Den Elementen auf der Spur
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1
Hypophosphatämie:
Fakten & Fiktionen
Walter Grünberg
Phosphat und Rinderfütterung
im Brennpunkt
• Phosphatbelastung der Umwelt
– Exzessive Phosphatversorgung
• Erhöhter Phosphatgehalt in Gülle
• Steigende Kosten für Phosphat auf Grund schwindender Ressourcen
• Bedenken bez. negativer Auswirkungen von knapper Phosphatversorgung auf Leistung und Gesundheit bei Milchrindern
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2
UK D USA NL
Milk
(kg/d)
DMI
(kg/d)
g P/d % DM g P/d % DM g P/d % DM g P/d % DM
15 17 56 0,33 46 0,27 51 0,30 40 0,24
25 20,3 77 0,38 65 0,32 65 0,32 55 0,27
35 23,6 99 0,42 84 0,36 83 0,35 69 0,29
45 26,9 121 0,45 103 0,38 96 0,36 83 0,31
55 30 142 0,47 121 0,40 114 0,38 97 0,32
Modifiziert nach Pfeffer et al. 2005
P-Versorgungsempfehlung
für Milchrinder
im internationalen Vergleich
Milchleistung (kg/d)
0 10 20 30 40 50 60
P-G
eh
alt d
er
Ration
(%
)
0.24
0.26
0.28
0.30
0.32
0.34
0.36
0.38
0.40
0.42
0.44
P-Versorgungsempfehlung
für Milchrinder (GfE 2001)
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3
• 2,5 – 3,0 g/kg (0.25-0.30%) DM (US)
• 2,5 – 2,8 g/kg (0.25-0.28%) DM (D)
• 2,0 – 2,5 g/kg (0.20-0.25%) DM (NL)
• Vermeide P-Überversorgung (> 4,2 g/kg TM zum Ende der Trächtigkeit)
P-Versorgungsempfehlung für
trockenstehende Milchrinder
Phosphorversorgung
von Milchkühen
Dennoch ein Thema?
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4
Plasma [Ca] und [Pi] bei
festliegenden Kühen
im peripartalen Zeitraum
Status
Kalzium / Phos.
Studie
Ca P Bostedt et al. 1973 Bostedt et al. 1979 Stolla 2000 Metzner and Klee 2005
[Ca] ↓ [Pi] ↓ 60,2% 67,5% 64,4% 62,4
[Ca] ↓ [Pi] → 10,8% 12,1% 1,0% 4,1%
[Ca] → [Pi] ↓ 18,2% 13,7% 28,7% 18,4%
[Ca] → [Pi] → 10,8% 6,7% 5,9% 15,1%
Status
Kalzium / Phos.
Studie
Ca P Bostedt et al. 1973 Bostedt et al. 1979 Stolla 2000 Metzner and Klee 2005
[Ca] ↓ [Pi] ↓ 60,2% 67,5% 64,4% 62,4
[Ca] ↓ [Pi] → 10,8% 12,1% 1,0% 4,1%
[Ca] → [Pi] ↓ 18,2% 13,7% 28,7% 18,4%
[Ca] → [Pi] → 10,8% 6,7% 5,9% 15,1%
Plasma [Ca] und [Pi] bei
festliegenden Kühen
im peripartalen Zeitraum
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5
PR= Positive respondersADC= Alert Downer Cows
Phosphat und
peripartales Festliegen
Ménard und Thompson 2007
Tage (relativ zur Kalbung = 0)
-14 -9 -5 -3 1 3 5 7 14
Pla
sm
a [P
i] (
mm
ol/L)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Plasma-Phosphat beim
Milchrind um die Geburt
Grünberg et al. 2011
Days relative to calving (=0)
-15 -10 -5 0 5 10 15
Pla
sm
a C
alc
ium
(m
mol/L)
1,4
1,6
1,8
2,0
2,2
2,4
2,6
2,8
3,0
Plasma Calcium
Tage (relativ zur Kalbung (=0)
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6
Inzidenz peripartaler
Hypophosphatämie
• 54% am Tag der Kalbung
• Über 15% in den ersten 10 Laktationstagen
• 10% zwischen dem 10 und 20 Laktationstag
Stoffwechselüberwachung
klinisch gesunder Milchkühe
Macrae et al. 2006 Macrae et al. 2012
Staufenbiel 2002
Inzidenz peripartaler
Hypophosphatämie
• 54% am Tag der Kalbung
• Über 15% in den ersten 10 Laktationstagen
• 10% zwischen dem 10 und 20 Laktationstag
Stoffwechselüberwachung
klinisch gesunder Milchkühe
Macrae et al. 2006 Macrae et al. 2012
Staufenbiel 2002
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7
Ursachen puerperaler
Hypophosphatämie
• P-Verluste über das Euter
• Verminderte Futteraufnahme
• Verminderte Magen-Darm-Motilität– Niedrige Ca und Kalium im Blut
• Hormonelle Umstellungen– PTH– Cortisol– ….
• Trägheit der Gegenregulation
• …
Kalzium und Phosphat bei
intakten und mastektomierten
Kühen um die Geburt
Mastektomierte Kühe
Intakte Kühe
Goff et al. 2002
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8
Klinik der akuten
Hypophosphatämie
• Puerperale Hämoglobinurie
• Atypische Gebärparese
• Downer Cow-Syndrom
• …
Fakt oder Fiktion?
Phosphat und Puerperale
Hämoglobinurie (PPH)
• PPH empirisch mit Hypophosphatämie in Zusammenhang gebracht
• Hypophosphatämie wird mit intrazellulärer Phosphatdepletion der Erythrozyten assoziiert– Verminderte ATP-Synthese und erhöhtes osmotisches
Hämolyserisiko Weed et al. 1969
Ogawa et al. 1987
MacWilliams et al. 1982
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9
Phosphat und Puerperale
Hämoglobinurie (PPH)• PPH wurde auch ohne Hypophosphatämie
beschrieben
• Experimentell induzierte Hypophosphatämie verursacht akute aber selbstlimitierende Hämolyse ohne Hämoglobinurie
• Häufig kein Behandlungserfolg mit P-Salzen
• P-Konzentration in Plasma und Erythrozyten stehen in keinem festen Verhältnis zueinander
Jubb et al. 1990
Ogawa et al. 1989
Grünberg et al. 2015
Jubb et al. 1990
Phosphat und das
Downer Cow Syndrom
Führt Hypophosphatämie zum Festliegen?
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10
• Zusammenhang zwischen Hypophosphatämie und Festliegen bisher nicht belegt
• Experimentell induzierte Hypophosphatämie führt weder zu Muskelschwäche noch zu Festliegen
Phosphat und
peripartales Festliegen
Rodehudtscord et al. 1994Puggaard et al. 2014Grünberg et al. 2015
Was passiert wenn man
Milchkühe vorübergehend
phosphatdepletiert?
Einige Studienergebnisse
der letzten Jahre….
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Phosphatdepletion nicht-
peripartaler Milchkühe
• P-arme Ration über 5 Wochen, Mitte der Laktation– Ration mit 1.8 g P/kg DM
• Anschließend P-Repletion über 2 Wochen– Ration mit 4.7 g P/kg TM
Time (day of study)
1 3 8 11 1618 22 25 29 32 36 40 43 46 50 53 57 60 64
Pla
sm
a [P
i] (m
mol/L)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
a
b
b
b
b bbc
bc
ac acac
d
dd
d
DepletionAcclimatization Repletion
Grünberg et al. 2015
Akklimatisation Depletion Repletion
Studientag
Phosphatdepletion nicht-
peripartaler Milchkühe
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Gegenregulation
Knochenmobilisation
Time (day of study)
15 22 36 50 57 64
Uri
ne
pyri
din
oli
ne
/ C
rea r
ati
o (
µg
/g C
rea
)
300
400
500
600
700
800
900
Uri
ne
des
oxyp
yri
din
oli
ne
/ c
rea r
ati
o (
µg
/g C
rea
)
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Pyridinoline / crea
Desoxypyridinoline / crea
ACAC
AB
AB
BB
AB
B
C
C
DepletionAcclimatization Repletion
Grünberg et al. 2015
Akklimatisation Depletion Repletion
Studientag
Klinische Beobachtung
• Keine Verhaltensänderung
• Keine klinische Erkrankungen
• Kein merklicher Rückgang von Futteraufnahme oder Milchleistung– Futteraufnahme: 20,4 ± 2,5 kg TM/d
– Milchleistung: 23,6 ± 3,7 kg/d
• Keine offensichtlichen Muskelfunktionsstörungen
• Keine Anämie oder Hämolyse
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Phosphor im Muskelgewebe
Time (day of study)
9 29 39 60
Mu
scle
tis
su
e P
(m
g/g
wet
weig
ht)
1,0
1,2
1,4
1,6
1,8
2,0
Mu
sc
le t
issu
e a
cid
so
lub
le P
i (m
g/g
wet
we
igh
t)
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
1,1
1,2
1,3
Total P
Pi
DepletionAcclimatization Repletion
Grünberg et al. 2015
Akklimatisation Depletion Repletion
Studientag
Elektromyographie
• Keine Anzeichen von Muskelschwäche
• EMG gibt keinen Hinweis auf Energiedefizit (ATP
oder Kreatinphosphat-Depletion)
• Gehäuftes Auftreten von pathologischer Spontanaktivität (PSA) in Muskelfasern
– Hinweis auf Membraninstabilität oder
NeuromyopathieGrünberg et al. 2015
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14
*
*
*
DepletionAcclimatization Repletion
Week of trial
0 1 3 5 7
Pla
sm
a [
Pi]
(m
mo
l/L
)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Akklimatisation Depletion Repletion
Plasma [Pi] und Erythrozyten-P
Grünberg et al. 2015
DepletionAcclimatization Repletion
Week of trial
0 1 3 5 7
Ery
thro
cyte
[P
i] (m
mo
l/L
)
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
Akklimatisation Depletion RepletionAkklimatisation Depletion Repletion
Versuchswoche
Versuchswoche
Phosphatdepletion
während der Transitphase
• Zwei Gruppen– Gruppe C
– Gruppe LP (low-phosphate)
– Identische Haltungsbedingungen
– Identischen Basisration
• Phosphatdepletion von 4 Wochen vor bis 4 Wochen nach der Kalbung
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• Akklimatisation (Trockensteher)– 2,8 g P/kg TM beide Gruppen
• Trockensteher (4 Wochen)– Gruppe LP: 1,5 g P/kg TM
– Gruppe C: 2,8 g P/kg TM
• Frühlaktation (4 Wochen)– Gruppe LP: 2,0 g P/kg TM
– Gruppe C: 4,2 g P/kg TM
• Repletion (2 Wochen)– 4,2 g P/kg TM beide Gruppen
Phosphatgehalte der Ration
Phosphatdepletion
während der Transitphase
Tage relativ zur Geburt
-60 -40 -20 0 20 40 60
Pla
sm
a [P
i] (m
mol/L
)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Control
LP
Akklimatisation Depletion Repletion
Tage relativ zur Kalbung
Phosphatdepletion peripartaler
Milchkühe
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• Bis zur Kalbung keine Besonderheiten– Keine Erkrankungen
– Keine Futteraufnahmereduktion
– Keine Anzeichen von Muskelfunktionsstörungen
• Peripartale Periode– Gruppe C: 4 /18 Kühe mit klinischem Milchfieber
– Gruppe LP: Unauffällig, kein Milchfieber, kein Festliegen
Klinische Beobachtung
Tage relativ zur Kalbung
Peripartale Kalziumhomöostase
bei P-depletierten Milchkühen
• Plasma [Ca] in den ersten 48h p.p. in Gruppe LP signifikant über den Werten von Gruppe C – Differenz 10-15%
• Höhere Milchfieberinzidenz in Gruppe C als in Gruppe LP
Control LP
Cohrs et al. 2018
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• Frühlaktation
– Nach der ersten Laktationswochen keine Steigerung der Futteraufnahme in Gruppe LP
– Deutlich geringere Milchleistung ab der 2. Laktationswochen in Gruppe LP
– Häufigeres Auftreten von Ketose in Gruppe LP
– 5 Fälle von PPH in Gruppe LP
• 5/18 Kühe in der 2. Laktationswoche
Klinische Beobachtung
Futteraufnahme und Milchleistung
Tage relativ zur Kalbung
-60 -40 -20 0 20 40 60
kg T
M/T
ag
0
5
10
15
20
25
30
35
Control
LC
Tage relativ zur Kalbung
0 10 20 30 40 50 60
Milc
hle
istu
ng (
kg/T
ag)
0
10
20
30
40
50
60
Control
LP
Futteraufnahme Milchleistung
Tage relativ zur KalbungTage relativ zur Kalbung
Milk y
ield
(kg
/d)
Eisenberg et al. 2018
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18
Phosphat und
Futteraufnahme
Futteraufnahme und Körpergewicht
Call et al. 1987
Laktationswoche
0 10 20 30 40
Futt
era
ufn
ahm
e (
MC
al dig
est.
ene
rgy /d
ay)
30
40
50
60
70
80
0.24% dietary P
0.32% dietary P
0.42% dietary P
Durchschnittliche Futteraufnahme bei Rindern mit unterschiedlicher P- Versorgung
**
* *** *
*
Average Milk Yield for Cows fed different dietary P concentrations
Week of lactation
0 2 6 10 14 18 22 26 30 34 38 42
Milk
yie
ld (
kg/d
)
0
5
10
15
20
25
30
35
0.24% dietary P
0.32% dietary P
0.42% dietary P
*
**
*
*
*
*
Puerperale Hämoglobinurie
• Bei 5 Kühen der Gruppe LP
• Immer in der 2. Laktationswoche
• Dauer der Erkrankung: 3 – 5 Tage
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• Klinisch unauffällig bis PCV < 15%
• Zwei Kühe aus Studie entfernt � Bluttransfusion– 1 x erfolglose oral Behandlung mit NaH2PO4 über Tage
• Rasche Korrektur der Hypophosphatämie ohne Effekt auf Erys
• Drei Kühe verbleiben in LP-Gruppen ohne Behandlung– Hämolyse stoppt ohne Behandlung und trotz weiterer
P-Depletion nach 4-5 Tagen
– Danach normale regenerative Aktivität der Erythorzyten ohne P-Supplementierung
Puerperale Hämoglobinurie
• Hämolyse passiert in engem Zeitfenster nach der Kalbung
• Prädispositon?– P-Depletion scheint eine Rolle zu spielen
• Keine Beziehung zu Plasma [Pi] innerhalb der P-depletiertenGruppe
• Keine Beziehung zu Cu-Gehalt der Leber
– Andere Faktoren?
• Zerstörung spezifischer Erythrozyten?– Kann nicht durch P-Supplementierung kontrolliert werden
– Nach Abbau spezifischer Erythrozyten auch ohne P-Supplementierung normale Erythrozytenregeneration
Vorläufiges Fazit
Puerperale Hämoglobinurie
Den Elementen auf der Spur
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20
Ein Fazit zwischendurch….
• Phosphorüberversorgung insbesondere bei Trockenstehern vermeiden
• Weiterhin keine Belege für Phosphor als Kausalfaktor für Festliegen
• Puerperium / Frühlaktation „kritische Periode“ der Phosphorhomöostase der Milchkuh
• Mehr Fokus auf die Rolle von P im Stoffwechsel in der Frühlaktation
Puerperal Hypophosphatämie
Behandeln oder nicht….?
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Behandlung der
Hypophosphatämie
• Verabreichung von Phosphatsalzen– NaH2PO4, Na2HPO4
– CaHPO4, Ca(H2PO4)2
– KH2PO4
– MgHPO4
– ….
• Verabreichung– Parenteral
– Oral
Behandlung
akuter (nicht-chronischer)
Hypophosphatämie
• Rasche und nachhaltige Korrektur der Hypophosphatämie
• Beheben der (vermuteten) Symptome von akuter Hypophosphatämie
Ziele
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Behandlung akuter
Hypophosphatämie
• Verabreichung von P als Phosphatsalz erforderlich– Organische P-Verbindungen, PO3, PO2 zur P-
P-Supplementierung ungeeignet
• Keine zugelassenen Präparate auf Phosphatsalzbasis zur parenteralen Behandlung für das Rind– „off-label“-Gebrauch
• Bolusinfusion nur sehr kurz wirksam
• Keine Kombination mit anderen Elektrolyten
Intravenöse Bolusinfusion
Zeit nach Infusion (h)
0 1 2 3 4 5
Pla
sm
a [P
i] (
mm
ol/l)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
Phosphat-Infusion
Phosphit-Infusion
Referenzbereich
Oral
Plasma [Pi]
Time relative to treatment (min)
0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440
Pla
sm
a P
i c
on
cen
trati
on
(m
mo
l/L
)
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
CaRu
NaRu
a a
a
b
b*
b*b* a* a*
a*
a
a*
a*
a*
a
a
a
aa
a
a
a
Ca(H2PO4)2NaH2PO4 KHPO4
Plasma [Pi]
Time relative to treatment (min)
0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440
Pla
sm
a P
i c
on
ce
ntr
ati
on
(m
mo
l/L
)
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
KRu
NaRu
a a
a
bb*
b*b* a* a*
a*
a
a
a
a,b*a,b*
a*
a,b*a,b
a*a*
a
a
Idink und Grünberg 2014
0 2 124 24Stunden nach Behandlung
0 2 124 24Stunden nach Behandlung
Behandlung akuter
Hypophosphatämie
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NaH2PO4, Na2HPO4, MgHPO4 und neg. Kontrolle
Cohrs und Grünberg 2018
Behandlung akuter
Hypophosphatämie
Time relative to treatment (min)
0 120 240 360 480 600 720
Pla
sm
a [
Pi] (
mm
ol/L)
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
NaH2PO4 rumen
Col 1 vs Pi
Grünberg et al. 2013
NaH2PO4
CaH2PO4
Plasma [Pi]
Time relative to treatment (min)
0 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 7200 30 60 90120 180 240 300 420 720 1440144014401440
Pla
sm
a P
i c
on
cen
tra
tio
n (
mm
ol/L
)
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
CaRu
NaRu
a a
a
b
b*
b*b* a* a*
a*
a
a*
a*
a*
a
a
a
aa
a
a
a
Idink und Grünberg 2014
Monokalziumphosphat
(Ca(H2PO4)2) vs.
Dikalziumphosphat (CaH2PO4)
0 2 124 24Stunden nach Behandlung
0 2 124Stunden nach Behandlung
Behandlung akuter
Hypophosphatämie
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Behandlungsempfehlung: 50-60 g P oral alle 12-24h als
– NaH2PO4 � 250-300 g oder
– Na2HPO4 � 280-340 g (1. Wahl)
– KH2PO4 � 200-250 g (in Verbindung von Hypokaliämie)
– Ca(H2PO4)2 �200-240 g (weniger effektiv, aber mit Ca)
– CaHPO4 � 300-330 g (ungeeignet zur raschen Korrektur der Hypophosphatämie)
– MgHPO4 � 300-330 g (ungeeignet zur raschen Korrektur der Hypophosphatämie)
Behandlung akuter
Hypophosphatämie