Vorhofflimmern und Schlaganfallprophylaxe:
aktuelle Strategien
EBERHARD KARLS
Universität
TÜBINGEN
J. Schreieck
Kardiologie und Kreislauferkrankungen
Medizinische Universitätsklinik Tübingen
UNIVERSITÄTS
KLINIKUMTÜBINGEN Deutsches Herzkompetenz Zentrum
Innovativ. Menschlich. Nah.
8. Thromboseforum, 2018
1. Screening und Diagnostik von VHF
Wieviel VHF ist gefährlich?
8. Thromboseforum, 2018
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
25% Lebenszeitrisiko eines gegenwärtig 40 Jährigen
Schnabel et al., Lancet 2015;154-62
by healthcare professionals Hobbs et al., The SAFE study. Health Technol Assess 2005;9: iii–iv, ix–x, 1–74.
Hobbs et al., The SAFE study. Health Technol Assess 2005;9: iii–iv, ix–x, 1–74.
Nihilismus der Vorhofflimmer-früherkennung !
Einmal angeschrieben + Remindereinmalig zur professionellen Rhythmuskontrolle zu kommen
Versagen der randomisierten Intervention
+ 1,5% + 1,5% + 1,0%
Svennberg et al., Circulation 2015;131:2176-84
26 EKGs pro Person2x täglich + Symptomatik
9% bekanntes VHF3% neu detektiertes VHF
Faktor 4xdurch wiederholteAufzeichnung
Svennberg et al., Circulation 2015;131:2176-84
3.0% 2.1%
AF: 12.3%
no OAC
initiation of OAC
3.0% 9.3%
3.7%
Pulsuhr-Diagnostik
sinus rhythm
atrial fibrillation
Tischer et al., PACE 2014; 37:1651-7
Reveal AF Study
Incidence of Previously Undiagnosed Atrial Fibrillation Using InsertableCardiac Monitors in a High-Risk Population
Reiffel et al., JAMA Cardiol 2017 Oct;2(10):1120-27
Inclusion:- CHADS2-Score ≥3 or 2 and additional risk:
CHD, renal imparment, sleep apnea, COPD- no known AF- exclusion of AF with 24h monitoring
ICM FU 18 months , n= 394
Reveal Linq
ASSERT-IIn= 273AF 5min 34% person-yearPREDATE-AFn=245CHADS-VASc≥ 2AF 22% in 15 months
56% received OAC
Falls
ASSERT StudySubclinical Atrial Fibrillation and the Risk of StrokeHealey et al., NEJM 2012, 366:120-9
Wieviel Vorhofflimmern ist gefährlich?
2580 pts mit implantiertemDevice (SM oder ICD),- ohne Vorhofflimern- ohne Antikoagulation- mittleres Risikoprofil:
CHADS-Score 2,2
261 pts mit atrialen Hochfrequenzepisoden> 6min, >190/min (in ersten 3 Monaten)
keine Episoden
HR 3.4, CI 1.5-7.0, p=0.003
SCAF: subclinical AF
n=2580 pts,pacemaker or ICDage >65 yearshypertensionmean CHADS2-score 2.2
SCAF>24h
Botto et al., JCE 2009; 20:241-8
AF Burden
Presence and duration of atrial fibrillation detected by continous monitoring: crucial implication for the risk of thromboembolic events
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Die fünf Domänen einer integrierten Vorhofflimmerbehandlung
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
klinisches Vorhofflimmern:
Symptomatik anhaltend:Mehrkanal-EKG
Symptomatik nicht anhalten, asymptomatisch:Holter-EKG VHF > 30s
2. Antikoagulation zur Thrombembolie-
prophylaxe bei Vorhofflimmern
8. Thromboseforum, 2018
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
EchokardiographieTeam Ansatz
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Initiation of Stroke Prevention Therapy in AF
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
NOACs are the New Standard of Care for Stroke Prevention in eligible Patients with AF
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
3 Studies are underwayto assess the potential role of OAC in patients with devices-detected AF -> ARTESIA-> NOAH-> LOOP
Recommendations in Patients at High Risk of Bleeding
• A high bleeding risk score should generally not result in withholding OAC therapy
• Instead, bleeding risk factors should be identified and treatable factors corrected
Modifiable risk factors for bleeding in anticoagulated patients based on bleeding risk scores
Potentially modifiable bleeding risk factors
Anaemia
Impaired renal function
Impaired liver function
Reduced platelet count or function
Kirchhof et al., Eur Heart J 2016;37:2893-962
ESC Guidelines - Aktualisierte Leitlinien 2016
Böhm et al., JACC 2015;65:2481-93
Weitere Gefahren der Vit K - Antagonisten
Böhm et al., JACC 2015;65:2481-93
Weitere Gefahren der Vit K - Antagonisten
GFR Abnahme verstärkt durch- vorbestehende VKA-Therapie- Diabetes mellitus
Rivaroxaban1 Apixaban2
Dabigatran3 Edoxaban4
< 15 ml/min
Nicht empfohlen
Geschätzte KrCl
15–49 ml/min
15 mg 1x tägl.
≥ 50 ml/min
20 mg 1x tägl.
2,5 mg 2x tägl.
2,5 mg 2x tägl.
5 mg 2x tägl.
Geschätzte KrCl
< 15 ml/min 15–29 ml/min ≥ 30 ml/min
Alter Gewicht Serum Kreatinin
≥ 80 Jahre ≤ 60 kg ≥ 133 µmol/I
Stimmen ≥ 2 zu Stimmen ≤ 1 zu
Nicht empfohlen
Geschätzte KrCl
< 15 ml/min 15–50 ml/min > 50 ml/min
Nicht empfohlen
30 mg
1x tägl.
30 mg
1x tägl.
30 mg
1x tägl.
60 mg
1 x tägl.
≤ 60 kg Potenter P-gp-
Inhibitor
Geschätzte KrCl
< 30 ml/min 30–50 ml/min > 50 ml/min
≥ 80 Jahre ≥ 75 Jahre oder
hohes Blutungsrisiko < 75 Jahre 75–80 Jahre ≥ 80 Jahre
Kontraindiziert
Niedriges thromboembo-
lisches Risiko und hohes
Blutungsrisiko
110 mg 2x tägl.
110 mg 2x tägl.
150 mg 2x tägl.
150 mg 2x tägl.
110 mg 2x tägl.
150 mg 2x tägl.
110 mg 2x tägl.
Vorhofflimmern• Dosisanpassung von NOAK bei NV-VHF• Patienten mit ≥ 1 Risikofaktor für Schlaganfall/systemische Embolien
NV-VHF: nicht-valvuläres Vorhofflimmern, KrCl: Kreatinin-Clearance, P-gp: P-Glycoprotein
1. Bayer Pharma AG. Xarelto® (rivaroxaban) SmPC. Stand 2016., 2. Bristol-Myers Squibb, Pfizer EEIG. Eliquis® (apixaban) SmPC. Stand 2016., 3. Boehringer Ingelheim
International GmbH. Pradaxa® (dabigatran) SmPC. Stand 2016., 4. Daiichi Sankyo Europe GmbH. Lixiana® (edoxaban) SmPC. Stand 2016.
100
0
40
20
60
80
Pati
en
ten
[%
]
Rivaroxaban
Praxisalltag
DDD = 172.211
ROCKET AF
Apixaban
Praxisalltag
DDD = 107.886
ARISTOTLE
Dabigatran
Praxisalltag
DDD = 36.902
RE-LY
Edoxaban
Praxisalltag
DDD = 16.241
ENGAGE AF**
■ Hohe Dosis ■ Reduzierte Dosis ■ Andere
64,3%
20 mg
33,8%
15 mg
21%
79%
55,9%
5 mg
44,1%
2,5 mg
5%
95%
40,5%
150 mg
58,5%
110 mg
Kein
e D
osis
red
uk
tio
n
61,8%
60 mg
38,1%
30 mg
25%
75%
• Eine Dosisreduktion erfolgte anhand vordefinierter Kriterien in den einzelnen Zulassungsstudien*
• NOAK• Reduzierte Dosierung in Deutschland
* eine Dosisreduktion erfolgte anhand vordefinierter Kriterien in den einzelnen Zulassungsstudien (siehe Fachinformationen der jeweiligen Arzneimittel)** Anteil an Patienten im Hochdosis-Arm der ENGAGE AF Studie (60 mg / 30 mg 1x tägl.)
NOAK: Nicht Vitamin K abhängige orale Antikoagulanzien, DDD: definierte tägliche Dosis (defined daily dose), tägl.: täglich
IMS Health Darwin. MAT November 2016.
Vorhofflimmern
3. Rhythmisierung und Schlaganfallgefahr
8. Thromboseforum, 2018
Vorhofflimmer-Burden bei medikamentöser Rhythmisierung nicht relevant für klinische Endpunkte
2/3 Reduktion des Vorhofflimmer-Burden- ohne Effekt auf Häufigkeit von
Schlaganfälle Hospitalisation Mortalität
Cardin-Tourigny et al., JCE 2014:1306-13
Vorhofflimmer-Burden bei interventioneller Rhythmisierung relevant für klinische Endpunkte
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
Marrouche et al., NEJM 2018;378:417-427
zukünftige Rhythmisierungs-Studien mit statistischer Power für den Schlaganfall:-CABANA -> HRS 2018-EAST -> 2019?
Atriale Fibrose und VorhofflimmernLinksatriales high density voltage mapping (Orion, Rhythmia)bei parox. Vorhofflimmern
PVI- responder
PVI - non responder
Seizer, Gramlich, SchreieckUKT Tübingen 2017
atriale Fibrose im MRT assoziiert mit- spontanem Echokontrast- HerzohrthrombusAkoum et al, JCE 2013;24:1104-9
VHF Patienten mit StrokeMRT-Fibrose 24.4±12.4%
VHF-Patienten ohne StrokeMRT-Fibrose 16.29±.9%- HerzohrthrombusDaccarett et al, JACC 2011;57:831-8
sensitivity 96.1%
specificity 85.4 %
positive predictive value 79.3 %
negative predictive value 97.4%
for identifying patients with any AF
For AF burden the overall accuracy of the
ICM for detecting AF was 98.5%
Hindricks G, et al,: XPECT Trial.
Circ Arrhythm Electrophysiol 2010;3;141-147
Daily manual interrogation by the patient
Anticoagulation after Catheter Ablation of AF
guided by Implantable Cardiac Monitor
Zuern,… Schreieck, Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38:688-93
Methods: Subcutaneous Implantable Cardiac Loop Recorder
three months anticoagulation
no AF6 day holter
CHADS = 0 CHADS Vasc ≤ 1
CHADS ≥ 1 CHADS Vasc ≥2
CHADS >3 valvular AF Long persistent AF LAA thrombus post stroke TIA on anticoagulation
asymptomatic
Implantation of cardiac monitor
(symptomatic) AF recurrence
Continuous anticoagulation
Discontinuation of anticoagulation
Continuous anticoagulation
stop anticoagulation
symptomatic AF recurrence
AF ablation Methods: Patient Selection
Anticoagulation after Catheter Ablation of AF
guided by Implantable Cardiac Monitor
Zuern,… Schreieck, Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38:688-93
Methods
study flow chart
Zuern,… Schreieck, Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38:688-93
Results I
Baseline Characteristics of Included Patients
Results IIStudy Outcome
Results III
41 pts (63%) discontinued their
anticoagulation,
75 pts-years off AC
n=65 pts
Zuern,… Schreieck, Pacing Clin Electrophysiol. 2015;38:688-93
33 pts2014-2017
only 31 pts-yearoff AC
„real life“treatment decision:
Re-Initiation of AC after 2-4 min ofAF detection (someare oversensing)
Tübingen 2017
EAM:<20% scar
Antral PVI
Cryo/
RFAblation
Inclusion.:
Atrial Fibrillation
CHA2DS2VASc > 2
scheduled for PVI
OAC mandatory
3 months
blanking-phase
+
3 months
Observation phase
12 months
no OAC
Dabigatran
Cerebral
MRIscan
Sympt. AF;
ECG/Holter AF:
Dabigatran
72h HolterSymptom
AF-free
Rando-mization
CerebralMRI scan
months 4-6:
AF recurrence
Re-Ablation:Antral PVI
Cryo/
RFAblation
months 4-6:
AF-free
3 months
blanking-phase
+
3 months
Observation phase
months 4-6:
AF-free
ODIN Study, Schrickel et al., Bonn, Discontinuation of AC after AF Ablation
Vorhofflimmerns
Atriale Fibrose und Rotoren – Müssen wir umdenken?
Elektrophysiologische mechanistische Vorhofflimmerablation?CFAE – komplex fraktionierte atriale Elektrogramme, Defragmentierung („Driver“)
Konings et al., Circulation 1997;95:1231-41Hunter et al., Cir Arrhythm Electrophysiol 2011;4:622-9
Gefahr:- overtreatment- bystander ablation
CardioInsightnicht invasives Mapping am Krankenbett
CardioInsightRotor bei einem persist VHF-Patienten mit atrialer Fibrose
Seizer, UKT Tübingen 2017
4. Linksatrialer Herzohrverschluss
Bailout Therapie?
8. Thromboseforum, 2018
Herzohrverschluss im Zeitalter der Vit K Antagonisten PROTECT-AF
Lancet 2009; 374: 534–42
Warfarin (INR 2.0-3.0)
day 45
Warfarin ASSASS+Clopidogrel
6 months
Control
Device ASS+Warfarin
Need for lifetime antithrombotic therapy with ASS.
CHADS2-Score 2.2 ± 1.2
Long Term Results of Protect AF, Reddy et al., HRS 2013
Reddy VY et al., JAMA 2014;312:1988-98
mean follow-up 3.8 years
Long Term Results of Protect AF, Reddy et al., HRS 2013
Reddy VY et al., JAMA 2014;312:1988-98
mean follow-up 3.8 years
Long Term Results of Protect AF, Reddy et al., HRS 2013
Reddy VY et al., JAMA 2014;312:1988-98
Implant Success 90.9% 94.4% 95.1% 98.5%
2.8%
26/1019
EWOLUTION
Boersma et al.,AHA 2015
Fortgesetzte prozedurale VerbesserungenWatchman –-LAA – Occludersehr hoher ImplantationserfolgSicherheitsaspekte – Kontinuierliche Risikoreduktion
449
566 265
Reddy et al., JACC 2017
Reddy et al., JACC 2017
4. Linksatrialer Herzohrthrombus
Kontraindikation der Bailout Therapie?
8. Thromboseforum, 2018
Linksatriale interventionelle Thrombusaspiration unter cerebraler Embolisationsprotektion
Bailout – Strategie bei73 jährigem HypertonikerTIA, LAA-Thrombus,-> Marcumar 2,0-3,0,-> Retina-Embolisation-> riesiger LA-Thrombus -> OP vs Lyse, Akutlyse bei
Mediaverschluss-> Aspiration des
fortbestehenden Thrombus
Stimpfle et al., JACC: Cardiovascular Interventions 2017;10:e57-9
Geisler, Schreieck, Seizer Tübingen 2016
LAA-Verschluss bei frischen Thromben unter cerebraler Embolisationsprotektion
Bailout – Strategie bei
78 jähriger PatientinVHF, CHADS VASc Score 5,kombiniertes Mitralvitium,3-Ge KHK,ACE-Stenosen,pulmonale HypertonieNiereninsuff. GFR 30-40ml/min
Z.n. mehreren Schlaganfällen mit multiplen Media-Ischämien bds.,Z.n. art. Embolie rechter Arm,operative Embolektomie 4/17-> Nachweis LAA-Thrombus
Hb-relevant und transfusionsplichtige Blutungenbei multiple Angiodysplasienim Magen, Duodenum, Colonunter Antikoagulation Apixaban 2 x 2,5 mg
FU 7 Monate,nach LAA-Verschluss Hb-stabil
unter Clopidogrel-Monotheraoie
Geisler, Seizer, Schreieck Tübingen 2017
8. Thromboseforum, 2018
Vorhofflimmern und Schlaganfallprophylaxe: aktuelle Strategien
1. Rhythmusmonitoring Generell immer noch nein ! Screening zur Vorhofflimmer-Frühdetektion
- bei alten Menschen- bei Risikopatienten
AF-Burden relevant? Ja! – Castle AF, für Schlaganfall fraglich Längste VHF-Episodendauer ist relevant, auch 5 min oder 1h, 24h wohl ja
2. Antikoagulation nach Risiko Score (CHADS-VASc), 1. Wahl NOAKs, Kunstklappen und MK-Stenose: VK-Antagonisten
3. Rhythmisierung Erstmals seit AFFIRM vielversprechend (CASTLE AF) ausreichend gepowerte Studien folgen bald (CABANA, EAST)
4. Herzohrverschluss Bailout – Therapie bei Unverträglichkeit jeder Antikoagulation RCT: LAA-Verschluss vs. NOAK notwendig bei Stroke-Risikopatienten (-> PRAGUE-17) Blutungs-Risikopatienten: RCT notwendig zum Herzohrverschluss versus NOAKs
-> CLOSURE AF, DZHK16-Studie, Initierung 2/2018