© Paracelsus Medizinische Privatuniversität – Klinikum Nürnberg – Klinik für Neurologie
Wer ist ungeeignet für eine OAK? (v.a. im Kontext von Vorhofflimmern)
Prof. Dr. Frank Erbguth Klinik für Neurologie -- Klinikum Nürnberg
Paracelsus Medizinische Privatuniversität
Chiemgauer Kardiologietage 2015
Gut Ising, 19.-20.09.2015
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung in Studien
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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Wer ist „der Böse“ beim VHF ….
…. und damit Gegenstand einer Intervention
Die Arrhythmie Zeitliche Zusammenhänge widersprüchlich, z.B. Assert 2014;
Vanassche T et al. 2015 [ACTIVE-A, AVERROES] Eur Heart J.
2015; 36:281-7
Die Vorhofpathologie
Die Blutgerinnung <= OAK
Vorhofohr : „Produktions- und Lagerkammer“ (90%)
mit seiner Morphologie
Das Zusammenspiel aller mit variabler Gewichtung
„Blumenkohl“ 3%
Risiko x 8 i. Vgl. zu
„Chicken Wing“
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Dämonisierung des LAA
… auf der Internetseite einer Kardiologischen Klinik:
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Muss jedes Loch verschlossen werden?
J Interv Cardiol. 2014 Aug;27(4):414-22.
Der „Oculo-Verschluss-Reflex“ der interventionellen Kardiologie?
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Verwirrung: So geht´s nicht !
LAA-Verschluss wegen „Nicht-Eignung“ für VKA
…. und dann VKA post-interventionell ..….
© Paracelsus Medizinische Privatuniversität – Klinikum Nürnberg – Klinik für Neurologie SCHMIEDL S et al. Deutsches Ärzteblatt 2013; 110: 244-52
VKA-assoziierte Blutungen
GI
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung in Studien
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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Unterbehandlung von AF
Palomäki A et al. FibStroke Study. Eur J Neurol. 2015
30-50% der AF-Patienten nicht behandelt, leicht
abnehmend
z.B. FibStroke 2015: 45%
Gründe Paroxysmal
HAS-BLED >3
Blutungsanamnese
Alkoholabusus
Sinusrhythmus
bei Ereignis
Kein Stroke
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Angst vor Komplikationen (Arzt + Patient)
irrationales Erleben von Blutungsrisiko:
v.a. Sturzgefahr, Ulcus, …. Nasenbluten
real hohes Blutungsrisiko z.B. Koagulopathien
Falschverstandenes Nil nocere
Schlechte Einstellbarkeit / INR-Stabilität /
Interaktionen
Vermutete / bewiesene Incompliance
Alter
Kompetenz des Indikationsstellers
Ablehnung durch Patient (wenig “komfortabel”,…) Fuster, 2006; Singer, 2009; Laguna, 2004; Nabauer, 2009; Friberg, 2006; Dinh, 2007
Gattellari, 2007; Choudhry , 2008; Könnecke, 2008; Gorter, 1999; Jacobs, 2009, Reich B 2008
VKA: Gründe für Nicht-Behandlung
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Risiko für (Hirn-) Blutungen
Risiko für Blutungen (s. HAS-BLED-Score)
Tödliche Blutungen unter OAK: = meist intrakraniell
Blutungsrisiko bei
3 Pkt. (= 3,74% ICB-Risiko)
haben aber ca. 80% der
Pat. mit CHA2D2-VASc ≥2
Der HAS-BLED-Score ist als generelles Instrument
der Feststellung der „Nicht-Eignung“ ungeeignet
Es eignet sich bestenfalls als Hinweisgeber
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VKA: Gründe für Nicht-Behandlung
Fazit:
Mindestens 50% (-75%) der Gründe
für Un-Eignung sind keine „echten“
Behebbar nur mit Eduktion
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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ACTIVE-A 2009 (ASS + CLP vs. ASS): ??
..for whom vitamin K antagonist therapy was unsuitable ..
(aber sehr “locker” definiert und auch für TFH zutreffend:
Ulcus, ICB-Anamnese, Thrombopenie (<50.000), C2-Abusus)
AVERROES 2011 (ASS vs. Apixaban): !?
..for whom vitamin K antagonist therapy was unsuitable …
(vorher 40% = OAK)
Mix aus negativer Vorerfahrung + logist. Problemen (meist INR)
+ Interaktionen - gemutmaßtem / anamnest. Blutungsrisiko
ASAP 2013 (Serie LAA-Verschluss)
…..with a contraindication for warfarin therapy….
Mix aus Blutungsneigung / gemutmaßten Problemen
Studien: …. OAK unsuitable…
INR-Instabilität
Blutungen unter VKA
INR-Monitoring-Logistik
Incompliance
77%
(ca. 50% von allen durch
NOACs relativiert)
Neurologisch relevant:
Interaktionen z.B. Anti-
epileptika
„Unsuitable-Liste“ aus Active-A
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(1) Blutungsneigung:
Magenulcus, Blutungsanamnese GI, Lunge, ZNS,
Aneurysmen, Aorten-Dissektion, Perikarditis /–
erguss; bakterielle Endokarditis
(2) Gerinnungsstörungen
(3) Alleinlebende “senile” Pat. mit erhöhtem Sturzrisiko
(4) Andere z.B. “Unverträglichkeit”
=> Im Verlauf: “hämorrhagischer” Stroke 0.6% / J.
Reddy VY et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:2551–6
„Nicht-Geeignet“ (ASAP-Studie)
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Fachinfo Marcumar®
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Fachinfo Marcumar®
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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Ischämie (Infarkt) Intrazerebrale
Blutung („hemorrhagic stroke“)
Sekundär
hämorrhagisch
Intrakranielle
Blutung
Hemorrhagic stroke ?
Studien-Terminologie: „Blut im Kopf / Hirn“
“Hämorrhagic stroke” ? “Intracranial bleeding”
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Hirn-Blutungsprobleme der OAK
1 Connolly, 2009; 2 Granger 2011; 3 Patel 2011Hart et al., Stroke 2005 & 2012, 4Chatterjee et al.,
JAMA Neurology, 2013,
VKA:
Intrakranielle Blutungen 0,7-0,8% / Jahr1,2,3
Intrazerebrale Blutungen 0,4-0,5% / Jahr1,2,3
NOAC: - 50%4
0.49
Aristotle
Aristotle-Japan
Averroes
RELY
Rocket-Japan
Rocket
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Schwere Blutungen Hochdosis
Ruff et al. Lancet 2014 955-62
Sekundäre Endpunkte - Safety
Blutungen unter NOAC´s
Hochdosis
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10% aller intrakraniellen Blutungen; † x 2 (70%)
70% spontan: lobär-, Stammganglien
30% traumatisch: Sub-/Epidural
(SAB = kein Zshg.)
Lobär-ICB: demaskierte Mikro-Spontan-ICB´s
=> durch OAK symptomatisch
Stammganglien-ICB: nicht durch OAK bedingt,
=> durch OAK größer / schlimmer
Hirnblutungen unter VKA-OAK
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Im Einzelfall unter OAK = locus minoris resistentiae
Zerebrale Mikroblutungen
Unter OAK mit Phenprocoumon
????
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Reflex: „Never again“ – aber:
OAK mechan. Herzklappen nach ICB (Fallserien)
ICB ca. 3% / Jahr (Roualdi et al. 2009)
Prädiktor für ICB nach ICB: Amyloid-Angiopathie:
HR = 4; (Biffi et al. 2010)
Serien: OAK bei AF/Klappen nach ICB (z.B. Wijdicks
2008)
Wijdicks-Serie OAK Non-OAK
Blutung 1/23 (4,4%) 0/25 (0%)
Embolien 1/23 (4,4%) 7/25 (28%)
VKA-OAK nach Hirnblutung ??
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VKA-OAK nach Hirnblutung ??
Aktuelle Arbeiten zu VKA:
Canadisches Stroke-Register (2012) (N=284)
keine Risikoerhöhung (!!) (selektiert: 30% Re-Start)
Chrione-Studie (2014); N=267; 778 PJ:
2,56 / 100 Pat.-J. (25% tödlich)
nach Median 16.5 Monaten: insgesamt moderates
Blutungsrisiko ABER
20% 4 Wo. nach Re-Start => hohe “initiale”
Blutungs-Vulnerabilität
Deutsches Register: JAMA 2015 (N= 719)
Retrospektiv-multizentrisch, 3 Arme
Yung D et al. Can J Cardiol 2012; 28:33-39; Poli D et al. Neurology 2014;82:1020–1026,
Kuramatsu JB et al. JAMA 2015;313(8):824-836
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Langzeitprognose 1 J., (N=1176): ungünstig: 73%
Expansion (853)
OAK-Wiederbeginn (719) 1 J.
ICB-Expansion: 36.0%
Günstig = Senkung: INR auf <1.3 u. RR < 160
mmHg innerhalb 4 h
Expansionsraten: 18.1 vs 44.2% (OR 0.28)
KH-Sterblichkeit: 13.5 vs. 20.7% (OR, 0.60)
26
Analyse OAK-assoziierter ICB´s
Kuramatsu JB et al. JAMA 2015;313(8):824-836
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INR < 1,3
INR < 1,3 in 4 h
INR < 1,3 in 4 h und
RR < 160 mmHG
26
VKA-OAK nach Hirnblutung ??
Kuramatsu JB et al. JAMA 2015;313(8):824-836
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OAK-Wiederbeginn (172 von 719; = 23.9%)
Weniger ischämische Ereignisse: 5.2 vs. 15.0%
Weniger Hirninfarkte: 3,9 vs. 12,7%
Kein Unterschied in Blutungen 8.1 vs. 6.6%
AF-Patienten mit Re-Start: Reduzierte Sterblichkeit
HR = 0.258
VKA-OAK nach Hirnblutung ??
Ischämien Blutungen
Kuramatsu JB et al. JAMA 2015;313(8):824-836
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Pragmatisch: Individuelle Risikostratifizierung
Differenzierte Kalkulation: ICB- vs. Embolierisiko
Stammganglien-ICB-Rezidiv
VKA ca. 1,5-3% / J. NOAC ca. 0,7-1,5% / J.
Lobärblutungs-Rezidiv
VKA ca. 5-12% / J. NOAC ca. 3-6% / J.
Embolierisiko (CHA2DS2VASc):
= 10-18% / Jahr
VKA-OAK nach Hirnblutung ??
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Fazit: Kein Reflex „Never again“
Re-Start: Moderat erhöhte Blutungsneigung
Verzicht: Massiv erhöhte Embolierate
Individuelle Risikostratifizierung
MRT (Microbleeds) kann helfen
Lobärblutungen eher: NEIN
Re-Blutung zum Teil früh (wichtig für Device-
Entscheidung)
VKA-OAK nach Hirnblutung ??
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N = 20; CHA2DS2Vasc: 4.51.4; HAS-BLED: 4.7 1.0
Periprozedural: Heparin i.v. ; 3 Mo. duale TFH
Errechnete Ereignisraten / J.:
Stroke: 4.0%–6.7%
Blutung: 8.7%–12.5%,
Follow-Up: 14 Monate
Keine relevanten Prozedur-/Device-Komplikationen
20% kleine Probleme
Keine Ischämie – keine Blutung Horstmann S. et al. Neurology 2014;82:135–138
LAA-Verschluss nach ICB
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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Neu entstandende Läsion:
Frische akute
Erosionen mit diffuser
Sickerblutung
Präexistente Läsion:
Entzündlich-erosiv veränderter hyperplastischer
Polyp & Ösophagusvarizen
GI-Blutung
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RIVA
3.5
6.1
0
5
10
15 bleeding rate
[%/year]
Adaptiert nach Beyer-Westendorf J. Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2491-2493
Blood 2014; 124(6): 955-962
DOAK vs VKA in Studien und
unter Alltagsbedingungen
Höheres Blutungsrisiko im Alltag
VKA >> DOAK
DOAC major bleeding
study real-life
VKA major bleeding
study real-life
Erste Daten aus Registern
3-Monate Mortalität im Alltag
nach Major-Blutung
DOAK (RIVA) 6.3%
VKA 14%
2.8
3.25
Blutungsraten
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OAK + TFH:
US-Register (ORBIT-AF): N = 7347 Circulation 2013;127:634-40
35% der AF-OAK (n=2543) = + ASS; 6-7% DAB
Major Blutung: HR 1.53;
39% ASS = ohne Indikation
Genau überlegen – aber: ASS zur Prävention
colorektaler Tumore?
RE-LY: TFH-Subgruppe (38,4%) .Circulation 2013;128:721-72
Major-Blutungen: Dual: HR =1,6; Triple: HR = 2,3
DAB-Vorteil bleibt erhalten
OAK plus …: dual und triple
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Dans A et al. Circulation 2013;127:634-640
DAB + TFH
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s – angesichts ihrer
Antagonisten
Fazit
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Reinecke H et al. Kidney Int. 2015 Jan;87(1):200-9
„German Competence NETwork on Atrial Fibrillation“-Studie (n=3.138 )
Gliederung
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KDIGO: Kidney Dis Improving Global Outcome
Herzog CA et al. Kidney Int. 2011; Marinigh R et al. J Am Coll Cardiol. 2011, 57:1339-48.
Niereninsuffizienz / Dialyse (CKD 5D):
Parallel sowohl
Hohes Schlaganfallrisiko
Hohes OAK-Blutungsrisiko
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Retrospektive Studie mit > 200.000 Patienten:
Stationäre Aufnahme mit der Diagnose AF; > 65 Jahre,
davon 1.626 Dialysepatienten
VKA-OAK und Dialyse
Shah M et al. Circulation 2014; 129:1196-203
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Gliederung
Einleitung - Szenario
„Gefühlte“ Nicht-Eignung: OAK-Untertherapie
Nicht-Eignung: in Studien / gemäß „Label“
Problem: Hirnblutung – Rezidivblutung
Problem: GI-Blutung / Duale-/Triple-Therapie
Problem Niere
Gilt das auch für NOAC´s
Fazit
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Zeitalter der NOAC´s
OAK Drop-Outs
RELY Dabigatran (110 mg) 20.7%
Dabigatran (150 mg) 21.2 %
Warfarin (INR 2-3) 16.7 %
ROCKET AF Rivaroxaban (20 mg) 23.7 %
Warfarin (INR 2-3) 22.2 %
ARISTOTLE Apixaban (5 mg) 25.3 %
Warfarin (INR 2-3) 27.5 %
AVERROES Apixaban (5 mg) 17.5 %
ASS (81-324 mg) 20.5 %
Connolly, 2009; Granger 2011; Patel 2011; Connolly 2011
Blutungsgefahr halbiert – besser als VKA => erwägenswert
Antidota relativieren die Blutungsfolgen (in Phase-III-Studien)
ABER: Drop-Out ähnlich wie unter VKA
Analyse => Alternative z.B. LAA-Verschluss
dtl. besser / sinnvoller als „Alibi-ASS“
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Spezifische (!) Antidota mildern die Gefahr
Primäres Antidot = Zeit / Warten (HWZ)
Lebensbedrohlich: PPSB-Gabe
Spezifische Antidota (z.T. kurz vor Einführung) :
Fortgeschritten: vs. Dabigatran => Monoklonaler
Fab-AK => Idarucizumab (Phase III Studie)
Stoppt sofort – keine prothrombotische Wirkung (Schiele et al., Blood 2013)
Anti-Xa-Hemmer: PRT4445 (Andexanet alfa)
= rekombinanter Faktor X ohne intrinsische Aktivität (Lu et al., Nat Med 2013)
“Einer für Alle”: PER977 (Molekül mit direkter
Bindung an verschiedene Antikoagulantien +
Hemmung Anti-Xa und Anti-IIa-Aktivität) www.perosphere.com/content/drug/drugcandidates.htm
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Zulassung 2015 – Phase-III-Studie RE-VERSE AD
Dabigatran plus:
Plazebo (n=9)
1 g Idarucizumab (n=9)
2 g Idarucizumab (n=9)
4 g Idarucizumab (n=8)
Normal upper reference limit (n=86)
Mean baseline (n=86)
Ende der Idarucizumab-Injektion (5 min Infusion)
Dabigatran + Plazebo
–2
Zeit nach Ende der Infusion (Stunden)
dT
T (
s)
70
65
60
55
50
45
40
35
30
0 2 4 6 8 10 12 24 36 48 72 60
Dabigatran Antidot
Antidot gegen Dabigatran: Idarucizumab
Phase 1: N = 145 (Glund et al. Lancet 2015; 386: 680-690
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Antidot gegen Dabigatran: Idarucizumab
Ecarin Clotting Time
Oberer
Normwert
Verdünnte Thrombinzeit
Idarucizumab
2 x 2,5 g
Idarucizumab
2 x 2,5 g
dT
T (
s)
130
110
70
60
50
40
30
20
120
100
90
80
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Baseline Zwischen den
Ampullen
10–30 min
Zeit nach Idarucizumab-Gabe
EC
T (
s)
325
275
175
150
125
75
50
25
300
250
225
200
1 h 2 h 4 h 12 h 24 h Baseline Zwischen den
Ampullen
10–30 min
Zeit nach Idarucizumab-Gabe
100
N= 90
Lebensbe-
drohlich
OP
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Antidota mildern die Gefahr
Primäres Antidot = Zeit / Warten (HWZ)
Lebensbedrohlich: PPSB-Gabe
Spezifische Antidota (z.T. kurz vor Einführung) :
Fortgeschritten: vs. Dabigatran => Monoklonaler
Fab-AK => Idarucizumab (Phase III Studie)
Stoppt sofort – keine prothrombotische Wirkung (Schiele et al., Blood 2013)
Anti-Xa-Hemmer: PRT4445 (Andexanet alfa)
= rekombinanter Faktor X ohne intrinsische Aktivität (Lu et al., Nat Med 2013)
“Einer für Alle”: PER977 (Molekül mit direkter
Bindung an verschiedene Antikoagulantien +
Hemmung Anti-Xa und Anti-IIa-Aktivität) www.perosphere.com/content/drug/drugcandidates.htm
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Ansell JE et al.; NEJM 2014; 2141-2142
Multi-Antidot: PER977 (gegen Edoxaban)
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Re-Start OAK: AAH / ESO / DGN
Differenzierte risikoadjustierte Abwägung !
Lobärblutungen eher nein
Stammganglienblutungen eher ja
LAA-Verschluss: ESC
• bei “Kontraindikationen”
Guidelines
IIb / B
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VKA-OAK: einige Limits, Nicht-Eignung bzw. KI
Ein Teil wird durch NOAC´s inkl. Antidota relativiert !
Alternative = LAA-Verschluss ( Studien vs. NOAC´s !)
Klärung des notwendigen postinterventionellen LAA-
Okkluder Gerinnungsmanagements – sonst paradox
Bitte keine Wiederbelebung der Dämonisie-
rung „Blutungsgefahr“ bei OAK und der
defensiven Unterdosierung
(Dabi 110, Apixa 5,Riva 15; Edo 30,…..)
Die Blutungsangst ist ein schlechter
(alleiniger) Ratgeber / Indikations-Generator
Epithelialisierung:
Watchman nach
9 Monaten
Fazit und Ausblick
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Es gibt aber gute denkbare neurologische und andere
Situationen, in denen jegliche OAK´s ungeeignet sind -
z.B.:
Lobärblutungen unter VKA
Gefäßmissbildungen: z.B. Aneurysmen, Angiome
Schwere Nierenerkrankung / Dialyse
Gastrointestionale Blutungsquellen / -anamnesen
Gerinnungsstörungen (schwerwiegend)
Definitive Nicht-Compliance / Anwendbarkeit
Fazit und Ausblick