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… von Haut- und Hautanhangsgebilden Priv.-Doz. Mag. Dr. Stefan WÖHRL
www.coliquio.de , 25.3.2017
Online Umfrage: Was machen Sie bei Anamnese
„Penicillinallergie“? Testen Sie immer?
SW2017 | Folie 3
STEVENSON DD, KOWALSKI ML. An epidemic of over diagnosing drug allergies. Allergy and Asthma Proceedings. 2014;35(2):92-4.
SW2017 | Folie 5
Definition BROCKOW K, PRZYBILLA B, ABERER W, BIRCHER AJ, BREHLER R, DICKEL H, et al. Leitlinie Allergologische Diagnostik von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Arzneimittel. Allergo J Int. 2015;24:94-105.
76%
13% HUNZIKER T. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002;11(2):159-63.
Arzneimittelallergie NSAR Intoleranz
Typ B Nebenwirkungen:
Symptome einer echten
Arzneimittelallergie
SW2017 | Folie 7
Faktor Zeit DEMOLY P, ADKINSON NF, BROCKOW K, CASTELLS M, CHIRIAC AM, GREENBERGER PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420-37.
SW2017 | Folie 9
Erweiterte Klassifikation der echten Arzneimittelallergie DEMOLY P, ADKINSON NF, BROCKOW K, CASTELLS M, CHIRIAC AM, GREENBERGER PA, ET AL. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014;69(4):420-37.
Typ Mediator Pathophysiologie Klinisches Symptom Zeitlicher Verlauf nach letzter Arzneimitteleinnnahme
I IgE Mastzellen und Basophilen Degranulation
Anaphylaktischer Schock Angioödem Urtikaria Bronchospasmus
Binnen 1 bis 6 h
II IgG & Komplement IgG und Komplement-abhängige Zytotoxizität
Zytopenie 5 bis 15 Tage
III IgM oder IgG und Komplement oder FcR
Ablagerung von Immunkomplexen
Serumkrankheit Urtikariavaskulitis Vaskulitis
7-8 Tage bei Serumkrankheit/Urtikariavaskulitis 7-21 Tage bei Vaskulitis
IV a Th1 (IFNγ) Monozyten dominierte Entzündung
(Kontakt) Ekzem 1 bis 21 Tage
IV b Th2 (IL-4 und IL-5) Eosinophile Entzündung
Makulopapulöses Arzneimittelexanthem (AME) DRESS
1 bis mehrere Tage für AME 2-6 Wochen für DRESS
IV c Zytotoxische T-Zellen (Perforin, Granzyme B, FasL)
Keratinozytentod durch CD4 oder CD8
Fixes Arzneimittelexanthem (auch bullös), SJS/TEN,
1-2 Tage für fixes AME 4-28 Tage bei SJS/TEN
IV d T Zellen (IL 8/CXCL8) Neutrophile Entzündung
AGEP 1-2 Tage (auch länger)
imm
edia
te
non-im
media
te
SW2017 | Folie 10
Wichtige Krankheitsbilder modifiziert nach Brockow K et al. Allergo J Int 2015:24:94-105.
Typ I Allergie
Flush/Urtikaria/Angioödem
Bronchospasmus
Anaphylaxie
Typ II Allergie
Zytopenie
Typ III Allergie Hepatitis
Nephritis
Autoimmunkrankheiten (z.B. Drug induced Lupus, Vaskulitis, lineare IgA Dermatose)
Typ IV Allergie
Fixes Arzneimittelexanthem
Kontaktallergie
Makulopapulöses Arzneimittelexanthem
Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Severe cutaneous adverse reactions (SCAR): Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
lokalisiert
gene- ralisiert
SW2017 | Folie 11
Anamnese und Zeit BROCKOW K, PRZYBILLA B, ABERER W, BIRCHER AJ, BREHLER R, DICKEL H, et al. Leitlinie Allergologische Diagnostik von Überempfindlichkeits-reaktionen auf Arzneimittel. Allergo J Int. 2015;24:94-105.
Sofortreaktionen Immediate reactions
SW2017 | Folie 13
Schweregrad Meiste UAWs nicht schwerwiegend!
Schweregrad
Prä
vale
nz
SW2017 | Folie 14
Eine Zuweisung: 20 Medikamente als Auslöser? – wirklich glaubhaft?
Diagnose: Chronisch spontane
Urtikaria mit Angioödem?
SW2017 | Folie 15
Anaphylaxie – Typ I Reaktion WÖHRL S. Arzneireaktionen - von lästig bis lebensgefährlich. Spectrum Dermatologie. 2016(2):32-40.
SW2017 | Folie 16
Which drugs cause anaphylaxis? TREUDLER R, CLAUS S, SIMON JC. Arzneimittelinduzierte Anaphylaxie. Allergo J. 2014;37(7):275-82.
22%
[PROZENTSATZ]
14%
4%
1%
4%
6% 11%
Elicitors of ADR
Antibiotics NSAID Local anesthetics
Muscle relaxants Narcotics PPI
Radio contrast media
Antibiotics 40%
NSAID 28%
Local anaesthetics
11%
Other 21%
WÖHRL S, VIGL K, STINGL G. Allergy.
2006;61(8):928-34.
SW2017 | Folie 17
„Fallserien zeigten, dass bei fatalen Nahrungsmittelreaktionen der Atemstillstand typischerweise nach 30–35 min eintrat,
der Kollaps nach Insektenstich bereits nach 10–15 min und
Todesfälle nach i.v.-Medikamentengabe meist innerhalb von 5 min.
Sechs Stunden nach Kontakt mit dem Auslöser wurden hingegen nie Todesfälle beobachtet.“ TRUHLÁŘ A, DEAKIN CD, SOAR J, KHALIFA GEA, ALFONZO A, BIERENS JJLM, et al. Kreislaufstillstand in besonderen Situationen. Notfall Rettungsmed. 2015;18(8):833-903
Daumenregel: je schneller desto schwerwiegender
.
SW2017 | Folie 18
SW2017 | Folie 19
Was könnte es noch sein? Differentialdiagnosen zur Anaphylaxie RING J, et al. Allergo J Int. 2014;23(3):96-112.
Spätreaktionen Non-immediate reactions
SW2017 | Folie 21
Anamnese und Zeit BROCKOW K, PRZYBILLA B, ABERER W, BIRCHER AJ, BREHLER R, DICKEL H, et al. Leitlinie Allergologische Diagnostik von Überempfindlichkeits-reaktionen auf Arzneimittel. Allergo J Int. 2015;24:94-105.
Histologie
Lichenoides AME
Fokale Hypergranulose
Eosinophile Granuolozyten Weyers, W. and D. Metze. Histopathology
of drug eruptions – general criteria, common patterns, and differential diagnosis. Dermatology Practical & Conceptual 2011:1(1): 33-47.
SW2017 | Folie 22
SW2017 | Folie 23
Diagnose: Intradermaltest, Ablesung nach 24h, Clindamycin
Tag 91
Histologie
SW2017 | Folie 24
Makulopapulöses AME
Korbartige Korneoztyen
Milde Spongiose
Gefäßerweiterungen WEYERS, W. AND D. METZE. Histopathology
of drug eruptions – general criteria, common patterns, and differential diagnosis. Dermatology Practical & Conceptual 2011:1(1): 33-47.
SW2017 | Folie 25 SW2017 | Slide 25
Variante eines fixen AME: Baboon Syndrom (SDRIFE) auf Amoxicillin (Typ IVc)
HANDISURYA A (2009). Clin Exp Dermatol. 34(3):355–7.
SW2017 | Folie 26
Selten aber schwerwiegend! Severe cutaneous adverse reactions SCAR schwere Typ IV Allergie
Typ IV b
Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)
Typ IV c
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Typ IV d
Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
SW2017 | Folie 27
Typ IVb DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms KARDAUN SH, SIDOROFF A et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with
systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol 2007;156(3):609-11.
RegiSCAR inclusion criteria for DRESS syndrome. Three of the four starred criteria required for diagnosis
Reaction suspected to be drug-related
Acute Rash*
Fever > 38° C*
Lymphadenopathy in at least two sites*
Involvement of at least one internal organ*
Blood count abnormalities (lymphopenia or lymphocytosis*, eosinophilia*, thrombocytopenia*)
Chemie und Leukozyten
Tag 2 Tag 6 Tag 8 Tag 9 Tag 11 Tag 14 Tag 18 Normal
GOT [U/l] 24 54 110 48 36 75 30 <35
GPT [U/l] 27 50 124 102 97 265 155 <45
GGT [U/l] 22 57 154 149 152 150 108 <55
AP [U/l] 58 71 193 208 210 128 98 40-129
CRP [mg/dl] 1,73 15,16 11,11 5,95 4,68 0,21 0,04 <1
Leuko [G/l] 6,05 8,56 5,63 8,64 12,52 13,64 13,66 4,0-10,0
Eos [%] 3 7 7 13 1 0-4
Tag 0 Absetzen
Start Kortison
SW2017 | Folie 29
Histologie AGEP FELDMEYER, L., et al. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis: Pathogenesis, Genetic Background, Clinical Variants and Therapy. International Journal of Molecular Sciences 2016: 17(8): 1214.
SW2017 | Folie 30
Schwere, bullöse Arzneimittelreaktionen (multiforme-artige Reaktionen, ein fließender Übergang)
betroffene Körperoberfläche %
Mort
alit
ät
%
0 100
100 <
10%
Ste
vens
-
John
son-
Syn
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(SJS
) S
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10-
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%
Toxi
sche
Epi
derm
ale
Nek
roly
se
(TE
N)
Histologie
Bullöse Reaktionen
Spaltbildung innerhalb der Epidermis
Vakuolige Degeneration der sterbenden Keratinozyten
WEYERS, W. AND D. METZE. Histopathology of drug eruptions – general criteria, common patterns, and differential diagnosis. Dermatology Practical & Conceptual 2011:1(1): 33-47.
SW2017 | Folie 31
SW2017 | Folie 32
Bestimmung der Stärke: SCORTEN MOCKENHAUPT M. Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2009;7(2):142-60.
SW2017 | Folie 33
Zusammenfassung SCAR MOCKENHAUPT M. Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2009;7(2):142-60.
SW2017 | Folie 34
Gibt es typische kutane Reaktionsmuster? eigentlich nein
Dermatologische Manifestationen unerwünschter Arzneimittelreaktionen und typische Auslöser
Akneiforme Läsionen
Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP)
Alopezie
Angioödem (alleine)
Aphtöse Stomatitis
Bullöse Arzneimittelreaktionen
Erythema multiforme und Stevens-Johnson Syndrom (SJS)
Erythema nodosum
Fixes Arznemittelexanthem
Hyperpigmentierung
Kontaktallergie
Lichenoides Arzneimittelexanthem
Lupus erythematodes
Makulopapulöses Exanthem
Nagelveränderungen
Phototoxische und -allergische Reaktionen
Pruritus
Pseudoporphyrie
Psoriasis
Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Urtikaria und/oder Angioödem
Vaskulitische Purpura
EGF-Rezeptor Antagonisten, Glucokortikosteroide
Hydroxy-)Chloroquin, Chinolon Antibiotika (
Chemotherapeutika
ACE-Hemmer
Methotrexat
Penicillamin, Antikonvulsiva, Sulfonamide
Antikonvulsiva, Allopurinol
Orale Kontrazeptiva
Dacarbazin, Hydroxyurea,
Mefenaminsäure Amiodaron, Bleomycin
Neomycin, Bufexamac
( Hydroxy-)Chloroquin, Sulfonamide
Hydralazin
Allopurinol, Sulfonamide
Chemotherapeutika
Tetracyclin Antibiotika
Hydroxethylstärke (sehr therapierefraktär)
Orale Kontrazeptiva, Sulfonamide
Beta-Blocker -
Antikonvulsiva, Allopurinol
Acetylsalicylsäure und Nichtsteroidale-Antirheumatika,
Opiate, Beta-Laktamantibiotika
Hydroxyurea, Methotrexat
Modifiziert nach Green & Honsinger: (Green GR, Honsinger RW. Introduction. In: Handbook of Drug Allergy. Honsinger RW, Green GR (Eds.). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA 2004; 17-26)
SW2017 | Folie 35
Es gibt keine medikamententypische Reaktionsmuster
Ausnahme Vancomycin RUBINSTEIN E, KEYNAN Y. Vancomycin Revisited – 60 Years Later. Frontiers in Public Health. 2014;2:217.
SW2017 | Folie 36
Phototoxizität von Tetrazyklinen z.B. Doxycyclin
http://lymediseaseguide.net/wp-content/uploads/2012/06/photosensitivty-drug-induced-lyme-disease-treatment-side-effects.jpg
SW2016 | Slide 37
Management
BRO
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, PRZYBIL
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, ABERER W
, BIR
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01
5;2
4:9
4-1
05.
SW2017 | Folie 39
Basic management SIMONS FER, et al. World Allergy Organization Guidelines for the Assessment and Management of Anaphylaxis. World Allergy Organization Journal. 2011;4(2):13-37.
• Allergenvermeidung
• Allergiepass nur ausstellen
1. Wenn man sich sicher ist (z.B. nach Testung)
2. Ohne Testung nur bei sehr schweren Reaktionen z.B. TEN
Bro
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K, e
t al. A
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y.
20
16
;71(1
1):1
533-9
.
Zusammenfassung
SW2017 | Folie 41
Was tun in der akuten Phase?
Beschreibung (Morphologie, Ausdehnung)
Photodokumentation und Mitgabe an Patienten (am besten am Mobiltelefon des Patienten!)
Auslösendes Medikament Finden und Absetzen – Daumenregel nur aus den letzten 6 Wochen relevant
Blutabnahme
Sofort-Typ Reaktion: Serumtryptase
Verzögerter Typ: Differentialblutbild, ALAT/ASAT
Verzögerter Typ: Eventuell Hautbiopsie
SW2017 | Folie 42
Hinweise vor der Zuweisung zur allergologischen Austestung
1. Eindeutige Identifikation des verdächtigen Medikaments und Vermerk über
1. Applikationsform und Art der UAW auf der Zuweisung
1. z. B. Augmentin® 1 g Tbl. 2x tgl.; am 6. Tag generalisiertes makulopapulöses Exanthem ohne
Allgemeinsymptomatik
2. Gut vertragene Alternativmedikamente
2. Möglichst exakte Dokumentation auf der Zuweisung von 1. Art der Reaktion: Schock, Exanthem (Foto, durchaus auch am Handy des Patienten)
2. Zeitliche Abfolge aller verabreichten Medikationen
3. Angabe des am ehesten verdächtigten Medikaments
3. Falls vorhanden, relevante Laborbefunde aus der Zeit der Akutphase mitgeben
1. Gesamt-IgE, Mastzelltryptase im Serum, Eosinophilie + atypische Lymphozyten im
Differentialblutbild, Transaminasen (ALT/AST/γ-GT)
4. Medikament wirklich wichtig?
5. Prospektive Testungen zur Absicherung Zuweisers/Patienten nicht sinnvoll!
6. Zurückhaltung bei der Ausstellung von Verdachtsallergiepässen!
SW2017 | Folie 43