Tierärztliche Hochschule Hannover
Untersuchungen zu metabolisch und toxisch induzierter
Beeinträchtigung der Gehirnaktivität des Hundes
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin
- Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von
Christina Brauer
Soltau
Hannover 2009
Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold
1. Gutachter: Prof. Dr. med. vet. Andrea Tipold
2. Gutachter: Prof. Dr. Marion Hewicker-Trautwein
Tag der mündlichen Prüfung: 16.09.2009
Meiner Familie
Inhaltsverzeichnis 5
I. Inhaltsverzeichnis
I. Inhaltsverzeichnis ............................................................................................ 5
II. Einleitung ......................................................................................................... 7
III. Publikationen ................................................................................................. 12
A. Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: a retrospective study of 96 cases (2004-2008)............................................................................................... 12
Abstract................................................................................................................. 13 Introduction ........................................................................................................... 14 Materials and methods.......................................................................................... 15 Results .................................................................................................................. 17 Discussion............................................................................................................. 21 Conclusions .......................................................................................................... 25 Conflict of interest statement................................................................................. 26 Acknowledgements............................................................................................... 26 References............................................................................................................ 26
B. Barbiturate intoxication in two dogs confirmed by toxicological urinalysis ......... 31 Summary............................................................................................................... 32 Introduction ........................................................................................................... 32 Case Histories....................................................................................................... 33 Discussion............................................................................................................. 35 Conclusions .......................................................................................................... 37 References............................................................................................................ 38
IV. Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien ....................................... 41
V. Übergreifende Diskussion.............................................................................. 43
VI. Zusammenfassung (englisch)........................................................................ 48
VII. Zusammenfassung (deutsch) ........................................................................ 50
VIII. Schrifttumsverzeichnis ................................................................................... 52
IX. Abkürzungen.................................................................................................. 59
X. Danksagung................................................................................................... 60
Einleitung 7
II. Einleitung
Anfälle gehören zu den häufigsten neurologischen Störungen beim Hund (Podell et
al., 1995). Sie entstehen durch die paroxysmale, elektrische Entladung von
Neuronen (Steffen und Jaggy, 1995a). Das klinische Erscheinungsbild reicht von
subtilen Beeinträchtigungen (fokale Krampfanfälle) bis zu generalisierten tonisch-
klonischen Krampfanfällen (Knowles, 1998). Als Epilepsie wird das wiederholte
Auftreten von epileptischen Anfällen ohne nachweisbares morphologisches Substrat
bezeichnet (Jaggy und Heynold, 1996). Je nach Ätiologie des Anfallsgeschehens
wird eine Unterteilung in drei Kategorien vorgenommen: idiopathische bzw. primäre,
symptomatische bzw. sekundäre und reaktive epileptische Anfälle (March, 1998). Als
Status epilepticus wird ein 30 Minuten oder länger andauernder epileptischer Anfall
bezeichnet (Podell, 1996). Zwei oder mehrere isolierte Krampfanfälle innerhalb von
24 Stunden werden als Cluster-Anfälle definiert (de Lahunta und Glass, 2009).
Idiopathische oder auch primäre Epilepsie bezeichnet das Auftreten von spontanen
Krampfanfällen ohne nachweisbare Ursache wie z. B. eine Enzephalitis oder eine
Neoplasie (Steffen und Jaggy, 1995a). Die Prävalenz wird in verschiedenen Studien
zwischen 0,5 % und 5,0 % geschätzt (Berendt, 2004). Eine familiäre Präsdisposition
bzw. eine genetische Grundlage wurde bei verschiedenen Rassen wie zum Beispiel
beim Beagle (Bielfelt et al., 1971), Belgischen Schäferhund (van der Velden, 1968;
Oberbauer et al., 2003), Keeshond (Wallace, 1975; Hall und Wallace, 1996), Vizsla
(Patterson et al., 2003), Labrador Retriever (Jaggy et al., 1998; Berendt, 2004) und
Golden Retriever (Srenk et al., 1994) nachgewiesen. Es wird davon ausgegangen,
dass unterschiedliche Vererbungsgänge für die Entwicklung der Epilepsie bei diesen
Rassen verantwortlich sind (Berendt, 2004). Die meisten Hunde erkranken zwischen
dem ersten und dem fünften Lebensjahr (Podell, 1996). Die idiopathische Epilepsie
wird im Ausschlussverfahren diagnostiziert (de Lahunta und Glass, 2009; Fig. 1).
Verlaufen alle Untersuchungen ohne besonderen Befund, so besteht der starke
Verdacht, dass eine idiopathische Epilepsie vorliegt. Sollte das Tier bei
Krankheitsbeginn ungewöhnlich jung oder alt für eine idiopathische Epilepsie sein, so
kann auch von kryptogener Epilepsie gesprochen werden, d. h. eine morphologische
8 Einleitung
Krankheitsursache wird vermutet, konnte aber nicht nachgewiesen werden (Berendt
und Gram, 1999). Für Hunde, die an idiopathischer Epilepsie erkrankt sind, stehen
unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Eine Therapie sollte
begonnen werden, sobald das Tier zwei oder mehr generalisierte epileptische Anfälle
innerhalb von sechs Monaten gezeigt hat (Podell, 2004). Bisher gibt es in
Deutschland kein für den veterinärmedizinischen Markt zugelassenes
antiepileptisches Medikament. Zurzeit werden vor allem Phenobarbital,
Kaliumbromid, Felbamat, Gabapentin, Zonisamid und Levetiracetam aus der
Humanmedizin umgewidmet und mit unterschiedlichem Erfolg bei Hunden zur
dauerhaften Therapie eingesetzt (Potschka et al., 2009).
Bei symptomatischen bzw. sekundären Krampfanfällen liegt eine strukturelle
Veränderung im Bereich des Gehirns vor (March, 1998). Diese strukturellen
Veränderungen können als Folge von Hämorrhagien, Entzündungen, Traumata,
Anomalien, Neoplasien oder Speicherkrankheiten auftreten (Steffen und Jaggy,
1995c). Hunde mit symptomatischer Epilepsie bedürfen einer ätiologischen Therapie
je nach Ursache zum Beispiel mit Antibiotika oder einer Chemotherapie und sollten
zudem unterstützend antiepileptisch therapiert werden (Podell, 2004).
Reaktive Krampfanfälle sind Folge einer Entgleisung des Stoffwechsels, die durch
unterschiedliche zu Grunde liegende Erkrankungen hervorgerufen werden kann.
Veränderungen im Körper, die zu solchen epileptischen Anfällen führen können, sind
zum Beispiel Hypoglykämie, Hypoxie, Hypo- oder Hyperkalzämie, Hypo- oder
Hypernatriämie, Hyperosmolalität, hepatische oder urämische Enzephalopathie und
Schilddrüsenunterfunktion; zudem kann eine große Breite an toxischen Substanzen
reaktive Krampfanfälle auslösen (Tab. 1; Cunningham, 1971; Fuhrer, 1990; Steffen
und Jaggy, 1995b; O’Brien, 1998).
Intoxikationen gehören zu den häufigsten Notfällen in der veterinärmedizinischen
Neurologie (Sigrist und Spreng, 2007), wobei das zentrale Nervensystem besonders
anfällig für viele Toxine ist (Steffen und Jaggy, 1995b). Oft gehen Vergiftungen mit
Einleitung 9
einer akuten Entwicklung der klinischen Symptome einher (Dorman, 1993). Häufige
Veränderungen sind Hyperaktivität, Muskeltremor, Hyperästhesie und Krampfanfälle
(Steffen und Jaggy, 1995b). Der Zeitraum zwischen den einzelnen Anfällen ist oft
durch abnorme neurologische Untersuchungen gekennzeichnet (Dorman, 1993).
Wird ein Tier im Status epilepticus vorgestellt, ohne dass es vorher jemals
epileptische Anfälle gezeigt hat, so muss Vergiftung immer mit in die Liste der
möglichen Differentialdiagnosen aufgenommen werden (Steffen und Jaggy, 1995b;
Zimmermann et al., 2009). Vergiftungen erfordern ein sofortiges Handeln, um
bleibende Schädigungen möglichst abzuwenden. Zunächst sind eine Stabilisierung
des Herz-Kreislauf-Systems und eine Dekontamination des Patienten mittels
induzierter Emesis, Magenspülung und Verabreichung von Laxantien anzustreben;
gegebenenfalls müssen Antikonvulsiva verabreicht werden (Hall, 2008). Eine
toxikologische Untersuchung des Patienten ist anzustreben, um eine Vergiftung
definitiv nachzuweisen, da viele Patientenbesitzer vermuten, dass ihr Tier vergiftet
wurde, ohne eine Giftaufnahme beobachtet zu haben (Poppenga und Braselton,
1990). Der Nachweis von toxikologisch wirksamen Substanzen im Patienten kann im
Weiteren auch dazu dienen, die Vergiftungsquelle ausfindig zu machen, um andere
Tiere und Menschen vor Intoxikationen mit der gleichen Substanz zu bewahren.
Eine umfassende diagnostische Abklärung eines Patienten mit Krampfanfällen ist die
Voraussetzung für eine adäquate Therapie, die je nach zu Grunde liegender Ursache
stark variieren kann (Podell, 1998). Hierzu gehören die ausführliche
Anamneseerhebung, die exakte klinische und neurologische Untersuchung des
Tieres und die umfassende Blutuntersuchung. Je nach Befund muss zur weiteren
Untersuchung des Patienten in Narkose mittels Elektroenzephalographie,
Magnetresonanztomographie und Liquoruntersuchung geraten werden (Berendt,
2004; Fig. 1).
10 Einleitung
Fig. 1. Diagnostisches Vorgehen bei epileptischen Anfällen.
Bei der idiopathischen Epilepsie handelt es sich um eine Auschlussdiagnose. Kann eine metabolische oder toxische Ursache für den epileptischen Anfall nachgewiesen werden, so handelt es sich um reaktives Krampfgeschehen. Sobald eine intrazerebrale Ursache nachgewiesen werden kann, wird von einer symptomatischen oder auch sekundären Epilepsie gesprochen. Verlaufen alle Untersuchungen ohne besonderen Befund, so liegt eine primäre oder auch idiopathische Epilepsie vor.
Einleitung 11
Ziel dieser Arbeit war es, durch retrospektive Auswertung aller Hunde mit reaktivem
Krampfgeschehen und anderen toxisch bedingten Beeinträchtigungen des zentralen
Nervensystems, das Auftreten der einzelnen metabolischen und toxischen Ätiologien
zu analysieren, um dadurch neue Anhaltspunkte für eine adäquate Diagnosestellung,
Prognose und Therapie zu erhalten.
Die erste Studie analysierte die Häufigkeit metabolischer und toxischer Ätiologien bei
Hunden, die aufgrund eines Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der
Tierärztlichen Hochschule Hannover in den Jahren 2004-2008 vorgestellt wurden.
Die zweite Studie beschreibt mit der toxikologischen Harnuntersuchung mittels
Gaschromatographie-Massenspektrometrie eine Methode der toxikologischen
Untersuchung, die zurzeit noch wenig in der Tiermedizin angewandt wird, jedoch
über große diagnostische Möglichkeiten verfügt.
12 Publikationen
III. Publikationen
Die folgende Publikation wurde am 24.06.2009 im „The Veterinary Journal“
eingereicht.
A. Metabolic and toxic causes of canine seizure disorders: a retrospective study of 96 cases (2004-2008)
Christina Brauera, *, Melanie Jambroszykb, Andrea Tipolda
a Department of Small Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bischofsholer Damm 15, 30173 Hannover, Germany b Small Animal Practice Dr. Ehrhardt & Ehrhardt, Karlstr. 9, 44575 Castrop-Rauxel, Germany * Corresponding Author. Tel.: +49 511-856-8301; fax: +49 511-856-7686. E-mail address: [email protected] (C. Brauer)
Publikationen 13
Abstract
A wide variety of intoxications and abnormal metabolic conditions can lead to
reactive seizures in dogs. 877 patient records of dogs suffering from seizure
disorders were reviewed, 96 of them were identified as cases with underlying
metabolic or toxic aetiology including intoxications by varying substances,
hypoglycaemia, electrolyte disorders, hepatic encephalopathy, hypothyroidism,
uraemic encephalopathy, hypoxia and hyperglycaemia. Further, the incidence of
underlying diseases was determined. The most common causes for reactive seizures
were intoxications (39 %, 37 dogs) and hypoglycaemia (32 %, 31 dogs) with mean
plasma glucose concentration ≤ 2.19 mmol/L at first presentation. Hypocalcaemia
was the most frequent electrolyte disorder that caused reactive seizures (5%, 5
dogs). All five dogs had ionized calcium levels ≤ 0.69 mmol/L.
In conclusion, in this study on a large number of dogs with seizure disorders, 11 % of
all investigated dogs suffered from metabolic or toxic disorders. This relatively high
number supports the importance of a careful clinical workup in dogs presented for
seizures for better planning of treatment strategies which may differ substantially
depending on the underlying disease.
Keywords: epilepsy; hypoglycaemia; hypocalcaemia; metaldehyde;
organophosphates
14 Publikationen
Introduction
Seizures belong to the most common neurological disorders in dogs (Podell et al.,
1995; March, 1998; Berendt, 2004). Based on aetiology, seizures have been grouped
into three different categories, i.e. idiopathic, symptomatic and reactive (Podell,
1996). The latter have an extracranial origin and can be caused by a variety of
different metabolic disturbances and intoxications (O'Brien, 1998). A status of
recurrent seizures is defined as epilepsy (Berendt, 2004).
Reactive seizures as a result of altered brain function can be elicited by dysfunction
of virtually any organ system (Boggs, 1997), leading to many metabolic and toxic
differential diagnoses that have been described in the literature (Cunningham, 1971;
Fuhrer, 1990; Steffen and Jaggy, 1995; O'Brien, 1998; Tab. 1). Most of these
conditions are reversible, depending on the underlying disease. Therefore,
permanent antiepileptic drug therapy may only be initiated when seizures are
uncontrolled despite therapy of the underlying disease. This is of special interest
since most antiepileptic drugs (AEDs) can lead to side effects and/or interact with
other drugs essential for the patient (Boggs, 1997). Therefore AEDs should only be
applied if absolutely necessary.
To the authors’ knowledge, no data are published about the frequency of the
underlying aetiology of reactive seizures in dogs. The purpose of this study was to
describe frequent metabolic and toxic causes in dogs that are presented due to a
seizure disorder.
Publikationen 15
Metabolic causes of seizures Selection of toxic causes of seizures
� Hypoglycaemia � Animal toxins
� Hypoxia � Caffeine and other Methylxanthines
� Hyperthermia
� Hyperosmolality
� Hydrocarbons and Petroleum
Distillates (e. g. ethylene glycol,
methanol)
� Hyponatraemia and Hypernatraemia � Lead and other heavy metals
� Hypocalcaemia and Hypercalcaemia � Mycotoxins
� Hepatic encephalopathy
� Uraemic encephalopathy
� Hyperlipoproteinaemia
� Pesticides (e. g. Bromethalin,
Metaldehyde, Organophosphates and
carbamates, Pyrethrins and
pyrethroids, Strychnine)
� Hypothyroidism � Plant toxins
� Drugs
Tab 1. Extracranial causes of seizures in dogs
(adapted and modified from Cunningham, 1971; Fuhrer, 1990; Steffen and Jaggy, 1995; O'Brien, 1998)
Materials and methods
A total of 877 patient records of dogs suffering from seizure disorders presented to
the Department of Small Animal Medicine and Surgery of the University of Veterinary
Medicine Hannover between 2004 and 2008 were reviewed for underlying metabolic
or toxic disturbances. Possible differential diagnoses are listed in Tab. 1. Seizures
16 Publikationen
were defined and found to be either generalized or focal with or without loss of
consciousness.
Hypoglycaemia was defined to be responsible for the seizure disorder when dogs
showed repeated low blood glucose levels and an underlying disease could be
identified (e.g. neoplasia) or when animals presented while having a seizure had low
blood glucose levels and immediately responded to intravenous glucose
administration (Podell, 2004).
Hepatic encephalopathy had been diagnosed mainly through marked
hyperammonaemia; diagnostic imaging of liver and abdominal blood vessels was
performed with ultrasound and/or computed tomography (Hardy, 1992). Uraemic
encephalopathy had been diagnosed by measuring of creatinine and urea
concentrations in plasma and detection of an acute or chronic renal disease (Fenner,
1995). Electrolyte disorders were defined to be the reason for the seizure disorder
when at least one of the concentrations of calcium, sodium or potassium was
markedly de- or increased due to an underlying disease (Podell, 2004).
Hypothyroidism was regarded to be responsible for the seizure disorder when
diagnosed either by a thyreotropin-releasing-hormone (TRH) stimulation test or when
elevated thyroid-stimulating hormone (TSH) levels with concurrent low thyroxin levels
were measured (Jaggy, 1990; Scott-Moncrieff, 2009). In cases of presumed hypoxia,
anaesthesia had been performed for different operations prior to presentation as
reported by the owners. Hyperglycaemic animals were concurrently presented with
seizures, marked elevated blood glucose levels (e.g. due to concurrent diabetes
mellitus) and hyperosmolality (O'Brien, 1998). Diagnosis of intoxication was made by
toxicological analysis of urine (Maurer, 2004). Further, dogs were included when
toxic material could be proven in stomach content or faeces, in case of concomitant
affection of more than one animal in the same household or when owners observed
their dog ingesting possible toxic substances. Low activities of cholinesterase were
taken as a diagnostic measure for presumptive organophosphate or carbamate
intoxication (Fikes, 1990).
Publikationen 17
Patient records of the included 96 cases were reviewed and data of signalement,
physical and neurological examinations, blood cell count and serum biochemistry
analysis, additional blood investigations (e.g. insulin, parathyroid hormone etc.),
diagnostic imaging, treatment and outcome were evaluated. Occurrence of different
aetiologies and underlying diseases were determined.
Results
Ninety-six out of 877 patients with seizures were included into this study. A definite
metabolic or toxic disorder could therefore be established in about one tenth (11 %,
96/877) of all dogs presented for seizures. Thirty-nine of these dogs (41 %, 39/96),
suffering from various metabolic or toxic diseases, were presented in status
epilepticus. Seven dogs (7%, 7/96) had experienced generalized seizures without
loss of consciousness and 47 dogs (49%, 47/96) generalized seizures with loss of
consciousness. Only three dogs (3%, 3/96) were affected with focal seizures without
loss of consciousness.
Thirty-one dogs (32 %, 31/96) were suffering from hypoglycaemia. Electrolyte
disorders were responsible for seizures in ten dogs (10 %, 10/96). Hepatic
encephalopathy with a concurrent seizure disorder occurred in nine dogs (9 %, 9/96).
Hypothyroidism was the suspected cause in three dogs (3 %, 3/96) and uraemic
encephalopathy, hypoxia and hyperglycaemia each accounted for two seizuring dogs
(each 2 %, 2/96). Intoxication was the most frequent diagnosis being detected in 37
dogs (39 %, 37/96, Fig.2).
18 Publikationen
Fig. 2. Occurrence of seizures due to metabolic and toxic conditions.
Intoxications (37 dogs) and hypoglycaemia (31 dogs) are the most frequent extracranial aetiologies of seizures.
Dogs of the hypoglycaemic group were further divided into different subgroups (Fig.
3). Hypoglycaemia was most frequently caused by insulinomas, suspected
insulinomas or other tumours. These three aetiologies made up for 68 % (21/31) of
all hypoglycaemic dogs. Mean age of all dogs in these subgroups was 10 years
(range 7-16 years). Five dogs (16 %, 5/31) with a mean age of 3.4 months suffered
from juvenile hypoglycaemia due to various underlying causes like starvation,
gastrointestinal parasites and disturbances. Mean blood glucose concentration of all
dogs in the hypoglycaemic group at time of first presentation was 2.19 mmol/L (range
0.55-3.5 mmol/L, reference range 3.9-6.1 mmol/L).
Publikationen 19
Fig. 3. Differential diagnoses for hypoglycaemia.
Most common differential diagnosis for hypoglycaemia and concurrent seizure disorders is neoplasia (21 dogs).
Electrolyte disorders were responsible for seizures in ten dogs. Of these, five showed
marked hypocalcaemia with a mean ionized calcium concentration of 0.61 mmol/L
(range 0.5-0.69 mmol/L, reference range 1.25-1.47 mmol/L). Causes for
hypocalcaemia were found to be hypoparathyroidism, suspected
hypoparathyroidism, lactation, protein losing enteropathy and iatrogenic
hypocalcaemia after resection of a parathyroidea carcinoma. The other five dogs with
electrolyte disorders suffered from Addison’s disease (2 dogs), overdosage of
metildigoxin, excessive vomiting and severe systemic illness with marked elevation of
serum potassium ion concentrations (6.46 mmol/L, reference range 3.5-5.1 mmol/L).
Hepatic encephalopathy due to portosystemic shunting occurred in nine dogs. Seven
of them suffered from seizures before surgical intervention and two dogs exhibited
seizures after incomplete ligature of the shunt vessels. The first of the latter two dogs
developed the seizure disorder five years after surgery when serum ammonia
concentrations were repeatedly elevated to 180 µmol/L (reference range < 58.8
µmol/L) at that time. The second dog showed seizures directly after surgery. Mean
20 Publikationen
ammonia serum levels of all nine dogs in this group at first presentation was 221.48
µmol/L (range 147.00-265.78 µmol/L).
Two dogs were presented after general anaesthesia for routine operations performed
by referring veterinarians. Seizures developed in one dog subsequently to
anaesthesia, in the other about eight hours later. Both dogs displayed partial seizures
during clinical examination in our clinic. Partial oxygen pressure was normal in both
dogs at the time of presentation and seizures resolved in both dogs 24 hours after
admission.
Hyperglycaemia was found in two dogs with diabetes mellitus and concurrent
seizures. Blood glucose concentrations at presentation were 102.12 mmol/L and
32.19 mmol/L, respectively. The first dog also suffered from renal disease and had a
base excess of -15.6 mmol/L (reference range -4 to 4 mmol/L).
Thirty-seven dogs out of the 96 dogs in this study (39 %, 37/96) suffered from
toxicosis. Metaldehyde intoxication occurred in seven dogs (19 %, 7/37),
organophosphate or carbamate poisoning in six (16 %, 6/37) and ethylene glycol
intoxication in two (5 %, 2/37). Mean cholinesterase level in organophosphate or
carbamate poisoning was 354 U/L (range 55-700 U/L, reference range 1500-3000
U/L). One dog with organophosphate intoxication had a history of three recurrent
seizures occurring in intervals of four weeks. Because of seizure appearance the
referring veterinarian had suspected intoxication and induced a toxicological
examination of the dog’s vomit. This examination had been negative. After
presentation to our clinic a toxicological urinalysis detected parathion, an
organophosphate. The other 22 dogs in this group had different aetiologies of
intoxication. Three of them (8 %, 3/37) were living in households with other pets
showing the same clinical signs. Six animals (16 %, 6/37) had eaten garbage,
mouldy food, a decayed animal, compost or dunghill leading to the presumptive
diagnosis of mycotoxicosis. Seven dogs (19 %, 7/37) had been observed while
ingesting an unknown substance. Of the other six dogs (16 %, 6/31) in this group,
two dogs had eaten faeces of horses previously treated with ivermectine or
moxidectine, one had been suspected to suffer from strychnine poisoning, one had
eaten pieces of yew, one had been bitten by a swarm of bees, and one dog had
Publikationen 21
eaten silage (Fig. 4). Urine of two dogs underwent toxicological analysis diagnosing
metaldehyde and parathion intoxication, respectively. Twenty-two of all 37 intoxicated
dogs (59 %) were presented in status epilepticus.
Fig. 4. Differential diagnoses for intoxication.
Most common confirmed intoxications are metaldehyde and organophosphate or carbamate intoxications.
Discussion
Various extracranial metabolic or toxic insults can result in reactive seizures (March,
1998). Not all mechanisms of seizure release through toxins or metabolic diseases
are understood so far. Some toxins disturb the well-balanced system of inhibition and
excitation in the nervous system; some interfere with energy metabolism (O'Brien,
1998). Energy metabolism can also be changed by metabolic diseases leading to
modified osmolality or production of endogenous toxins (O'Brien, 1998). Clinical
onset in metabolic and toxic diseases is often acute, progressive and accompanied
with symmetrical signs (Garosi, 2004). In the current study, 11 % of all dogs
presented to our clinic between 2004 and 2008 for seizure disorders suffered from
reactive seizures due to metabolic or toxic disturbances. This number is similar to a
22 Publikationen
study performed by Podell et al. (1995) who examined a total of 50 dogs of which five
dogs were afflicted with reactive seizures.
Status epilepticus was seen in less than half (41%) of all dogs in this study.
Therefore metabolic and toxic disturbances also have to be considered as a
differential diagnosis in cases with single generalized seizures although reactive
epileptic seizures have a 1.57 times higher odds for status epilepticus in comparison
to idiopathic epilepsy (Platt and Haag, 2002).
Intoxication was the most often differential diagnosis confirmed or highly suspected in
37 dogs in this study. Seven of them suffered from metaldehyde intoxication.
Metaldehyde is a common compound of snail and slug baits. Clinical signs most
often seen in this toxicosis are seizures, hyperthermia, tachycardia and muscle
tremors (Yas-Natan et al., 2007). The exact mechanism of metaldehyde intoxication
is currently not understood (Richardson et al., 2003).
Organophosphate or carbamate insecticides facilitate cholinergic stimulation through
inhibition of acetylcholine esterase (O'Brien, 1998). A wide variety of cholinesterase-
inhibiting compounds exists including insecticide dips and sprays, household,
garden, or agricultural products (Murphy, 1994). Diagnosis in the current study had
been established by clinical signs, direct measurement of cholinesterase activity and
in one case by toxicological urinalysis.
Antifreeze solutions often contain 95 % ethylene glycol (Thrall et al., 1995) and
uptake can provoke seizures (O'Brien, 1998). Central nervous system dysfunction is
caused by glycoaldehyde, a metabolite of ethylene glycol, through inhibition of
respiration, glucose metabolism, serotonin metabolism, and alteration of amine
concentrations (Thrall et al., 1995).
Hypoglycaemia caused seizures in 31 dogs. The brain is the most important obligate
consumer of glucose and its stores of glycogen and capacity to utilize amino acid
pools are limited (Leifer and Peterson, 1984). In the present study, more than two
thirds of all patients with hypoglycaemia and concurrent seizures suffered of
neoplastic disorders, making this differential diagnosis most likely in hypoglycaemic
elderly dogs that have not been treated with insulin. This age preference is supported
by other studies about dogs with insulin-secreting and nonislet cell tumours in which
Publikationen 23
mean ages of dogs were 9.4 to 11.2 years (Leifer et al., 1985; Leifer et al., 1986;
Trifonidou et al., 1998). Hypoglycaemia and seizures appearing in young dogs lead
to the most likely diagnosis of transient juvenile hypoglycaemia, usually precipitated
by cold, starvation, or gastrointestinal disturbances (Johnson and Atkins, 1980) which
could be confirmed by our study. Four of five dogs were typical breeds for this
subgroup being Chihuahuas and Yorkshire Terriers (Leifer and Peterson, 1984). In
addition, insulin overdosage causing iatrogenic hypoglycaemia has to be kept in mind
when examining a dog suffering from seizures.
Hypocalcaemia had been the most often differential diagnosis in dogs with seizures
and concurrent electrolyte disturbances. Interestingly, clinical signs in children with
ionized serum calcium concentrations ≤ 2.50 mg/dL (0.62 mmol/L) included seizures,
muscle fasciculations and restlessness (Sorell et al., 1975). These findings
correspond to our results: all dogs with seizures due to hypocalcaemia had ionized
calcium concentrations of ≤ 0.69 mmol/L. Measurement of the ionized portion of
serum calcium is necessary to establish the correct diagnosis since this is the
physiologically active form (Kornegay, 1982).
Two dogs suffered from Addison’s disease. Seizures due to hypoadrenocorticism
have been described in the literature as consequence of concurrent hypoglycaemia
(Levy, 1994; Syme et al., 1998) which occurs in approximately 25 % of dogs with
hypoadrenocorticism (Levy, 1994).
Hepatic encephalopathy occurred in 9 % of all dogs in this study. The mechanism of
hepatic encephalopathy is not completely understood so far. Different theories have
been proposed of which the most favoured ones are that (1) ammonia acts as a
putative neurotoxin; (2) monoamine transmission (serotonin, tryptophan) is
perturbed; (3) amino acid neurotransmission is imbalanced and (4) an endogenous
benzodiazepine-like substance exists (Maddison, 1992). Of these entire factors one
alone is not capable to induce hepatic encephalopathy itself, so it has been proposed
that certain factors have to act synergistically (Hardy, 1992). Ammonia seems to be
one of the more important factors in inducing hepatic encephalopathy and can be
easily determined when a patient is presented. Consequently, clinical signs and
laboratory results have to be analysed in conjunction. Two dogs in this study suffered
24 Publikationen
from seizures after shunt ligature. In one of them hepatic encephalopathy can
definitely be seen as the eliciting factor because ligature of the shunt vessel was only
partial and ammonia concentrations were still markedly elevated five years after
initial operation. In the other dog seizures started right after operation and were still
present when ammonia concentrations started to normalize. This symptom has been
described before (Matushek et al., 1990; Yool et al., 2002) and the actual underlying
mechanism still remains unclear (Tisdall et al., 2000). Adaptation of the brain to an
altered metabolism prior to surgery and inability to react to rapid changes after shunt
ligature has been proposed as theory for this clinical problem (Matushek et al., 1990).
Three dogs in this study were diagnosed with seizures due to hypothyroidism.
Several reports about dogs with acute seizures due to atherosclerosis associated
with primary hypothyroidism exist (Patterson et al., 1985; Zeiss and Waddle, 1995;
Blois et al., 2008). In all these reports ataxia, circling and head tilt often preceded
more severe clinical signs like seizures, tetraparesis and coma and all dogs
subsequently died or had to be euthanized. In 1990, Jaggy described a series of five
dogs with refractory epilepsy in which therapy of hypothyroidism led to seizure free
follow-up periods of six to 24 months. If these dogs also suffered from a mild,
reversible form of atherosclerosis could not be proven. Scott-Moncrieff (2009) stated
that “there is little evidence to suggest that hypothyroidism is a common cause in
seizure disorders in dogs”. Our study supports this statement since there were only
three dogs in which the seizures disorder could be connected to hypothyroidism.
Uraemic encephalopathy in dogs is probably caused by a combination of different
factors like depressed cerebral oxygen consumption, cerebral acidosis, cerebral
hypoxia, increased brain calcium levels, accumulation of toxic organic acids,
increased phosphorus levels and non-specific increased cerebral membrane
permeability or some not yet discovered “uraemia toxin” (Wolf, 1980). Although
seizures due to uraemic encephalopathy include only a small portion of all cases in
the current study (2 %) it is important to keep this differential diagnosis in mind when
an epileptic dog is presented. Anticonvulsant therapy has to be adjusted accordingly
to this condition since some antiepileptic drugs are excreted renally (Fenner, 1995)
Publikationen 25
and protein binding of other drugs such as several antibiotics may be changed in
renal failure (O'Brien, 1998).
Hypoxic seizures can occur after respiratory or cardiac distress (Cunningham, 1971).
Brain oxygen supply may be diminished through decreased circulation or oxygen-
saturation of the blood (Steffen and Jaggy, 1995). Exact protocols of anaesthesia
were not available of the two dogs in this study presented with seizures due to
presumed hypoxia. However, seizures resolved 24 hours after admission to our clinic
in both dogs, which is most likely seen in dogs that suffered from short oxygen
depletion and reversible insults on the cellular level (Steffen and Jaggy, 1995). On
the other hand, prolonged anoxic episodes may as well lead to permanent epilepsy
(O'Brien, 1998).
Hyperglycaemia can induce seizures through alteration of osmolality (O'Brien, 1998)
which is more common than seizure development through diabetic ketoacidosis
(Boggs, 1997) and was detected in only a low percentage in the present study.
Treatment of fluid and electrolyte alterations as well as therapy of the underlying
disease is often sufficient to avoid further acute seizures (Boggs, 1997). Owners of
diabetic dogs have to be aware of this complication.
Conclusions
The current study points out that metabolic and toxic conditions still have to be
considered when a dog suffering from a seizure disorder is presented. Metabolic or
toxic aetiologies seem to be responsible for about one tenth of all seizure disorders.
Exclusion of these possible differential diagnoses is important for planning
therapeutic regimens and for justifying use of antiepileptic drugs. Complete history,
clinical and neurological examinations and blood investigation are essential parts of
the diagnostic work-up in a seizuring dog to confidently rule out metabolic or toxic
causes.
26 Publikationen
Conflict of interest statement
None of the authors of this paper has a financial or personal relationship with other
people or organisations that could inappropriately influence or bias the content of the
paper.
Acknowledgements
The authors would like to thank Dr. Veronika Stein, Dr. Thilo von Klopmann, Dr.
Cornelia Flieshardt, and Dr. Henning Schenk for their precise maintenance of
medical records and the referring veterinarians for their confidence and support.
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Publikationen 31
Die folgende Publikation wurde im „Journal of Small Animal Practice“ (2009), 50,
423-425 veröffentlicht.
B. Barbiturate intoxication in two dogs confirmed by toxicological urinalysis
C. Brauer1, A. Tipold1, H. Desel2, V.M. Stein1 1Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bischofsholer Damm 15
D-30173 Hannover, Germany
2GIZ-Nord Poisons Centre and Toxicological Service Laboratory
University Medical Centre Göttingen – Georg-August-Universität Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
D-37075 Göttingen, Germany
Corresponding author:
Christina Brauer
Department of Small Animal Medicine and Surgery
University of Veterinary Medicine Hannover, Germany
Bischofsholer Damm 15
D-30173 Hannover, Germany
Tel.: 0049-511-856-8301
Fax: 0049-511-856-7686
E-mail: [email protected]
32 Publikationen
Summary
Two dogs presented within 24 hours to the Department of Small Animal Medicine
and Surgery at the University of Veterinary Medicine Hannover for sudden onset of
neurological abnormalities following a walk in the same park. One dog was observed
ingesting a piece of meat. Analysis of urine by gas chromatography-mass
spectrometry (GC-MS) from each of the dogs identified the presence of barbiturates.
Both dogs recovered with supportive treatment. This is the first report to describe the
use of toxicological urinalysis with GC-MS for the diagnosis of barbiturate intoxication
in dogs.
Introduction
Intoxications are frequent emergencies in veterinary neurology (Sigrist and Spreng
2007). Therapy usually consists of decontamination, through inducing emesis or
binding of the toxicant to activated charcoal, and supportive care (Hall 2008). Since a
sample of the toxic material is often unavailable, a definitive diagnosis potentially can
be determined through toxicological analysis of the urine (Poppenga and Braselton
1990). Detecting and eliminating the source of intoxication prevents other animals
and humans, especially children, from being exposed.
Intoxication is often a suspicion rather than a direct observation, therefore making
toxicological analysis useful for confirmation. Gas chromatography-mass
spectrometry is a particularly useful analytical technique as it is available through
veterinary toxicological laboratories and has the ability to detect many different
substances (Poppenga and Braselton 1990). Urine is considered the diagnostic
sample of choice for screening and identification of unknown drugs or toxicants
(Maurer 2004).
Until 1996, pentobarbital was widely used as a hypnotic in human medicine in
Germany. The high risk of drug dependency and abuse warranted removal of this
Publikationen 33
drug from the market. Preparations are still available today for use in veterinary
medicine for anaesthesia, therapy of intractable seizures and also for euthanasia
(Plumb 2002). Albeit phenobarbital is used very rarely as an antiepileptic drug in
human medicine, it is the initial drug of choice for maintenance therapy for idiopathic
epilepsy in veterinary medicine (Plumb 2002, Podell 1998). This report describes two
cases of barbiturate intoxication in dogs confirmed by GC-MS analysis of urine.
Case Histories
Case 1
A one-year-old, male intact, dachshund, weighing 7.8 kg, was presented for
progressive apathy, weakness of the hind limbs and swaying of the head. Six hours
prior to presentation the dog exhibited normal behaviour and had been taken for a
walk by his owners. During the walk the owners observed their dachshund ingesting
a piece of meat.
The clinical examination only revealed severe apathy and perpetual yawning.
Neurological examination revealed tetraparesis with normal conscious
proprioception, absent bilateral menace responses, and diminished spinal reflexes in
all four limbs. A multifocal lesion of metabolic-toxic aetiology according to the
DAMNITV-scheme (Garosi 2004) was suspected.
Blood results showed a mild leucocytosis (16.7 x 10^9 leucocytes/l; reference range
6.0-12.0 x 10^9 leucocytes/l) due to lymphocytosis (5.1 x 10^9 lymphocytes/l;
reference range 0.9-3.6 x 10^9 lymphocytes/l). Radiographs of the thorax and
abdomen, ultrasonography of the abdomen and an electrocardiogram to rule out any
further involvement of the cardiovascular and gastrointestinal system were
unremarkable.
Supportive treatment was started with intravenous 0.9 % sodium chloride solution (4
ml/kg/h constant rate infusion (CRI); Isotonische Natriumchlorid-Lösung ad us vet; B.
Braun Melsungen AG, Germany), and a single dose of furosemide (4 mg/kg IV;
Dimazon Lösung, intervet, Germany) to increase diuresis. Since the gag reflex was
34 Publikationen
intact, a single dose of activated charcoal (128 mg/kg PO; Kohle-Kompretten; Merck,
Germany) was administered for absorption of the suspected toxicant. Emesis was
not considered due to the timing post ingestion.
Urine collected within 24 hours of suspected toxicant exposure was submitted for a
systematic toxicological screening analysis (Maurer 2004) to the toxicological service
laboratory at the University Medical Centre Göttingen. Gas chromatography-mass
spectrometry revealed 3`-hydroxypentobarbital, a metabolite of pentobarbital.
The dog gradually improved over the next 16 hours with only mild residual
neurological deficits. It was discharged two days later.
Case 2
One day after presentation of the dachshund (case 1), a 12-year-old, female
neutered, small Munsterlander, weighing 14.6 kg, was presented with similar
symptoms as dog 1. Five hours prior to examination the dog had been taken for a
walk in the same park as dog 1. Afterwards it developed progressive weakness of all
four limbs. At the time of presentation the dog was disoriented and running into
objects.
The clinical examination of the dog revealed mild apathy and disorientation. A full
neurological examination was performed approximately 12 hours after admission and
revealed a mild tetraparesis with diminished conscious proprioception of the
hindlimbs, mild ataxia of all four limbs, and diminished bilateral menace responses.
The lesion was localized to the forebrain with metabolic-toxic aetiology as the most
likely diagnosis considering the history.
Initial blood analysis showed moderate leucocytosis (21.5 x 10^9 leucocytes/l) with
mature neutrophilia (18.49 x 10^9 segmented neutrophils/l, reference range 3.6-9.0 x
10^9 segmented neutrophils/l), base excess of -10.3 mmol/l (reference range -4 to +4
mmol/l) and blood glucose concentration of 9.88 mmol/l (reference range 3.9-6.1
mmol/l). Radiographs of the thorax and abdomen to rule out any further involvement
of the cardiovascular and gastrointestinal system were unremarkable. After
admission to the hospital therapy was started with an intravenous balanced
electrolyte solution (4 ml/kg/h CRI; Sterofundin; B. Braun Melsungen AG, Germany)
Publikationen 35
for stabilization, and a single dose of furosemide (2 mg/kg IV) to stimulate diuresis.
Due to the fact that the gag reflex was normal, a single dose of activated charcoal
(68 mg/kg PO) was administered in order to absorb any toxicant left in the gastro-
intestinal tract. Emesis was not performed due to the time delay from potential
ingestion of the toxicant and presentation at the clinic. The dog’s neurological
condition improved continuously. While recovering it became very agitated and was
sent home for further convalescence in its familiar surroundings.
The toxicological analysis of the urine with GC-MS, sampled within 24 hours after
initiation of signs, revealed pentobarbital, phenobarbital,
diethylenglycolmonobutylether, benzalkonium chloride, benzotriazole and
benzylchloride.
Discussion
This case report described two cases of barbiturate intoxication in dogs confirmed by
toxicological screening of urine. Gas chromatography-mass spectrometry of urine is
a valuable tool for detection of a toxicological agent since many substances are
excreted via the kidneys and accumulate in the urine. The method described screens
for about 6,000 different toxicological substances in the sample (Pharmakologisch-
toxikologisches Servicezentrum Universität Göttingen 2006, Maurer 2004).
Barbiturates are metabolized by microsomal P450 enzymes in the liver and excreted
in the urine with approximately 25% as the unchanged compound (Bischoff 2007,
Volmer 2008). Uptake of barbiturates can therefore be verified via urinalysis, which
has gained widespread acceptance as the test of choice in human medicine
(Poppenga and Braselton 1990). Although it took about three to five days from
sampling of the urine until the diagnosis of barbiturate intoxication was established,
this information was important for further cases presented to our animal hospital. One
month after admission of the dogs described above another dog presented to our
department exhibiting the same clinical signs. Given the history of this dog walking in
the same park as the dogs described in this case report, consideration was given to
36 Publikationen
being exposed to the same source of the toxicant. The concern for human safety,
especially children, and other animals warrants searching for the possible source of
intoxication. The described method is therefore very valuable for identifying these
sources (Poppenga and Braselton 1990).
Pentobarbital and phenobarbital are derivatives of barbituric acid. Pentobarbital
belongs to the class of short-acting barbiturates whereas phenobarbital belongs to
the class of long-acting barbiturates (Bischoff 2007). Most small animal exposures to
these substances occur as a result of accidental ingestion of human or veterinary
prescription preparations (Volmer 2006). In addition, ingestion of tissue from
euthanized animals has been described before (Fucci and others 1986, Humphreys
and others 1980, Reid 1978). Dog 1 was observed ingesting a piece of meat, which
could be the source of its exposure. The source of dog 2 is unknown but suspected
to be similar to dog 1 since it was taken to the same park, exhibited the same signs
after the walk, and the toxicological analyses of the urine of both dogs showed
pentobarbital. Barbiturates are known to be well absorbed orally (Volmer 2006).
Onset of clinical signs depends on the route of administration, the barbiturate
involved, and the absence or presence of food in the stomach (Bischoff 2007). Time
to onset after oral administration of short-acting barbiturates is 10-30 minutes. The
onset time after oral administration for long-acting barbiturates can be up to an hour
(Kisseberth and Trammel 1990). In these two cases the owners recognized the first
signs of intoxication about five to six hours after the suspected exposure. Recent
food intake or the lack of identification of early clinical signs by the owners might
explain the discrepancy in time of onset of clinical signs.
Various other substances were detected in the urine of dog 2.
Diethylenglycolmonobutylether (butyldiglycol) is a water soluble organic solvent
typically used in surface cleaning agents (Roempp Online 2007), and many other
products. Benzalkonium chloride is a cationic detergent that can cause local or
systemic effects depending on concentration and on dose, respectively (Kore and
Kiesche-Nesselrodt 1990). Benzylchloride is a basic chemical used in industry for
various creations of different products, e.g. disinfectants, pigments, scents and
synthetic penicillin. It can cause inflammation and ulceration of the gastrointestinal
Publikationen 37
tract mucous membranes (BG Chemie 1997). Benzotriazole is used as a corrosion
inhibitor and in cooling agents; in high concentrations it can cause central nervous
system (CNS) effects (Baumann and Rothardt 1999). It is not proven whether these
substances came from the same source as the barbiturates but disinfectants were
not used in the owner’s home. Gas chromatography-mass spectrometry is a very
sensitive method in detecting substances; however it provided only a qualitative
examination when using urine as sample material. Since no local effects occurred at
the mucous membranes we concluded that these chemicals were not responsible for
any clinical signs. However, it cannot be ruled out that benzotriazole intoxication
contributed to the neurological status at admission in dog 2.
The basic principles for successful treatment for barbiturate and other intoxications
include decontamination if recent exposure, monitoring, symptomatic and supportive
therapy (Bischoff 2007). Emetics may be given to asymptomatic animals (Bischoff
2007). For animals exhibiting severe depression, emesis is contraindicated because
of the risk of aspiration (Volmer 2006). In animals with CNS depression intubation
and gastric lavage are more appropriate (Bischoff 2007). However, these methods
were not considered in these dogs due to delay in presentation. Activated charcoal
has been shown to bind barbiturates and decrease mortality (Kisseberth and
Trammel 1990). A beneficial effect on the clearance of phenobarbital has been
demonstrated with repeated doses of activated charcoal (Boldy and others 1986).
Fluid therapy is indicated to maintain cardiac and renal function (Bischoff 2007) and
furosemide application can be used to force diuresis (Hall 2008). The animals
described in this case report recovered quickly using symptomatic and supportive
therapy schedules.
Conclusions
Toxicological screenings can help to find the accurate diagnosis in a suspected
intoxication and should be carried out regularly in veterinary medicine. However,
since GC-MS is usually not carried out quantitatively, clinical findings and the
38 Publikationen
pathogenesis of toxic agents have to correlate with each other in order to verify the
diagnosis.
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144-146
Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien 41
IV. Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde das Auftreten von reaktiven epileptischen Anfällen
analysiert. In den Jahren 2004 bis 2008 wurden 877 Hunde aufgrund eines
Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule
Hannover vorgestellt. Bei 96 dieser 877 Hunde (11 %) konnte ein reaktives
Anfallsgeschehen diagnostiziert werden, so dass sie in die Studie aufgenommen
wurden.
Neununddreißig Hunde (41 %, 39/96) wurden im Status epilepticus in die Klinik
eingeliefert. Einzelne generalisierte Anfälle wurden bei 54 Hunden registriert. Ein
Bewusstseinsverlust trat bei 47 (49 %, 47/96) von diesen Hunden ein, sieben (7 %,
7/96) waren während dieses Krampfgeschehens weiterhin ansprechbar. Drei Hunde
(3 %, 3/96) zeigten lediglich fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust.
Bei 37 Hunden (39 %, 37/96) waren Intoxikationen unterschiedlichster Art für das
Krampfgeschehen verantwortlich. Bei 31 Hunden (32 %, 31/96) führte eine
Hypoglykämie zum Krampfanfall. Elektrolytverschiebungen waren bei 10 Hunden (10
%, 10/96) dafür verantwortlich. Eine hepatische Enzephalopathie mit gleichzeitigem
Anfallsgeschehen trat bei neun Hunden (9 %, 9/96) auf. Eine Hypothyreose wurde
bei drei Hunden (3 %, 3/96) als Ursache vermutet. Eine urämische Enzephalopathie,
Hypoxie oder Hyperglykämie wurde bei jeweils zwei krampfenden Hunden (2 %,
2/96) nachgewiesen (Fig. 2).
Intoxikation war mit 37 betroffenen Hunden die häufigste Ursache für reaktive Anfälle
in dieser Studie. Sieben Hunde (19 %, 7/37) erlitten eine Metaldehyd-Vergiftung nach
Schneckenkornaufnahme, jeweils sechs Hunde (16 %, 6/37) zeigten Krampfanfälle
nach Organophosphat-/Carbamat- oder vermutlicher Mycotoxin-Vergiftung. Letztere
hatten verschimmeltes Futter oder Müll, verweste Tiere, Kompost oder Mist
gefressen. Die Cholinesteraseaktivität war bei den sechs Hunden, die
Organophosphate bzw. Carbamate aufgenommen hatten, durchschnittlich auf einen
Wert von 354 U/l (Spannweite 55-700 U/l, Referenzbereich 1500-3000 U/l) reduziert.
Ein Hund dieser Gruppe hatte wiederholt über einen Zeitraum von einem halben Jahr
42 Zusammenfassung der Ergebnisse beider Studien
im Abstand von ein bis zwei Monaten die gleiche akute Symptomatik gezeigt. Vom
überweisenden Tierarzt war bereits beim zweiten Anfallsgeschehen Erbrochenes des
Hundes in ein Labor zur toxikologischen Untersuchung gesendet worden. Diese
Untersuchung verlief ohne besonderen Befund. Nach der Vorstellung in der Klinik für
Kleintiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover wurde eine toxikologische
Untersuchung des Urins eingeleitet, wodurch die Aufnahme von Parathion
nachgewiesen wurde.
Sieben Hunde (19 %, 7/37) wurden beim Fressen einer unbekannten Substanz von
ihren Besitzern beobachtet und krampften in zeitlichem Zusammenhang zu dieser
Aufnahme. Zwei Tiere hatten Frostschutzmittel getrunken (5 %, 2/37). Drei Hunde (8
%, 3/37) lebten in Haushalten, in denen andere Tiere (mehrere Hühner, eine Katze,
ein Hund) kurz zuvor die gleichen akuten Symptome gezeigt haben. Sowohl die
Katze als auch der Hund waren bereits vor der Vorstellung des anderen Tieres
verstorben. Die restlichen sechs Hunde (16 %, 6/37) vergifteten sich mit
unterschiedlichen Substanzen, zwei hatten Pferdekot von Pferden gefressen, die
zuvor mit Ivermectin oder Moxidectin entwurmt worden waren. Ein Hund erlitt eine
Strychninvergiftung. Ein Hund hatte Eibe gefressen, ein anderer Silage. Der letzte
Hund dieser Gruppe war zuvor in einen Schwarm Bienen geraten und von mehreren
Tieren gestochen worden (Fig. 3). Von den 39 Hunden in dieser Studie, die im Status
epilepticus vorgestellt worden sind, entfielen 22 Hunde auf die Gruppe der
Intoxikationen.
Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit zwei Hunden bei denen mittels
Gaschromatographie und anschließender Massenspektrometrie (GC-MS) eine
Vergiftung mit Pentobarbital nachgewiesen wurde. Beide Hunde wurden aufgrund
einer progressiven Verschlechterung des Allgemeinbefindens mit zunehmender
Apathie und Gangschwäche innerhalb von 24 Stunden in der Klinik vorgestellt. Bei
beiden Hunden führte eine unterstützende Therapie mit Aktivkohleeingabe und
Infusionen zu umgehender Besserung des klinischen Bildes. Aufgrund der Tatsache,
dass der erste Hund von seinem Besitzer bei einem Spaziergang sechs Stunden vor
der Vorstellung hier in der Klinik bei der Aufnahme von Fleisch beobachtet wurde
Übergreifende Diskussion 43
und der zweite Hund vor seiner Erkrankung im selben Park spazieren gegangen war,
wurde bei beiden Hunden eine toxikologische Untersuchung des Harns eingeleitet.
Diese wies bei beiden Tieren Pentobarbital nach.
V. Übergreifende Diskussion
Diese Arbeit unterstreicht zum einen die Bedeutung einer umfassenden
diagnostischen Abklärung von Hunden mit Krampfgeschehen und weist zum anderen
auf die große diagnostische Aussagekraft der toxikologischen Harnuntersuchung hin.
Sie legt dar, dass eine weite Bandbreite an unterschiedlichen Entgleisungen des
Stoffwechsels und viele unterschiedliche Toxine zu Krampfanfällen führen können.
An einer großen Anzahl von Hunden konnte gezeigt werden, dass 11 % aller Hunde,
die aufgrund eines Krampfgeschehens in der Klinik für Kleintiere der Tierärztlichen
Hochschule Hannover von 2004 bis 2008 vorgestellt wurden, reaktive epileptische
Anfälle zeigten. Dieses Ergebnis stimmt mit einer Studie von Podell et al. (1995)
überein, in der fünf von 50 untersuchten Hunden reaktive Krampfanfälle zeigten.
Ein akuter und progressiver Krankheitsbeginn mit symmetrischen neurologischen
Symptomen spricht für eine metabolische oder toxische Erkrankung (Garosi, 2004).
Dieses wurde durch die vorliegende Arbeit bestätigt, in der alle bis auf drei Hunde
generalisierte Krampfanfälle, teilweise bis hin zum Status epilepticus, erlitten. Auch
die mit Pentobarbital vergifteten Hunde wiesen generalisierte Symptome auf. Ein
Status epilepticus trat bei weniger als der Hälfte (41 %) aller Tiere mit reaktivem
Krampfgeschehen auf. Obgleich Tiere, die reaktive epileptische Anfälle zeigen, eine
1,57 fach höhere Chance haben, einen Status epilepticus zu entwickeln, als Hunde,
die an idiopathischer Epilepsie leiden (Platt und Haag, 2002), zeigt diese Studie,
dass das Auftreten von isolierten generalisierten Krampfanfällen kein Hinweis dafür
ist, dass es sich nicht um ein reaktives Geschehen handelt.
Nicht alle Pathomechanismen, die zu reaktiven Krampfanfällen führen, wurden bis
heute aufgeklärt. Viele Toxine stören das Gleichgewicht von Exzitation und Inhibition
im Gehirn und führen so zur unkontrollierten Entladungen der Neurone (O’Brien,
1998). Metabolische Erkrankungen können den Energiemetabolismus im Gehirn
44 Übergreifende Diskussion
beeinflussen, indem sie zu veränderter Osmolalität oder Produktion endogener
Toxine führen (O’Brien, 1998).
Intoxikation war im ersten Teil dieser Arbeit mit 37 betroffenen Hunden die häufigste
Differentialdiagnose. Bei sieben dieser Tiere konnte eine Metaldehydintoxikation
nachgewiesen werden. Metaldehyd wird häufig zur Schneckenabwehr in Gärten
eingesetzt und führt in den meisten Fällen zu Muskeltremor, Hyperthermie,
Tachykardie und Krampfanfällen (Yas-Natan et al., 2007). Der genaue
Wirkmechanismus von Metaldehyd konnte bisher nicht nachgewiesen werden
(Richardson et al., 2003). Organophosphate und Carbamate führen zu einer
cholinergen Stimulation durch die direkte Inhibition der Cholinesterase (O’Brien,
1998). Sie werden ebenfalls häufig im Garten und in der Landwirtschaft eingesetzt
und dienen der Insektenabwehr (Murphy, 1994). Frostschutzmittel enthalten bis zu
95 % Ethylenglykol (Thrall et al., 1995) und eine orale Aufnahme führt oft zu
epileptischen Anfällen (O’Brien, 1998). Der Metabolit Glykoaldehyd ruft
Veränderungen des Glukose- und Serotoninmetabolismus hervor und kann zudem
die Atmung hemmen (Thrall et al., 1995).
Häufig vermuten Besitzer, dass ihr Tier vergiftet wurde, jedoch haben sie selten die
Giftaufnahme direkt beobachtet. Deswegen ist in solchen Fällen eine exakte
Diagnosestellung von großer Bedeutung für Besitzer und Tier. In der zweiten Studie
wurde aufgezeigt, dass mittels toxikologischer Urinuntersuchung eine exakte
Diagnose der Vergiftung erfolgen kann. Prinzipiell können durch GC-MS bis zu 6.000
toxische Substanzen nachgewiesen werden (Maurer, 2004; Pharmakologisch-
toxikologisches Servicezentrum Universität Göttingen, 2006). Diese Methode ist vor
allem in der Humanmedizin weit reichend akzeptiert und Methode der Wahl
(Poppenga et al., 1990). Gerade die aufgezeigten Fälle verdeutlichen die Wichtigkeit
der toxikologischen Untersuchung, da hier mit Pentobarbital eine Substanz
nachgewiesen wurde, die in Deutschland seit 1996 nicht mehr als
humanmedizinisches Präparat erhältlich ist, sprich seit 13 Jahren nur noch unter
strengster Kontrolle im veterinärmedizinischen Bereich verwendet wird. Auch ein Fall
in der ersten Studie zeigt die hohe Aussagekraft der toxikologischen
Harnuntersuchung mittels GC-MS, da von einem vergifteten Tier bereits Erbrochenes
Übergreifende Diskussion 45
mit negativem Befund untersucht worden war und erst die Analyse des Urins eine
Vergiftung mit Parathion nachweisen konnte. Urin ist somit das Untersuchungsgut
der Wahl für das Aufdecken und Identifizieren unbekannter Substanzen (Maurer,
2004).
In 31 Fällen führte eine Unterzuckerung zu epileptischen Anfällen, wobei dieses bei
21 Hunden durch eine Neoplasie hervorgerufen wurde oder der starke Verdacht
bestand, dass eine Neoplasie vorlag. Bei älteren Hunden, die wegen Krampfanfällen
durch Hypoglykämie vorgestellt werden und die keine Behandlung mit Insulin
aufgrund eines Diabetes mellitus erfahren, muss folglich immer der starke Verdacht
eines tumorösen Geschehens bestehen. Dieses steht in Einklang mit mehreren
Studien in der Literatur, in denen das Durchschnittsalter bei Hypoglykämie-
induzierenden Neoplasien zwischen 9,4 und 11,2 Jahren lag (Leifer et al., 1985,
Leifer et al., 1986, Trifonidou et al., 1998). Im Gegensatz dazu steht die
Junghundehypoglykämie, die in der vorliegenden Arbeit bei fünf Hunden festgestellt
wurde. Vier dieser Hunde waren Chihuahuas und Yorkshire Terrier und somit
typische Rassen für dieses Phänomen (Leifer et al., 1984), das durch Kälte,
Abmagerung, gastrointestinale Störungen und Parasiten hervorgerufen werden kann
(Johnson und Atkins, 1980).
Hypokalzämie war die häufigste Elektrolytverschiebung in dieser Arbeit und führte
bei fünf Hunden zu Krampfanfällen. Bei allen Tieren war die Konzentration des
ionisierten Kalziums ≤ 0,69 mmol/l. Dieses stimmt mit Werten aus der Humanmedizin
überein. In einer Studie an Kindern wurde gezeigt, dass neurologische Symptome ab
Kalzium-Konzentrationen von ≤ 0,62 mmol/l auftreten können (Sorell et al., 1975).
Eine hepatische Enzephalopathie führte bei neun Hunden zu epileptischen Anfällen.
Der Pathomechanismus der hepatischen Enzephalopathie wurde bisher nicht
aufgeklärt. Mehrere Auslöser wurden vermutet (Maddison, 1992), wobei es
wahrscheinlich ist, dass nicht eine Theorie alleine das Auftreten von Krampfanfällen
erklären kann. Somit besteht weiterhin der Verdacht, dass mehrere Faktoren
46 Übergreifende Diskussion
synergistisch zusammen wirken müssen (Hardy, 1992). Ein Hund zeigte die
Krampfanfälle im Anschluss an den operativen Verschluss eines portosystemischen
Shunt-Gefäßes und die Anfälle hielten auch nach Normalisierung der
Ammoniakwerte an. Dieses Symptom, dessen Pathomechanismus ebenfalls noch
nicht geklärt ist, wurde schon in der Literatur beschrieben (Matushek et al., 1990;
Tisdall et al., 2000; Yool et al., 2002). Es wird angenommen, dass sich das Gehirn an
den präoperativen Stoffwechsel gewöhnt hat und sich an die umgehenden
Veränderungen nach einem kompletten Verschluss des Shunt-Gefäßes in manchen
Fällen nicht ausreichend schnell adaptieren kann (Matushek et al., 1990).
Drei Hunde erkrankten an einer Hypothyreose, die als Ursache für das
Krampfgeschehen angesehen wurde. Die Literatur beschreibt viele Fälle, in denen
eine Hypothyreose zu Atherosklerose führte, die wiederum akute epileptische
Anfällen auslöste (Patterson et al., 1985; Zeiss und Waddle, 1995; Blois et al., 2008).
Jaggy (1990) beschrieb fünf Hunde mit refraktärer Epilepsie, die durch Therapie der
zeitgleich vorliegenden Hypothyreose für die Zeit der Nachkontrollen von sechs bis
24 Monaten anfallsfrei waren. Es wird jedoch angezweifelt, dass die Hypothyreose
eine häufige Ursache für ein epileptisches Anfallsgeschehen bei Hunden ist (Scott-
Moncrieff, 2009). Die vorliegende Arbeit bestätigt diese Vermutung, da nur bei drei
Hunden eine Schilddrüsenunterfunktion als Ursache für das Krampfgeschehen
nachgewiesen wurde.
Auch die urämische Enzephalopathie ist ein seltener Auslöser für epileptische Anfälle
in dieser Studie gewesen. Die Diagnose ist jedoch von besonderer Bedeutung, da
bei der Therapie dieser Tiere im Besonderen darauf geachtet werden muss, dass
keine Medikamente appliziert werden, die über die Nieren verstoffwechselt oder
ausgeschieden werden (Fenner, 1995; O’Brien, 1998). Eine Kombination aus
verschiedenen Faktoren wird als Auslöser für die Anfälle angesehen. Zu diesen
Faktoren gehören verminderter Sauerstoffverbrauch im Gehirn, zerebrale Azidose,
zerebrale Hypoxie, erhöhte Kalziumgehalte im Gehirn, Akkumulation von toxischen
Übergreifende Diskussion 47
organischen Säuren, erhöhte Phosphorgehalte und eine unspezifisch erhöhte
Membranpermeabilität (Wolf, 1980).
Hypoxische Anfälle können durch eine erniedrigte Sauerstoffversorgung des Gehirns
entstehen, die durch eine verminderte Blutzirkulation oder Sauerstoffsättigung des
Blutes hervorgerufen werden kann (Cunningham, 1971; Steffen und Jaggy, 1995b).
Bei beiden Tieren in dieser Arbeit endete das Krampfgeschehen innerhalb von 24
Stunden nach der Vorstellung in der Klinik, was dafür spricht, dass sie nur über einen
kurzen Zeitraum eine Sauerstoffnot erlitten hatten und dass die Veränderungen auf
zellulärer Ebene reversibel waren (Steffen und Jaggy, 1995b). Eine lang andauernde
Hypoxie kann jedoch auch zur Entwicklung einer permanenten Epilepsie führen
(O’Brien, 1998).
Veränderungen der Osmolalität oder eine diabetische Ketoazidose werden als
Auslöser für epileptische Anfälle bei Hyperglykämie diskutiert (Boggs, 1997; O’Brien,
1998), wobei letztere die seltenere Ursache darstellt (Boggs, 1997). Weitere Anfälle
können zumeist durch eine adäquate Infusionstherapie und Behandlung der
zugrunde liegenden Erkrankung vermieden werden (Boggs, 1997). Folglich sollten
Besitzer diabetischer Hunde auf die Möglichkeit dieser Komplikation bei nicht gut
eingestellten Hunden hingewiesen werden.
48 Zusammenfassung (englisch)
VI. Zusammenfassung (englisch)
Brauer, Christina:
Analysis of metabolically and toxically induced brain dysfunction in dogs
Seizures belong to the most frequent neurological diseases in dogs. Aetiology of
seizures can be idiopathic, symptomatic or reactive. The purpose of this study was to
analyse the frequency of reactive epileptic seizures. Therefore, patient records of 877
dogs presented for seizure disorders to the Department of Small Animal Medicine
and Surgery of the University of Veterinary Medicine Hannover from 2004 to 2008
were evaluated retrospectively.
Metabolic or toxic disturbances induced reactive seizures in 96 dogs (11 %).
Underlying causes were intoxication (39 %, 37 dogs), hypoglycaemia (32 %, 31
dogs), electrolyte disturbances (10 %, 10 dogs), hepatic encephalopathy (9 %, 9
dogs), hypothyroidism (3 %, 3 dogs), uraemic encephalopathy (2 %, 2 dogs), hypoxia
(2 %, 2 dogs) and hyperglycaemia (2 %, 2 dogs).
Thirty-nine dogs (41 %) developed a status epilepticus. Generalized seizures with
loss of consciousness were seen in 47 dogs (49 %) and seven dogs (7 %) showed
generalized seizures without loss of consciousness. Only three dogs (3 %) suffered
from focal seizures without loss of consciousness.
In more than two thirds (68 %) of the hypoglycaemic dogs an insulinoma or other
neoplastic aetiology could be diagnosed or was highly suspected. Mean age of these
21 dogs was 10 years. In contrast to these dogs five patients with a mean age of 3.4
months suffered from juvenile hypoglycaemia. Mean blood glucose concentration
was 2.19 mmol/l.
Hypocalcaemia was the most frequent electrolyte disorder diagnosed in five dogs.
Mean ionized calcium concentration in these dogs was 0.61 mmol/l. This result is
consistent with a study from human medicine in which ionized calcium concentrations
≤ 0.62 mmol/l yielded to neurological disturbances in children.
Thirty-seven dogs suffered from intoxication which led to reactive seizures.
Metaldehyde (7 dogs), organophosphate/carbamate and mycotoxins (both 7 dogs)
occurred most frequently. Cholinesterase activity was decreased to a mean level of
Zusammenfassung (englisch) 49
354 U/l in dogs intoxicated with organophosphates or carbamates, respectively. Of all
39 dogs that developed status epilepticus 22 dogs suffered from intoxication.
Intoxication was the most frequent cause of reactive seizures in dogs in the first part
of this doctoral thesis. These cases and the second part of this work support the
value of toxicological urinalysis through gas chromatography-mass spectrometry as a
screening tool for diagnosis of intoxication. On the one hand parathion intoxication
was proven in one dog of the first study although this could not be shown in the dog’s
stomach content. On the other hand pentobarbital intoxication was confirmed in two
dogs in the second study which would not have been suspected due to the strict
regulation for pentobarbital use in Germany. Both dogs were presented to the
Department of Small Animal Medicine and Surgery within 24 hours due to an acute
and progressive apathy and para- or tetraparesis. Both dogs had independently been
taken for a walk in the same park before admission to the hospital. One of the
owners recognized that his dog had eaten a piece of meat. Symptomatic therapy
after admission to the hospital led to nearly full recovery within two days in both dogs.
Results of toxicological urinalysis helped to diagnose the same intoxication in another
dog about four weeks later which showed the same clinical signs and had been taken
for a walk in the same park as the first two dogs.
In conclusion accurate evaluation of history and diagnostic work up should be
performed in every dog presented for seizure disorders because a metabolic or toxic
aetiology can be discovered in 11 % of these dogs. This is especially important for
further planning of treatment regimes and for providing a prognosis. Therapy can
differ significantly due to the underlying disease.
50 Zusammenfassung (deutsch)
VII. Zusammenfassung (deutsch)
Brauer, Christina:
Untersuchungen zu metabolisch und toxisch induzierter Beeinträchtigung der
Gehirnaktivität des Hundes
Epileptische Anfälle gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen beim
Hund. Es wird zwischen idiopathischen, symptomatischen und reaktiven
Krampfanfällen unterschieden. Ziel dieser Arbeit war es, das Auftreten von reaktiven
epileptischen Anfällen zu analysieren. Hierfür wurden 877 Patientenakten von
Hunden, die zwischen 2004 und 2008 aufgrund eines Krampfgeschehens in der
Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover vorgestellt
wurden, retrospektiv ausgewertet.
Bei 96 Hunden (11 %) konnte eine metabolische oder toxische Ursache als Auslöser
für das Krampfgeschehen ermittelt werden. Mögliche Veränderungen waren
Intoxikation (39 %, 37 Hunde), Hypoglykämie (32 %, 31 Hunde),
Elektrolytverschiebungen (10 %, 10 Hunde), hepatische Enzephalopathie (9 %, 9
Hunde), Hypothyreose (3 %, 3 Hunde), urämische Enzephalopathie (2 %, 2 Hunde),
Hypoxie (2 %, 2 Hunde) und Hyperglykämie (2 %, 2 Hunde).
Das Krampfgeschehen entwickelte sich bei 39 Hunden (41 %) bis hin zum Status
epilepticus. Generalisierte Anfälle mit Bewusstseinsverlust traten bei 47 Hunden (49
%) auf, ebensolche ohne Bewusstseinsverlust bei sieben Hunden (7 %). Lediglich
drei Hunde (3 %) zeigten nur fokale Anfälle ohne Bewusstseinsverlust.
Ein Insulinom oder eine andere neoplastische Ätiologie wurde bei über zwei Drittel
(68 %) aller Hunde der hypoglykämischen Gruppe nachgewiesen bzw. vermutet. Das
Durchschnittsalter dieser 21 Hunde lag bei zehn Jahren. Fünf Hunde mit einem
Durchschnittsalter von 3,4 Monaten litten an einer Junghundehypoglykämie. Die
mittlere Glukosekonzentration betrug bei diesen Hunden 2,19 mmol/l.
Hypokalzämie war mit fünf betroffenen Hunden die häufigste Elektrolytverschiebung,
die zu Krampfanfällen führte (mittlere ionisierte Kalziumkonzentration 0,61 mmol/l).
Dieser Wert bestätigt eine Studie aus der Humanmedizin, in der Werte ≤ 0,62 mmol/l
bei Kindern zu neurologischen Ausfallserscheinungen geführt haben.
Zusammenfassung (deutsch) 51
Siebenunddreißig Hunde erlitten eine Vergiftung, die zur Auslösung des
Krampfgeschehens führte. Hierbei traten Metaldehydvergiftungen, Organophosphat-
bzw. Carbamatvergiftungen und Mycotoxinvergiftungen besonders häufig auf. Die
Cholinesteraseaktivität war bei den mit Organophospahten bzw. Carbamaten
vergifteten Hunden auf einen Mittelwert von 354 U/l erniedrigt. Von den 39 Hunden
mit Status epilepticus entfielen 22 Hunde auf die Gruppe der Intoxikationen.
Intoxikation war die häufigste Ursache für ein reaktives Krampfgeschehen im ersten
Teil dieser Arbeit. In diesen Fällen und im zweiten Teil der Arbeit wird die Bedeutung
der toxikologischen Harnuntersuchung mittels Gaschromatographie und
anschließender Massenspektrometrie als Screening-Methode zum Nachweis einer
Vergiftung deutlich. Zum einen konnte bei einem Hund eine im Erbrochenen nicht
nachzuweisende Parathion-Vergiftung entdeckt werden; zum anderen wurde im
zweiten Teil dieser Arbeit bei zwei Hunden eine Pentobarbital-Vergiftung
diagnostiziert, die ohne diesen Nachweis aufgrund der strikten Vorschriften für die
Verwendung von Pentobarbital nicht in Erwägung gezogen worden wäre. Beide
Hunde wurden innerhalb von 24 Stunden aufgrund einer akuten Verschlechterung
des Allgemeinbefindens mit Stupor und Para- bzw. Tetraparese vorgestellt. Sie
waren zuvor unabhängig voneinander im gleichen Park von ihren Besitzern
spazieren geführt worden, wobei ein Hund bei der Aufnahme eines Fleischstückes
beobachtet wurde. Die umgehend eingeleitete symptomatische Therapie führte bei
beiden Hunden innerhalb von zwei Tagen zu Symptomfreiheit. Das Ergebnis der
toxikologischen Harnuntersuchung ließ vier Wochen später bei einem weiteren Hund
aufgrund seiner Anamnese und klinischen Symptomatik den Rückschluss zu, dass
dieser ebenfalls mit Pentobarbital vergiftet wurde.
Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung einer sorgfältigen Anamneseerhebung und
diagnostischen Abklärung bei Hunden mit Krampfanfällen, da bei 11 % dieser
Patienten hierdurch bereits eine metabolische oder toxische Krampfgenese ermittelt
werden kann. Dieses ist von besonderer Bedeutung für die anschließende Therapie
und die Stellung einer Prognose der Erkrankung, die je nach zu Grunde liegender
Ursache stark variieren können.
52 Schrifttumsverzeichnis
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Labordiagnostik” der DVG, Berlin, Deutschland, A34.
Abkürzungen 59
IX. Abkürzungen
AEDs antiepileptic drugs
bzw. beziehungsweise
CNS central nervous system
CRI constant rate infusion
dL Deziliter
e.g. exempli gratia
et al. et alii
Fig. Figure
GC-MS Gaschromatographie-Massenspektrometrie
kg Kilogramm
l bzw. L Liter
mg Milligramm
ml Milliliter
mmol Millimol
µmol Mikromol
% Prozent
Tab. Table
TRH thyreotropin-releasing hormone
TSH thyroid-stimulating hormone
U Units
60 Danksagung
X. Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Frau Prof. Dr. Andrea Tipold für die Überlassung des
interessanten Themas und die hervorragende und stets engagierte Betreuung dieser
Arbeit. Dieser Dank gilt im Besonderen auch Frau Dr. Veronika Stein.
Herrn Dr. Herbert Desel vom Giftinformationszentrum Nord der Georg-August-
Universität Göttingen danke ich für die engagierte Unterstützung bei der Erarbeitung
des zweiten Teilprojekts.
Frau Dr. Melanie Jambroszyk danke ich für die konstruktive Zusammenarbeit vor,
während und nach Erstellung dieser Arbeit.
Herrn Prof. Dr. Ingo Nolte danke ich für die Möglichkeit der Durchführung dieser
Arbeit in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover.
Meinen „Neuros“ danke ich für die interessanten, lehrreichen und lustigen Momente,
die ich in den letzten zwei Jahren mit Ihnen verbringen durfte.
Meinen Mädels Isabelle, Nadine, Stephi, Tanja und Ulli danke ich dafür, dass sie
immer an mich denken und für mich da sind!
Von ganzem Herzen danke ich meinen Eltern für die liebevolle Unterstützung und
angeregte fachliche Diskussion während des Studiums und in der Zeit danach.
Meinen Geschwistern danke ich im Besonderen dafür, dass ich mich immer auf sie
verlassen kann.
Für die vielen schönen Momente in den letzten zehn Jahren und die verständnisvolle
Unterstützung in schweren Zeiten danke ich meinem Freund Alex.
Lasse danke ich für die gelungene Ablenkung, wenn sie einmal nötig war.