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Ösophaguskarzinom
Molekulare Charakterisierung & neue Behandlungsstrategien
Florian LordickUniversitäres Krebszentrum Leipzig
UCCL
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© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 2
Gastrointestinale Tumoren - Prognose
De Angelis et al., Lancet Oncol 2014 Jan;15(1):23-34
Nur 15% der Europäer mit Ösophaguskarzinom sind Langzeitüberleben
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Risikofaktoren Ösophaguskarzinom
3
Rauchen
Alkohol
Adipositas (männlich)
Gastro-ösophagealer Reflux
Brown J Natl Cancer Inst 1995
Chow J Natl Cancer Inst 1998
Gammon J Natl Cancer Inst 1997
Vaughan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995
Gammon J Natl Cancer Inst 1997
Vaughan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995
Cameron AJ, et al. N Engl J Med 313:857-9, 1985
Shaheen NJ, et al. Gastroenterology 119:333-8, 2000
Lagergren J. Gut 54 Suppl 1:i1-5, 2005
Platten-
epithel-
Karzinom
Adeno-
Karzinom
Barrett‘s Dysplasie auf dem
Boden eines chronischen
gastro-ösophageal Reflux
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Epidemiologie Ösophaguskarzinom
4
Adenokarzinom
Plattenepithelkarzinom
Andere
Pohl & Welch. J Natl Canc Inst 2005
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
5
The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
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Molekulare Klassifikation Magenkarzinom
(TCGA 2014)
6
CIMP, CpG island methylator phenotype; CIN, chromosomal instability; EBV, Epstein–Barr
virus; GE, gastroesophageal; GS, genomically stable; MSI, microsatellite instability.The Cancer Genome Atlas Research
Network. Nature 2014;513:202–9
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
Cyclin D1 Amplifikation
CDK4/6-Inhibitoren?
RTK-Amplifikation
RTK-Inhibitoren?
VEGFA-Amplifikation
Anti-Angiogenese?
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
Cyclin D1 Amplifikation
CDK4/6-Inhibitoren?
RTK-Amplifikation
RTK-Inhibitoren?
VEGFA-Amplifikation
Anti-Angiogenese?
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CDK4/6 Inhibition - Wirkmechanismus
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Dickson MA. Clin Cancer Res 2014;20:3379-3383
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127
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ECA 109, Eca 9706;
KYSE-510
Plattenepithel-CA
Zelllinien
Proliferation - Zelllinien
Tumorwachstum Xenografts
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127
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Tumorwachstum in Patient-derived Xenografts (PDX)
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127
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SHR6390 hemmt die Rb (Retinoblastom-Protein)-Phosphorylierung
in ECA-109 u. KYSE-510, nicht jedoch in ECA-9706
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127
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SHR6390 überführt von G2/M und S-Phase in G0/G1 in
ECA-109 u. KYSE-510, nicht jedoch in ECA-9706
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127
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Hohe Cyclin D1 und niedrige CDK6 Expression ECA-109 u. KYSE-510
geht mit relativer Sensitivität für CDK4/6-Inhibition einher
Umgekehrt bei ECA-9706 Zelllinie (hohes CDK6, niedriges Cyclin D1, rel. Resistenz)
Ergebnis CDK6/Cyclin1 und Ansprechen auch bei PDX korreliert
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CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
Cyclin D1 Amplifikation
CDK4/6-Inhibitoren?
RTK-Amplifikation
RTK-Inhibitoren?
VEGFA-Amplifikation
Anti-Angiogenese?
© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Adeno-CA – Rezeptortyrosinkinase Amplifikationen
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Secrier M et al. Nature Genetics 2016 Oct;48(10):1131-41
© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Rezeptortyrosinkinase Ko-Amplifikationen
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Secrier M et al. Nature Genetics 2016 Oct;48(10):1131-41
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OE-33 Zelllinien
Unterschiedliche
Zelllinien
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Rezeptortyrosinkinase Ko-Amplifikationen
21© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
Lennerz JK et al. J Clin Oncol 2011; 29:4803-4810
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MET Amplifikation
22© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
Lennerz JK et al. J Clin Oncol 2011; 29:4803-4810Tumoransprechen Crizotinib
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Amplifizierte potenzielle Drug Targets
Anti-EGFR
negative Phase-3: EXPAND, REAL3Lordick et al. Lancet Oncol 2013
Waddell et al. Lancet Oncol 2013
Anti-MET
negative Phase-3: MetMab, RiloMetShah et al. ASCO 2015
Cunningham et al. ASCO 2015
anti-FGFR
präliminär Phase-2, negativ: ShineBang et al. ASCO 2015
HER2
positiv Phase-3: ToGA
Bang et al. Lancet 2010
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HER2 Überexpression / Amplifikation
Bang Y, et al. Lancet 2010;376:687–97
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Tumorheterogenität
Bilder mit freundlicher Genehmigung Prof. Donhuijsen, Pathologie Braunschweig
HER-2 Färbung (IHC)
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Heterogenität und Sampling Errors
Warneke VS… Röcken C. Ann Oncol 2013 Mar;24(3):725-33
2230 Core biopsies aus TMA‘s von 454 Resektaten
D
D
© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Heterogenität und Sampling Errors
Warneke VS… Röcken C. Ann Oncol 2013 Mar;24(3):725-33
D
D
2230 Core biopsies aus TMA‘s von 454 Resektaten
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© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 28
HER2 Immunhistochemie
Bang Y et al. Lancet 2010; 376: 687-697
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HER2-positives Magenkarzinom
VARIANZ-Studie
Rekrutierungsziel: 50 Patienten mit HER2-positivem MagenkarzinomBehandlung mit Chemotherapie + Trastuzumab
Screening von ca. 500 Patienten
Einverständniserklärung des Patienten
TumorgewebeZentralpathologie
(Leipzig): HER2-Test1. Visite
Beginn Erstlinienbehandlung
2. Visite nach 12 Monaten
3. Visite nach 24 Monaten
Haffner I et al. DGHO 2016
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41
109
50
93
114
central HER2+ local HER2+
central HER2+ local w/o
central HER2+ local HER2-
central HER2- local HER2+
central HER2- local w/o
central HER2- local HER2-
30
VARIANZ: Zentrale und periphere HER2 Testung
317 patients have been tested by central pathology to date
• green: 60 HER2 positive tested by central pathology
• blue: 257 HER2 negative tested by central pathology
Abweichungsrate: 29% (Zwischenbericht)
Haffner I et al. ASCO GI 2017
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Intratumorale Heterogenität und klonale Evolution
31
Janjigian Y, ESMO Congress, Copenhagen 2016
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Andere HER2-gerichtete Therapien im Stadium IV
Alle Studien jenseits ToGA (Trastuzumab) negativ
HER2 TKI Lapatinib Ph-2 und Ph-3 GastroLap, TYTAN und LOGIC
HER2 mAB Pertuzumab 1st-line Phase-3 JACOB
HER2-Konjugat
Trastuzumab-Emtansine (TDM-1) 2nd-line Phase-3 GATSBY
Lorenzen S….Lordick F. Eur J Cancer 2015 Mar;51(5):569-76
Satoh T et al. J Clin Oncol 2014: 32:2039-2049
Hecht JR et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 10;34(5):443-51
Tabernero J et al. ESMO 2017; abstract 616-O
Thuss-Patience P et al. Lancet Oncol 2017 May;18(5):640-653
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Anti-HER2 – Trastuzumab / Pertuzumab
33
Laufende neoadjuvante / perioperative Studien
EORTC 1203 - INNOVATION
FLOT / FOLFOX +/- Trastuzumab +/- Trastuzumab/Pertuzumab
AIO-FLOT6 - PETRARCA
FLOT +/- Trastuzumab/Pertuzumab
RTOG 1010
Carbo/Paclitacel + RTX +/- Trastuzumab
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
34
The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
Cyclin D1 Amplifikation
CDK4/6-Inhibitoren?
RTK-Amplifikation
RTK-Inhibitoren?
VEGFA-Amplifikation
Anti-Angiogenese?
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Anti-VEGF Bevacizumab – STO3 perioperativ
35
Cunningham D et al. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):357-370
Caveat:
Anastomoseninsuffizienzen
(30 Events vs 69)
Erhöhte Rate bei Patienten
die eine
Ösophagektomie
erhielten
STO-3 Studie (n=1063) ECX +/- Bevacizumab
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Anti-VEGFR Ramucirumab 1st line Stadium IV
36
Yoon HH et al. Ann Oncol 2016 Dec;27(12):2196-2203
OS
OS
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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Secrier M et al. Nature Genetics 2017; 2016 Oct;48(10):1131-41
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Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung
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Secrier M et al. Nature Genetics 2017; 2016 Oct;48(10):1131-41
Molekulare Klassifikation und medikamentöse Therapie
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Zusammenfassung Molekulare Klassifikation Öso-CA
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Plattenepithel- und Adenokarzinome auch molekular
distinkte Entitäten
Medikamentöse Therapiestudien sollten i.d.R. getrennt
nach Histologie durchgeführt werden
HER2-gerichtete Therapien bei Adenokarzinomen im
Stadium IV etabliert - perioperativ in Überprüfung
Problem der Biomarker-Heterogenität und Evolution
Neue molekular orientierte Ansätze
• CDK4/6-Inhibition
• DNA damaging agents
• Immuncheckpoint-Inhibitoren
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Grüße aus Leipzig!