(Abbildungen 11 und 12). Auch die Quantifizierung der Artefakte (GA) offenbarte eine direkte
Abhängigkeit vom Kontrastverhältnis (Tabelle 2 [Anlage 1]). Bei SBR1 betrug GA für
PSF+TOF für die größte Kugel (Durchmesser, 70 mm) 6,3% der Höhe des geglätteten
Aktivitätsprofils, bei SBR2 noch 5,0%, und sank bis auf 2,7% ab (SBR3). Auch für die 50
mm-Kugel zeigten sich vergleichbare Ergebnisse. Da der Durchmesser der beiden kleineren
Kugeln zu gering war, um das lokale Minimum des glättenden Splines zu bestimmen, war
eine Quantifizierung der Gibbs-Artefakte hier nicht möglich. Abbildung 12 lässt jedoch auch
für diese Kugelgröße bei hohem Kontrast entsprechende Artefakte erkennen, welche bei
niedrigem Kontrast praktisch nicht detektierbar sind. In der Vergangenheit wurden bereits
einige Ansätze diskutiert, um die Gibbs-Artefakte zu minimieren – entweder durch die
methodische Trennung der Bildrekonstruktion von der PSF-Kompensation oder durch
Aufteilung der Rohdaten, um die Unstetigkeit und damit die resultierenden Artefakte zu
reduzieren [85, 89].
Die Kantenüberhöhungen sind ihrerseits ursächlich für einen höheren Kontrast – ein Effekt,
der sich neben der bereits diskutierten verbesserten räumlichen Auflösung in einer
optimierten Bildqualität infolge eines günstigeren Signal-Rausch-Verhältnisses (SNR) zeigen
könnte [32]. Schaefferkoetter et al. und Kadrmas et al. berichteten von einer verbesserten
visuellen Detektion von simulierten Läsionen verglichen mit der OSEM-basierten
Bildrekonstruktion – insbesondere bei Kombination von PSF und TOF sowie für kleine und
gering anreichernde Läsionen [33, 90]. Wie oben erläutert, stehen die aktuellen Ergebnisse
jedoch nicht mit diesen Beobachtungen im Einklang, offenbarten sie doch nur bei höherem
Kontrast eine verbesserte räumliche Auflösung. Dem Effekt unterschiedlicher
Kontrastverhältnisse sollte deshalb bei der Bewertung des Einflusses der PSF-
Rekonstruktionsverfahren sowohl auf die visuelle als auch die quantitative FDG-PET-
Auswertung besondere Aufmerksamkeit gelten.
5.1.3 SUVmax
Der SUVmax wies eine signifikante Abhängigkeit von dem verwendeten
Rekonstruktionsverfahren, dem Kugeldurchmesser, der Schichtdicke sowie der SBR auf. Als
direkte Konsequenz der Gibbs-Artefakte resultierten die PSF-Algorithmen verglichen mit 3D-
OSEM- und FBP-basierten Daten bei SBR1 und SBR2 in einer signifikant höheren
Abweichung des SUVmax vom Referenz-SUV (bis zu +40% für die kleinste Kugel). Diese
Ergebnisse sind in Übereinstimmung mit Phantommessungen von Prieto et al., welche unter
Verwendung des gleichen PET/CT-Scanners (Siemens Biograph mCT 64)
Kugeldurchmesser von 10,1 bis 37,6 mm untersuchten. Die Autoren verglichen ebenfalls
Diskussion
44
PSF+TOF, PSF, OSEM und FBP und beobachteten SUVmax-Abweichungen vom Referenz-
SUV in einer ähnlichen Größenordnung [77].
Jedoch gilt es bei der Bewertung dieser Ergebnisse zu beachten, dass der SUVmax keinen
tatsächlichen Referenzwert besitzt, da er deutlich von Ausreißern und einer inhomogenen
Tracerverteilung beeinflusst sein kann und deshalb nicht repräsentativ für die
Aktivitätskonzentration innerhalb der Kugeln sein muss. Nichtsdestotrotz stellt der SUVmax
momentan den meistgebräuchlichen quantitativen Parameter hinsichtlich prognostischer
Abschätzungen, Beurteilung eines Therapieansprechens und der schwellwertabhängigen
Zielvolumendefinition in der Onkologie dar [84, 91-95]. Insofern können Differenzen des
SUVmax infolge unterschiedlicher Rekonstruktionsverfahren von substantieller klinischer
Bedeutung sein – sei es in der Dignitätsbeurteilung möglicher Lymphknotenmetastasen [78],
in multizentrischen Studien oder seriellen FDG-PET-Untersuchungen.
5.1.4 SUVmean
Im Vergleich zum SUVmax wies der SUVmean über alle Rekonstruktionsalgorithmen
geringere Abweichungen vom Referenz-SUV auf (bis zu +16,3% für die kleinste Kugel).
Diese Abweichungen stimmen gut mit Messungen von Kupferschläger et al. überein, die 20
Läsionen (Durchmesser, 14 bis 34 mm) von 11 onkologischen Patienten untersuchten. Im
Vergleich des PSF+TOF mit dem 3D-OSEM-Algorithmus zeigten sich SUVmean-Differenzen
von +20% für Volumina > 10 ml (d. h. Durchmesser > 27 mm) [96]. Jedoch wird die
Vergleichbarkeit der Ergebnisse dadurch gemindert, dass die Autoren eine andere
Segmentationsmethode (fester Schwellwert von 40% des SUVmax) und Läsionen mit
variablen SBR untersuchten – entsprechend unserer Analyse zwei signifikanten
Einflussgrößen in Bezug auf den SUVmean. In der vorgenannten Studie von Prieto et al.
wurde die Assoziation des SUVmean innerhalb einer Isokontur entsprechend 50% des
SUVmax (genannt SUV50) mit verschiedenen Rekonstruktionsverfahren (FBP, OSEM, PSF,
PSF+TOF) untersucht. PSF+TOF bot unter allen Verfahren die geringste relative
Abweichung vom Referenzwert (Median, 0,3%; P=0,34) [77]. Auch in der vorliegenden
Auswertung zeigte sich unter vergleichbaren Bedingungen (Segmentation mit t50) die
geringste relative Abweichung für PSF+TOF (Mittelwert, –2,6%; P=0,14).
5.1.5 MTV
Die Volumenabgrenzung basierte auf einem hintergrundadaptierten Schwellwert
entsprechend den Empfehlungen der European Association of Nuclear Medicine (EANM)
[84]. Da darüber hinaus feste relative Schwellwerte weiterhin Anwendung finden [97], wurde
zum Vergleich außerdem die Segmentation mittels drei verschiedener relativer Schwellwerte
Diskussion
45
untersucht. Bei hohem Kontrastverhältnis zeigten alle Segmentationsverfahren für PSF- bzw.
PSF+TOF-rekonstruierte Bilddaten signifikant höhere MTV-Abweichungen vom
Referenzvolumen als für 3D-OSEM / 3D-OSEM+TOF und FBP / FBP+TOF.
Knäusl et al. untersuchten 9 Lungenkarzinomherde mit Zielvolumina von 0,3 bis 11,5 ml und
berichteten von bis zu 39% geringeren MTV für PSF-rekonstruierte Bilddaten (ebenso
Siemens TrueX®-Algorithmus) im Vergleich zu OSEM [76]. Für die kleinste Kugel in der
aktuellen Studie (14 ml) ergab die Abgrenzung mit t40 nur Differenzen von 9% zwischen
PSF und OSEM. Durch Extrapolation der Daten in Abbildung 14 (SBR1, t40) zu geringeren
Volumina würden jedoch vergleichbare Unterschiede zwischen PSF und OSEM resultieren
wie von Knäusl et al. berichtet.
In einer weiteren Studie zeigten Knäusl et al., dass für die Abgrenzung des wahren
Kugelvolumens unter Verwendung PSF-rekonstruierter Bilddaten ein niedrigerer relativer
Schwellwert nötig ist als für die OSEM-basierte Rekonstruktion [98]. Dass laut dieser
Publikation eine höhere SBR mit höheren Schwellwertdifferenzen zwischen PSF und OSEM
einhergeht, zeigte sich auch in der vorliegenden Auswertung an zunehmenden relativen
MTV-Differenzen zwischen diesen Algorithmen von SBR3 zu SBR1 (Abbildung 14). Knäusl
et al. zeigten, dass MTV-Abweichungen infolge erhöhten SUVmax in mittels PSF
rekonstruierten Bilddaten durch Anpassung des relativen Schwellwertes an das gewählte
Rekonstruktionsverfahren minimiert werden können [76]. Dieser Ansatz wurde jedoch nur an
Lungenrundherden demonstriert (mit typischerweise hohem Kontrastverhältnis zum
gesunden Parenchym). Da die aktuellen Ergebnisse die Bedeutung einer differenzierten
Betrachtung der PSF-bedingten MTV-Abweichungen unter Berücksichtigung der jeweiligen
SBR unterstreichen, ist es fraglich, ob ein solcher Ansatz auch unter klinischen Bedingungen
ein zuverlässiges und praktikables Vorgehen darstellen könnte.
5.1.6 Limitationen
Eine Limitation der vorliegenden Phantommessungen ist die Verwendung von
Kugeleinsätzen mit kalten Wänden, das heißt solchen ohne Traceraktivität. Diese kalten
Wände bedingen einen Fehler in der Volumenabgrenzung durch schwellwertabhängige
Verfahren, welcher von der Wanddicke, der räumlichen Auflösung sowie dem
Kontrastverhältnis abhängt [81]. Dieser Fehler ist bei hohem Kontrast jedoch sehr gering.
Deshalb wird die Beobachtung, die PSF-Verfahren führten bei schwellwertabhängiger
Segmentation besonders bei hohem Kontrast zu einer Unterschätzung des MTV, nicht von
diesen kalten Wänden beeinflusst. Anders verhält es sich bei geringem Kontrastverhältnis
(SBR3). Zum einen ergab die Segmentation nach tBC in dieser Konstellation keine
nennenswerten Unterschiede zwischen den PSF-basierten Algorithmen und den
verbleibenden Verfahren. Zum anderen resultierte diese Abgrenzung für alle untersuchten
Diskussion
46
Kugeldurchmesser und Rekonstruktionsalgorithmen in zu geringen MTV. Diese Beobachtung
ist hauptsächlich durch die kalten Kugelwände bedingt. Da der hintergrundadaptierte
Schwellwert für klinische Zielläsionen, d. h. solche ohne kalte Wände, optimiert ist, resultiert
die Abgrenzung unter den gegebenen Bedingungen bei niedriger SBR in einer
Unterschätzung des MTV [71]. Alternativ könnten Kugeln ohne kalte Wände verwendet
werden, wie durch Bazañez-Borgert et al. gezeigt [99]. Das entscheidende Ergebnis jedoch,
dass die MTV-Abgrenzung nach tBC bei geringem Kontrastverhältnis keine relevanten
Unterschiede zwischen den unterschiedlich rekonstruierten Bilddaten aufzeigt, konnte auch
unter den gegebenen Bedingungen erhoben werden.
In diesem Zusammenhang sei jedoch auf eine weitere Limitation hingewiesen, welche in der
alleinigen Verwendung schwellwertbasierter Segmentationsalgorithmen besteht. Die
ermittelten MTV-Abweichungen sind deshalb letztlich auch nur für solche Verfahren
repräsentativ. Alternativ könnten schwellwertunabhängige Verfahren (z.B. [68-70, 100-102])
die Genauigkeit der Volumenabgrenzung auch für mittels PSF rekonstruierte Bilddaten
verbessern. Solche Algorithmen sind an unserer Einrichtung jedoch nicht verfügbar und
konnten deshalb nicht untersucht werden.
Diskussion
47
5.2 Explorative Patientenstudie
5.2.1 Relative SUV-Differenzen
5.2.1.1 PSF- vs. non-PSF-Algorithmen
Die explorative Patientenstudie offenbarte vielfältige Effekte einer Integration von PSF und
TOF in die Bilddatenrekonstruktion auf die Quantifizierung. Die resultierenden Differenzen
wurden besonders sichtbar nach der Trennung der Zielläsionen entsprechend ihrer TBR
gemessen in 3D-OSEM rekonstruierten Bilddaten. In Läsionen mit hoher TBR boten sowohl
PSF+TOF als auch PSF signifikant höhere SUVmax und SUVmean als die jeweiligen non-
PSF-Algorithmen. Diese Differenzen waren etwas höher für PSF+TOF (SUVmax /
SUVmean, PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF, +9,1% / +9,7%) als für PSF alleine (PSF vs. 3D-
OSEM, +6,4% / +5,6%). Knäusl et al. untersuchten in der bereits genannten Studie 9
Lungenherde und berichteten von noch höheren SUVmax- und SUVmean-Differenzen von
durchschnittlich etwa 20% zwischen PSF und OSEM [76]. Dies könnte durch typischerweise
höhere TBR pulmonaler Läsionen mit entsprechend deutlicheren SUV-Differenzen sowie
aufgrund einer größeren arian („noise level“) durch ein höheres Produkt aus Iterationen
und Subsets bedingt sein (4 Iterationen, 21 Subsets). Akamatsu et al. analysierten die SUV
in 41 Lymphknotenmetastasen und beobachteten SUVmax-/ SUVmean-Differenzen in Höhe
von etwa +40% / +25% zwischen PSF+TOF und OSEM+TOF bzw. PSF und OSEM. Die
Differenzen nahmen auch hier mit zunehmender Anzahl von Iterationen zu [78].
In der vorliegenden Analyse zeigten sich diese PSF-bedingten SUV-Differenzen jedoch in
signifikanter positiver Korrelation mit der TBR und entsprechend signifikant geringere
Differenzen bei niedriger TBR. Diese Beobachtungen stützen die Erkenntnisse der
Phantommessungen und dürften auf die bereits diskutierten Gibbs-Artefakte bei hohem
Kontrastverhältnis zurückzuführen sein. Sie sind in klinischen FDG-PET-Datensätzen
aufgrund inhomogener Tarcerverteilungen innerhalb der Läsionen, unbekannter wahrer
Läsionsgrenzen und uneinheitlicher Läsionsgrößen jedoch weitaus schwieriger zu
identifizieren oder gar zu quantifizieren.
Denkbar wäre jedoch folgende Situation in der Beurteilung des Therapieansprechens von
Lebermetastasen: Das gesunde Leberparenchym bietet typischerweise einen mittleren SUV
von 2,5. Eine Metastase mit einem SUVmax von 15 entspräche in diesem Fall einer relativ
hohen TBR – und entsprechend würde der SUV aufgrund von Gibbs-Artefakten überschätzt
werden. Würde es therapiebedingt zu einem Abfall des SUVmax auf 5 kommen, wären
posttherapeutisch im Grunde keine Gibbs-Artefakte mehr vorhanden. Die Beurteilung des
Therapieansprechens könnte demnach beeinträchtigt werden, da die gemessene SUV-
Differenz größer als die tatsächliche Differenz wäre.
Diskussion
48
Somit unterstreichen die aktuellen Ergebnisse, dass quantitative Analysen für die
Bestrahlungsplanung, für Follow-up- oder multizentrische Studien nicht nur durch
unterschiedliche Rekonstruktionsparameter verzerrt werden können. Auch im Vergleich von
Zielläsionen verschiedener Organe (z.B. Lunge und Leber) oder einer Läsion mit
wechselnden TBR im zeitlichen Verlauf können die aktuellen Beobachtungen von Bedeutung
sein.
5.2.1.2 TOF- vs. non-TOF-Algorithmen
Die Integration der TOF-Analyse führte zu SUVmax- und SUVmean-Differenzen vergleichbar
mit jenen der PSF-Algorithmen. Diese wurden jedoch in Läsionen mit geringer TBR
beobachtet, während kontrastreiche Läsionen signifikant geringer von TOF beeinflusst
wurden. Diese gegensätzlichen Befunde könnten die fehlende Korrelation der Unterschiede
zwischen kombiniertem PSF+TOF und 3D-OSEM (non-PSF, non-TOF) und der TBR
erklären. Hier kann über die gesamte Spannweite der TBR eine Zunahme der SUV
beobachtet werden (Korrelationsplots nicht dargestellt). Die Phantommessungen ließen
zunächst nur geringe Unterschiede in SUV- und MTV-Abweichungen zwischen TOF- und
non-TOF-Rekonstruktionsverfahren erkennen – wenngleich sowohl die untersuchten
Kontrastverhältnisse als auch die unterschiedlichen Kugel- bzw. Läsionsvolumina zwischen
beiden Teilauswertungen Übereinstimmungen zeigen. Die explorative Patientenstudie
unterstreicht somit zusätzlich, dass bei unterschiedlichen Kontrastverhältnissen auch eine
differenzierte Bewertung von PSF+TOF und PSF notwendig wird.
Für klinische Daten liegen bisher kaum Untersuchungen zum unabhängigen Einfluss der
TOF-Analyse auf SUV-Werte vor. In der obengenannten Studie berichteten Akamatsu et al.
SUVmax- und SUVmean-Differenzen von nur +2% bis +3% zwischen PSF+TOF und PSF
bzw. OSEM+TOF und OSEM – vermutlich aufgrund der relativ hohen TBR der analysierten
Lymphknoten. Nichtsdestotrotz wurde, in Übereinstimmung mit den aktuellen Befunden, eine
TOF-bedingte SUVmax-Zunahme v.a. in Läsionen mit geringem SUVmax beobachtet [78].
Schaefferkoetter et al. untersuchten die SNR FDG-avider Foci, welche künstlich zu FDG-
PET-Datensätzen von 23 Patienten hinzugefügt wurden. Die Autoren fanden zunehmende
SNR von OSEM+TOF über PSF und PSF+TOF gegenüber OSEM. Analog zu der
vorliegenden Auswertung wurde in Läsionen mit geringer Zählrate (20.000 vs. 60.000
Counts) eine höhere relative SNR-Zunahme für OSEM+TOF gegenüber OSEM gemessen
[33].
Diskussion
49
5.2.2 Relative MTV-Differenzen
Die MTV-Abgrenzung wurde mittels SUVmax-abhängiger Schwellwertfindung vorgenommen.
Dementsprechend zeigten die PSF-Algorithmen bei hoher TBR kleinere MTV als die
jeweiligen non-PSF-Verfahren (PSF+TOF, –11,2%; PSF, –9,2%). Hingegen wurden bei
geringem Kontrastverhältnis für PSF+TOF vergleichbare MTV wie für 3D-OSEM+TOF
gemessen (–2,4%). PSF bot sogar etwas höhere MTV als 3D-OSEM (+7,1%). In der
obengenannten Studie von Knäusl et al. fanden die Autoren in Lungenherden entsprechend
den bereits zitierten hohen SUVmax-Differenzen zwischen PSF und OSEM ebenso höhere
MTV-Differenzen von etwa –20% [76]. Im Gegensatz zu PSF führte die TOF-Integration bei
geringer TBR zu kleineren MTV, während bei hohem Kontrast (etwas) höhere MTV als für
non-TOF-Algorithmen gemessen wurden.
Schlussfolgernd ist Vorsicht geboten, wenn die Volumendefinition basierend auf PSF- oder
TOF-rekonstruierten Bilddaten vorgenommen wird, da eine mögliche Konsequenz bei
Anwendung in der Bestrahlungsplanung die unzureichende Dosisabdeckung peripherer
Tumoranteile wäre. In Abhängigkeit von der jeweiligen TBR muss mit SUV- und MTV-
Differenzen v.a. durch PSF oder TOF gerechnet werden. Dies gilt insbesondere für
hepatische Zielläsionen, welche eine Spannweite von Kontrastverhältnissen aufweisen, in
der sowohl PSF- als auch TOF-bedingte Effekte relevant sein können.
5.2.3 Abhängigkeit der intermethodischen Differenzen vom Läsionsvolumen
Die beobachtete positive Korrelation der Läsionsgröße mit der TBR dürfte v.a. auf
Partialvolumeneffekte zurückzuführen sein, welche insbesondere in kleineren Läsionen zu
beachten sind und direkt die TBR beeinflussen [103, 104]. Die SUVmax- und SUVmean-
Differenzen zwischen TOF- und non-TOF-, jedoch nicht zwischen PSF- und non-PSF-
Algorithmen, wiesen zudem eine negative Korrelation mit dem Läsionsvolumen auf. Deshalb
untersuchten wir die Assoziation des anatomischen Läsionsvolumens mit der TBR und den
SUV- und MTV-Differenzen mittels GLM.
Für die PSF-Integration zeigten die GLM keine Assoziation zwischen SUV-Differenzen und
dem Läsionsvolumen, wohingegen eine hochsignifikante Assoziation mit der TBR
beobachtet wurde. Außerdem zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen der TBR und
dem Läsionsvolumen, d.h. der Effekt der TBR auf PSF-bedingte SUV-Differenzen ist
wiederum von der Läsionsgröße abhängig (stärkere Effekte bei kleinen Läsionen).
Auch für die TOF-Integration konnte nach Adjustierung für das Läsionsvolumen eine
signifikante oder tendenzielle Assoziation beobachtet werden. Im Vergleich zu PSF zeigten
die Interaktionsplots auch hier einen ähnlichen Einfluss des Läsionsvolumens. Die
entsprechenden GLM wiesen für den Interaktionsterm jedoch keine Signifikanz aus –
Diskussion
50
vermutlich bedingt durch eine hohe Varianz der SUV-Differenzen in Kombination mit einer
geringen Fallzahl. Diese Abhängigkeit der TOF-bedingten Effekte von dem Läsionsvolumen
ist in Übereinstimmung mit früheren Studien, welche ebenso einen stärkeren Einfluss des
TOF in kleineren Läsionen fanden [38, 105].
5.2.4 Limitationen
Die Auswertung ist insgesamt durch den retrospektiven Einschluss von lediglich 15 Patienten
mit 28 Zielläsionen limitiert, wodurch die Ergebnisse durch relativ große
Interquartilsabstände charakterisiert sind.
Noch nicht abschließend geklärt ist, inwieweit die erhobenen MTV-Differenzen in der
klinischen Praxis zu berücksichtigen sind. Bei strikt am SUVmax orientierter
Volumenabgrenzung (ohne Hintergrundkorrektur), wie sie in der vorliegenden Untersuchung
für eine möglichst hohe Vergleichbarkeit der Rekonstruktionsverfahren gewählt wurde,
implizieren SUVmax-Differenzen auch entsprechende MTV-Änderungen. In der klinischen
Praxis sind für eine adäquate Tumorabgrenzung jedoch häufig Algorithmen zur
hintergrundkorrigierten Schwellwertfindung bzw. manuell-visuell angepasste Abgrenzungen
nötig [61, 66, 84]. Derart definierte Volumina dürften in geringerem Maße durch (z.B.
kontrastabhängige) Änderungen des SUVmax beeinflusst werden.
Diskussion
51
5.3 Prospektive Studie
5.3.1 Studiendesign
Das prospektive Studiendesign ist als Flowchart in Anlage 11 dargestellt. Der primäre
Endpunkt der Studie ist die Rate der FDG-PET/CT-basierten Therapieänderungen verglichen
mit der konventionellen Bildgebung definiert als CTV-Änderungen ≥ 1 %. Sekundär wird der
Einfluss auf die (lokale) Tumorkontrolle und die Verträglichkeit der Therapie untersucht. Der
Vergleich der Zielvolumendefinition geschieht sowohl interindividuell (Studienarm A vs. B) als
auch intraindividuell (kombinierte FDG-PET/CT vs. alleinige konventionelle Bildgebung).
5.3.2 Berücksichtigung der vorbereitenden Studienergebnisse und Empfehlungen für
ein optimiertes PET-Untersuchungsprotokoll
Entsprechend der klinikinternen Routine wird aufgrund der vorteilhaften Bildqualität [29, 32,
33] die visuelle Bildbefundung auf Basis des kombinierten PSF+TOF geschehen. Da sich in
der klinischen Validierung jedoch eine deutliche Heterogenität in den Kontrastverhältnissen
der CRLM zeigte, kann der zu erwartende Effekt insbesondere einer kombinierten
PSF+TOF-Rekonstruktion auf Quantifizierung und Zielvolumendefinition im Einzelfall nicht
abgeschätzt werden. Besonders bei kleinen Läsionen könnte diese zu einer Unterschätzung
des Volumens führen, weshalb für die Bestrahlungsplanung der Einsatz einer separaten
Bildrekonstruktion zu empfehlen ist. Zwar bot die FBP-basierte Rekonstruktion in den
Phantommessungen unter den simulierten Bedingungen homogener, runder FDG-avider
Foci bei hohem und mittlerem Kontrastverhältnis die geringsten MTV-Abweichungen.
Angesichts der bekannten Unzulänglichkeiten dieser Verfahren (limitierte räumliche
Auflösung, fehlende Berücksichtigung von Schwächungs- und Streueffekten) [10, 22, 23]
stellen sie jedoch unter klinischen Bedingungen keine akzeptable Alternative dar. So war
bereits im Rahmen der explorativen Auswertung keine Abgrenzung aller Zielläsionen in FBP-
basierten Bilddaten möglich, weshalb auf diese verzichtet werden musste. Als Alternative
bliebe somit der weitverbreitete OSEM-Algorithmus.
Um die Einflüsse der Bildrekonstruktion auf die Zielvolumendefinition dennoch auf ihre
klinische Relevanz zu untersuchen, wird eine entsprechende Subanalyse Teil der
Auswertung sein. Die FDG-PET-basierte Volumendefinition wird mittels halbautomatischer,
hintergrundkorrigierter Abgrenzung einschließlich visueller Kontrolle und gegebenenfalls
manueller Anpassung geschehen. Da für die Zuverlässigkeit der alleinigen FDG-PET-
basierten Bestrahlungsplanung hepatischer Zielläsionen bisher keine ausreichende Evidenz
besteht, wird die Zielvolumendefinition im Rahmen der Brachytherapieplanung auf Basis der
kombinierten FDG-PET/CT-Bildinformation vorgenommen werden.
Zusammenfassung
52
6. Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde die Evaluation und Validierung verschiedener
Einflussgrößen der PET-Diagnostik (Bildrekonstruktion, Kontrastverhältnis und
Läsionsvolumen) in Vorbereitung einer randomisierten, kontrollierten Studie zum Einsatz der
FDG-PET/CT für die Bestrahlungsplanung kolorektaler Lebermetastasen (CRLM) untersucht.
Für die Charakterisierung physikalisch-technischer Einflussgrößen wurden zunächst
Messungen an einem Phantom mit vier F-18-FDG-gefüllten Kugeln und drei
unterschiedlichen Kontrastverhältnissen (SBR) durchgeführt. Im zweiten Teil der Arbeit folgte
an CRLM die klinische Validierung des Einflusses der zusätzlichen PSF- und TOF-
Information in der iterativen PET-Bildrekonstruktion auf standardized uptake values (SUV)
und das metabolische Tumorvolumen (MTV) der Läsionen.
Für die Phantommessungen wurden die PET-Rohdaten jeweils mittels 6 Algorithmen – FBP,
FBP+TOF, 3D-OSEM, 3D-OSEM+TOF, PSF und PSF+TOF – rekonstruiert. Bei hoher SBR
boten die beiden PSF-Algorithmen die höchste mittlere räumliche Auflösung (PSF+TOF, 4,0
mm) und die geringsten Abweichungen des SUVmean vom Referenz-SUV innerhalb der
Kugeln (SBR1, PSF+TOF, 1,2%; 3D-OSEM+TOF, –6,6%, FBP+TOF, –11,0%). Beide
Verfahren wiesen jedoch die höchsten mittleren SUVmax-Abweichungen vom Referenzwert
auf (PSF+TOF, 32,9%; 3D-OSEM+TOF, 20,2%; FBP+TOF, 15,1%). Entsprechend
resultierten die PSF-Verfahren in der klinisch üblichen SUV-basierten Volumenabgrenzung in
den größten mittleren Abweichungen vom Referenzvolumen (SBR1, PSF+TOF, –9,2%; 3D-
OSEM+TOF, –2,6%; FBP+TOF, 0,1%). Bei geringstem Kontrast zeigte sich bei allen
untersuchten Parametern kein relevanter Einfluss des Rekonstruktionsalgorithmus. Diese
Beobachtungen erklären sich u.a. durch Kantenüberhöhungen in den radialen
Aktivitätsprofilen der Kugeln (Gibbs-Artefakte), welche lediglich bei PSF-basierter
Rekonstruktion und nur bei höherer SBR in relevanter Höhe auftraten (PSF+TOF vs. 3D-
OSEM+TOF, SBR1, 6,3% vs. 0,7%; SBR2, 5,0% vs. 1,2%; SBR3, 2,7% vs. 1,2%).
Die Untersuchung an 28 CRLM offenbarte eine jeweils signifikante Korrelation der PSF- und
TOF-bedingten Abweichungen in SUV und MTV mit der tumor-to-background ratio (TBR) der
Läsionen. Die PSF-Algorithmen boten höhere SUV sowie geringere MTV in kontrastreichen
Läsionen (mediane SUVmax-/MTV-Differenzen, PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF, +9,1% / –
11,2%; PSF vs. 3D-OSEM, +6,4% / –9,2%). TOF bewirkte ebenfalls höhere SUV und
geringere MTV (PSF+TOF vs. PSF, +10,4% / –15,0%; 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM, +8,6%
/ –12,1%), jedoch insbesondere bei geringer TBR. Diese PSF- und TOF-bedingten
Abweichungen waren jeweils in kleinen Läsionen besonders prominent.
Schlussfolgernd treten bei Verwendung PSF- bzw. TOF-basierter Rekonstruktion in der
Zielvolumendefinition bei CRLM in Abhängigkeit von Kontrastverhältnis und Läsionsgröße
Zusammenfassung
53
deutliche SUV- und MTV-Abweichungen auf. Die gewonnenen Ergebnisse wurden
abschließend in eine Empfehlung zu einem optimierten PET-Untersuchungsprotokoll für die
Zielvolumendefinition im Rahmen lokal-ablativer Verfahren überführt.
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Teilveröffentlichungen
63
8. Teilveröffentlichungen
Publikationen:
Rogasch JMM, Hofheinz F, Lougovski A, Furth C, Ruf J, Großer OS, Mohnike K, Hass P,
Walke M, Amthauer H, Steffen IG: The influence of different signal-to-background ratios on
spatial resolution and F18-FDG-PET quantification using point spread function and time-of-
flight reconstruction. EJNMMI Physics. 2014; 1(1):12.
Rogasch JMM, Steffen IG, Hofheinz F, Großer OS, Furth C, Mohnike K, Hass P, Walke M,
Apostolova I, Amthauer H: The association of tumor-to-background ratios and SUVmax
deviations related to point spread function and time-of-flight F18-FDG-PET/CT reconstruction
in colorectal liver metastases. EJNMMI Res. 2015; 5:31.
Vortrag:
Rogasch J, Hofheinz F, Furth C, Ruf J, Grosser O, Mohnike K, Hass P, Amthauer H, Steffen
IG: Comparison of current reconstruction algorithms for F18-FDG-PET based volume
definition – phantom measurements. 51. Jahrestagung der DGN, Abstract V67. Deutsche
Gesellschaft für Nuklearmedizin. Bremen April 2013.
Posterpräsentation:
Rogasch J, Furth C, Ulrich G, Mohnike K, Steffen IG, Kettner E, Ruf J, Ricke J, Amthauer H:
Impact of F18-FDG-PET/CT on treatment planning in non-surgical cancer patients before
oncological microtherapy. E N ’12 Annual Congress, Poster P0730. European Association
of Nuclear Medicine. Mailand Oktober 2012.
Danksagungen
64
9. Danksagungen
Ich möchte allen Personen sehr danken, die es mir ermöglicht haben, diese Dissertation zu
verfassen.
Ich danke herzlich meinem Doktorvater, Herrn Prof. Dr. Holger Amthauer, für die freundliche
Überlassung dieses Themas, die von Beginn an warmherzige und zeitintensive Betreuung
und die stetige Heranführung an das wissenschaftliche Arbeiten. In ihm habe ich jederzeit
einen Ansprechpartner gefunden.
Ein besonderer Dank gilt auch meinen Eltern, die mich wie selbstverständlich auf
verschiedenste Weise während des gesamten Studiums unterstützt haben und mich ermutigt
haben, ein zusätzliches Studiensemester für die Fertigstellung der Arbeit zu nehmen.
Ebenfalls sei Herrn Dr. Oliver Großer und Herrn Heiko Wissel für die Durchführung der
Phantommessungen gedankt sowie allen Mitarbeitern der Klinik für die wohlwollende
Aufnahme im Team während der gesamten Promotionszeit.
Im Speziellen danke ich auch Herrn Dr. Ingo Steffen und Herrn Dr. Frank Hofheinz (Dresden)
für die unermüdliche Hilfe, fachliche Unterstützung und hilfreiche Kritik in der Realisierung
der Doktorarbeit und der damit verbundenen wissenschaftlichen Publikationen. Explizit
möchte ich Herrn Dr. Ingo Steffen für die Unterstützung in der statistischen Auswertung
danken.
Ehrenerklärung
65
10. Ehrenerklärung
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität zur
Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel
Untersuchung des Einflusses der point spread function (PSF)- und time-of-flight
(TOF)-Bilddatenrekonstruktion auf die F18-FDG-PET/CT-basierte Zielvolumendefinition
kolorektaler Lebermetastasen
in der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Bereich Nuklearmedizin,
mit Unterstützung durch
Herrn Prof. Dr. med. Holger Amthauer
Herrn Dr. Ingo Steffen
Herrn Dr. Frank Hofheinz
ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als
die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Bei der Abfassung der Dissertation sind Rechte Dritter nicht verletzt worden. Die
Verwendung von Bildmaterial Dritter geschieht in jedem Fall mit Erlaubnis des jeweiligen
Eigentümers, welche mir schriftlich vorliegen, und unter Einhaltung eventueller Auflagen zur
Nutzung. Insbesondere sind entsprechende Abbildungen mit der zutreffenden Originalquelle
gekennzeichnet.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur
Promotion eingereicht. Ich übertrage der Medizinischen Fakultät das Recht, weitere Kopien
meiner Dissertation herzustellen und zu vertreiben.
Magdeburg, den 26.06.2015
Bildungsweg
66
11. Darstellung des Bildungsweges
Name Julian Manuel Michael Rogasch
Geburtsdatum 08.05.1989
Geburtsort Marburg
Anschrift Norderstedter Straße 11
19348 Perleberg
Telefonnummer 0151 / 27108190
E-Mail-Adresse [email protected]
Hochschulstudium
Oktober 2008 – Juni 2015 Studium der Humanmedizin,
Otto-von-Guericke Universität Magdeburg
Oktober 2010 1. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
April 2014 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Juni 2015 3. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
Schulbildung
1995 – 1998 Grundschule Marburg-Wehrda
1998 – 2001 1. Grundschule Perleberg
2001 – 2008 Gottfried-Arnold-Gymnasium Perleberg
Juni 2008 Abitur
Julian Rogasch
Anlagen
67
12. Anlagen
Anlage 1
Räumliche Auflösung (mm)
GA (%)
50 mm 70 mm
SBR1
FBP 6,8 (6,7 bis 6,9) 0,0 0,4
FBP+TOF 6,8 (6,7 bis 6,8) 0,0 0,1
3D-OSEM 5,0 (4,9 bis 5,1) 0,7 0,5
3D-OSEM+TOF 5,5 (5,4 bis 5,5) 0,7 0,7
PSF 4,1 (4,0 bis 4,2) 7,3 6,3
PSF+TOF 4,0 (3,9 bis 4,0) 7,4 6,3
SBR2
FBP 6,7 (6,7 bis 6,8) 0,1 0,3
FBP+TOF 6,7 (6,7 bis 6,8) 0,0 0,2
3D-OSEM 5,7 (5,6 bis 5,9) 1,4 1,2
3D-OSEM+TOF 5,7 (5,6 bis 5,8) 0,7 1,2
PSF 5,3 (5,2 bis 5,5) 5,0 4,6
PSF+TOF 5,0 (5,0 bis 5,1) 5,1 5,0
SBR3
FBP 7,0 (6,8 bis 7,2) 0,1 0,2
FBP+TOF 7,1 (6,9 bis 7,3) 0,0 0,0
3D-OSEM 6,7 (6,5 bis 7,0) 0,2 1,2
3D-OSEM+TOF 6,7 (6,6 bis 6,9) 0,5 1,2
PSF 6,9 (6,7 bis 7,2) 1,6 2,6
PSF+TOF 6,4 (6,1 bis 6,6) 2,6 2,7
Tabelle 2: Räumliche Auflösung und Höhe der Gibbs-Artefakte (GA)
Darstellung der mittleren (Spannweite) räumlichen Auflösung aller vier Kugeln sowie GA der
beiden größeren Kugeln für jede SBR und Rekonstruktionsalgorithmus basierend auf der
Schichtdicke 3 mm.
Anlagen
68
Anlage 2
ΔSUVmax (%) ΔSUVmean (%) [tBC] ΔSUVmean (%) [t50]
SBR1
FBP 17,0 (14,7 bis 19,5) ** –11,0 (–15,4 bis –7,3) ** –8,2 (–12,7 bis –5,0) **
FBP+TOF 15,1 (12,8 bis 17,2) * –11,0 (–16,3 bis –7,1) ** –8,3 (–13,5 bis –5,0) **
3D-OSEM 24,2 (21,1 bis 27,2) ** –6,6 (–10,6 bis –4,2) ** –4,1 (–8,1 bis –0,9) **
3D-OSEM+TOF 20,2 (18,5 bis 22,6) ** –6,6 (–9,7 bis –4,5) ** –4,3 (–7,2 bis –2,3) **
PSF 31,9 (26,9 bis 38,2) ** –0,6 (–2,4 bis 3,1) 2,3 (0,5 bis 6,6) *
PSF+TOF 32,9 (27,7 bis 42,7) ** 1,2 (–1,3 bis 4,0) 3,9 (1,4 bis 6,7) **
SBR2
FBP 20,4 (17,6 bis 24,5) ** –7,6 (–11,7 bis –4,4) ** –6,9 (–11,4 bis –3,9) *
FBP+TOF 18,5 (14,9 bis 20,3) ** –8,0 (–12,8 bis –4,8) ** –7,5 (–12,7 bis –4,2) **
3D-OSEM 28,5 (23,4 bis 38,8) ** –3,6 (–6,0 bis –0,7) ** –2,5 (–4,7 bis 1,0) **
3D-OSEM+TOF 24,8 (21,4 bis 30,7) ** –4,1 (–6,6 bis –2,0) ** –3,3 (–5,9 bis –0,6) **
PSF 31,3 (24,9 bis 42,3) ** 0,5 (–2,2 bis 4,0) 1,7 (–1,3 bis 6,1)
PSF+TOF 32,3 (26,9 bis 38,5) ** 1,5 (–0,9 bis 4,4) 2,6 (0,1 bis 6,1) *
SBR3
FBP 32,4 (27,1 bis 39,6) ** 1,4 (–1,1 bis 3,5) –6,1 (–10,9 bis –1,4) *
FBP+TOF 26,9 (23,0 bis 32,1) ** –0,1 (–2,3 bis 2,3) –7,5 (–13,5 bis –3,2) **
3D-OSEM 28,7 (22,9 bis 31,8) ** 0,7 (–1,5 bis 3,4) –5,8 (–9,3 bis –3,2) **
3D-OSEM+TOF 26,1 (22,2 bis 28,1) ** 0,8 (–0,9 bis 2,9) –6,2 (–9,6 bis –4,0) **
PSF 26,9 (24,8 bis 29,6) ** 1,8 (0,6 bis 4,4) * –5,6 (–10,5 bis –3,4) **
PSF+TOF 29,6 (26,2 bis 33,2) ** 3,3 (1,5 bis 4,8) ** –3,2 (–5,3 bis –2,3) **
Tabelle 3: Abweichungen des SUVmax und SUVmean vom Referenz-SUV
Darstellung der mittleren (Spannweite) relativen Abweichungen aller vier Kugeln vom
Referenz-SUV für jede SBR und Rekonstruktionsalgorithmus. Ein-Stichproben-Wilcoxon-
Test: * P <0,05; ** P <0,01.
Anlagen
69
Anlage 3
ΔMTV (%) [tBC] ΔMTV (%) [t40] ΔMTV (%) [t50] ΔMTV (%) [t60]
SBR1
FBP –0,5 (–5,7 bis 3,3) 3,3 (2,3 bis 5,5) –8,0 (–13,4 bis –5,7) –20,0 (–29,5 bis –13,3)
FBP+TOF 0,1 (–3,9 bis 2,4) 4,1 (3,2 bis 5,1) –7,1 (–11,6 bis –4,4) –18,4 (–25,8 bis –11,7)
3D-OSEM –4,2 (–8,3 bis –2,7) –1,8 (–3,9 bis –1,0) –10,4 (–14,5 bis –7,5) –20,3 (–28,0 bis –13,7)
3D-OSEM+TOF –2,6 (–5,4 bis –1,3) 0,5 (–1,0 bis 2,0) –8,1 (–11,6 bis –5,7) –17,6 (–24,4 bis –11,8)
PSF –9,4 (–15,2 bis –5,5) –8,1 (–14,1 bis –4,0) –15,8 (–22,5 bis –9,7) –24,6 (–35,7 bis –14,9)
PSF+TOF –9,2 (–16,7 bis –4,9) –7,3 (–14,1 bis –3,7) –15,2 (–24,7 bis –9,2) –23,0 (–35,3 bis –14,2)
SBR2
FBP –3,2 (–5,7 bis –2,2) 9,7 (5,2 bis 15,8) –5,0 (–6,8 bis –3,8) –17,9 (–23,6 bis –12,2)
FBP+TOF –2,1 (–4,6 bis –0,7) 10,6 (6,3 bis 15,8) –3,7 (–5,0 bis –2,6) –17,0 (–23,6 bis –10,7)
3D-OSEM –8,2 (–12,7 bis –4,7) 2,0 (–0,3 bis 5,2) –11,3 (–16,0 bis –6,4) –21,7 (–28,0 bis –13,9)
3D-OSEM+TOF –5,9 (–10,9 bis –3,3) 4,9 (3,2 bis 7,4) –8,3 (–12,7 bis –4,5) –18,8 (–25,1 bis –11,7)
PSF –11,7 (–18,9 bis –5,9) –2,1 (–4,6 bis 0,0) –14,5 (–21,1 bis –7,4) –24,0 (–33,5 bis –14,1)
PSF+TOF –10,5 (–18,9 bis –5,3) –1,4 (–4,3 bis 0,6) –13,1 (–21,1 bis –7,2) –22,7 (–33,1 bis –14,0)
SBR3
FBP –17,5 (–26,2 bis –13,2) 12,4 (–1,0 bis 24,2) –15,4 (–21,5 bis –11,2)
FBP+TOF –14,5 (–22,5 bis –11,5) Segmentation nicht 14,8 (3,0 bis 26,1) –11,2 (–16,3 bis –8,3)
3D-OSEM –17,2 (–28,0 bis –12,7) möglich 6,3 (1,7 bis 9,1) –15,0 (–23,6 bis –10,3)
3D-OSEM+TOF –14,4 (–24,7 bis –10,1) 10,6 (4,0 bis 14,7) –11,6 (–20,7 bis –7,5)
PSF –16,3 (–23,6 bis –11,2) 9,6 (2,5 bis 17,7) –13,1 (–17,4 bis –9,4)
PSF+TOF –16,3 (–26,2 bis –11,3) 5,3 (0,8 bis 13,0) –14,3 (–24,4 bis –7,5)
Tabelle 4: Relative MTV-Abweichungen
Darstellung der mittleren (Spannweite) relativen MTV-Abweichungen aller vier Kugeln für jeden Segmentationsalgorithmus, SBR und
Rekonstruktionsalgorithmus.
Anlagen
70
Anlage 4
Parameter PSF+TOF PSF 3D-
OSEM+TOF 3D-OSEM
SUVmax
Median 12,2 11,0 11,6 11,1
IQR 10,5 bis 17,4 9,3 bis 17,2 9,9 bis 16,0 9,4 bis 16,8
Spannweite 5,5 bis 47,1 4,4 bis 47,5 5,3 bis 42,6 4,8 bis 43,8
SUVmean
Median 9,0 8,1 8,5 7,9
IQR 7,4 bis 11,2 6,5 bis 11,5 6,8 bis 10,2 6,3 bis 11,0
Spannweite 4,4 bis 24,0 3,5 bis 23,8 4,3 bis 22,0 3,8 bis 22,1
TBR
Median 5,0 4,7 4,6 4,8
IQR 3,3 bis 6,3 3,2 bis 6,1 3,4 bis 5,8 3,1 bis 5,6
Spannweite 1,8 bis 16,9 1,7 bis 16,5 1,9 bis 15,3 1,8 bis 15,3
MTV
Median 4,5 4,6 4,9 4,2
IQR 1,7 bis 9,9 1,9 bis 12,2 1,9 bis 10,8 1,8 bis 11,9
Spannweite 0,7 bis 46,8 1,1 bis 45,4 0,8 bis 52,3 0,6 bis 49,7
Tabelle 5: Messwerte für quantitative FDG-PET-Parameter
Median, IQR und Spannweite der quantitativen Parameter sind für alle untersuchten
Rekonstruktionsalgorithmen dargestellt.
Anlagen
71
Anlage 5
Parameter
PSF+TOF vs. 3D-OSEM+TOF PSF vs. 3D-OSEM
Geringe TBR Hohe TBR Geringe TBR Hohe TBR
SUVmax ** **
Median 2,6 9,1 0,7 6,4
IQR –1,2 bis 5,0 6,0 bis 15,2 –4,0 bis 3,4 0,9 bis 12,9
Spannweite –5,3 bis 14,2 –1,6 bis 23,7 –10,1 bis 9,8 –4,7 bis 24,8
SUVmean * ** **
Median 4,6 9,7 1,2 5,6
IQR –0,3 bis 6,9 6,2 bis 14,6 –5,7 bis 2,9 2,7 bis 10,1
Spannweite –2,4 bis 18,5 –0,9 bis 24,1 –8,2 bis 14,0 –3,9 bis 17,8
MTV *
Median –2,4 –11,2 7,1 –9,2
IQR –10,2 bis 19,9 –19,1 bis –0,5 –4,4 bis 42,3 –14,1 bis 2,8
Spannweite –23,0 bis 91,3 –36,4 bis 19,8 –15,9 bis 100,1 –26,8 bis 32,5
Tabelle 6: Relative Differenzen in quantitativen FDG-PET-Parametern – PSF- vs. non-
PSF-Algorithmen
Median, IQR und Spannweite der relativen Differenzen in quantitativen Parametern zwischen
PSF- und non-PSF-Algorithmen sind getrennt nach geringer und hoher TBR dargestellt.
Wilcoxon-Test: * P <0,05; ** P <0,01.
Anlagen
72
Anlage 6
Parameter
PSF+TOF vs. PSF 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
Geringe TBR Hohe TBR Geringe TBR Hohe TBR
SUVmax ** **
Median 10,4 1,8 8,6 –0,1
IQR 3,1 bis 19,0 –0,8 bis 5,5 3,3 bis 14,8 –6,0 bis 2,4
Spannweite 1,0 bis 27,2 –16,7 bis 27,9 –5,9 bis 17,5 –13,9 bis 24,0
SUVmean ** * **
Median 10,0 3,5 8,8 –0,1
IQR 4,0 bis 20,8 0,7 bis 6,1 1,8 bis 11,5 –3,6 bis 2,9
Spannweite 2,0 bis 30,9 –12,9 bis 22,5 –3,5 bis 18,8 –13,8 bis 18,8
MTV *
Median –15,0 3,3 –12,1 7,8
IQR –41,4 bis 5,7 –4,7 bis 13,1 –31,9 bis 31,0 1,0 bis 31,0
Spannweite –62,5 bis 52,1 –60,6 bis 83,9 –43,7 bis 58,4 –56,5 bis 64,9
Tabelle 7: Relative Differenzen in quantitativen FDG-PET-Parametern – TOF- vs. non-
TOF-Algorithmen
Median, IQR und Spannweite der relativen Differenzen in quantitativen Parametern zwischen
TOF- und non-TOF-Algorithmen sind getrennt nach geringer und hoher TBR dargestellt.
Wilcoxon-Test: * P <0,05; ** P <0,01.
Anlagen
73
Anlage 7
Parameter vs. 3D-
OSEM+TOF 3D-OSEM
SUVmax
PSF+TOF ρ ,6
P = 0,001
ρ –0,23
P = 0,269
PSF ρ ,68
P < 0,001
ρ ,52
P = 0,006
SUVmean
PSF+TOF ρ = 0,57
P = 0,002
ρ = –0,22
P = 0,282
PSF ρ = 0,65
P < 0,001
ρ = 0,63
P < 0,001
MTV
PSF+TOF ρ = –0,5
P = 0,007
ρ = 0,29
P = 0,159
PSF ρ = –0,52
P = 0,007
ρ = –0,58
P = 0,002
Tabelle 8: Korrelation zwischen relativen Differenzen in quantitativen FDG-PET-
Parametern und der TBR – PSF- vs. non-PSF-Algorithmen
Spearmans Rho (ρ) und Signifi an niveaus für die Korrelationen der relativen Differenzen
zwischen PSF- und non-PSF-Algorithmen mit der TBR. Signifikante Ergebnisse sind fett
markiert.
Anlagen
74
Anlage 8
Parameter PSF+TOF vs.
PSF 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
SUVmax ρ = –0,58
P = 0,002
ρ = –0,61
P = 0,001
SUVmean ρ = –0,54
P = 0,003
ρ = –0,59
P = 0,001
MTV ρ ,42
P = 0,025
ρ = 0,42
P = 0,027
Tabelle 9: Korrelation zwischen relativen Differenzen in quantitativen FDG-PET-
Parametern und der TBR – TOF- vs. non-TOF-Algorithmen
Spearmans Rho (ρ) und Signifi an niveaus für die Korrelationen der relativen Differenzen
zwischen TOF- und non-TOF-Algorithmen mit der TBR. Signifikante Ergebnisse sind fett
markiert.
Anlagen
75
Anlage 9
Parameter PSF+TOF vs.
3D-OSEM+TOF PSF vs. 3D-
OSEM PSF+TOF vs.
PSF 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
SUVmax ρ = 0,03
P = 0,877
ρ = 0,08
P = 0,678
ρ = –0,5
P = 0,007
ρ = –0,41
P = 0,032
SUVmean ρ = –0,02
P = 0,908
ρ = 0,23
P = 0,244
ρ = –0,56
P = 0,002
ρ = –0,4
P = 0,037
MTV ρ –0,06
P = 0,757
ρ = –0,14
P = 0,486
ρ ,36
P = 0,061
ρ = 0,27
P = 0,17
Tabelle 10: Korrelation zwischen relativen Differenzen in quantitativen FDG-PET-
Parametern und dem Läsionsvolumen
Spearmans Rho (ρ) und Signifi an niveaus für die Korrelationen der relativen
intermethodischen Differenzen mit dem anatomischen Volumen. Signifikante Ergebnisse
sind fett markiert.
Anlagen
76
Anlage 10
Parameter PSF+TOF vs.
3D-OSEM+TOF PSF vs. 3D-
OSEM PSF+TOF vs.
PSF 3D-OSEM+TOF vs. 3D-OSEM
SUVmax
TBR P < 0,001 P < 0,001 P = 0,037 P = 0,052
Volumen P = 0,941 P = 0,884 P = 0,192 P = 0,19
TBR*Vol. P = 0,045 P = 0,018 P = 0,187 P = 0,21
SUVmean
TBR P < 0,001 P < 0,001 P = 0,061 P = 0,033
Volumen P = 0,981 P = 0,558 P = 0,085 P = 0,106
TBR*Vol. P = 0,049 P = 0,039 P = 0,166 P = 0,115
Tabelle 11: Ergebnisse der GLM zur Assoziation zwischen relativen SUV-Differenzen
mit der TBR und dem Läsionsvolumen
Signifikanzniveaus für die Assoziation der relativen intermethodischen SUV-Differenzen mit
der TBR, dem anatomischen Volumen sowie deren Interaktion (TBR*Vol.) in einem
gemeinsamen univariaten GLM. Signifikante Ergebnisse sind fett markiert.
Anlagen
77
Anlage 11
ΔTx, Therapieänderung; ΔCT , Änderung des linischen Zielvolumens; TTP, time to progression
∆Tx (∆CT )