forme parenterale
TRANSCRIPT
-
8/12/2019 Forme parenterale
1/46
-
8/12/2019 Forme parenterale
2/46
Preparate parenterale
1657-prima injectie la animal 1855-prima injectie subcutanata cu ac hipodermic
1926-National Formulary
1933-liofilizare la materiale biologice 1944-descoperirea etilenoxidului
1946-Organization of Parenteral Drug Association
1961-dezvoltarea conceptului de flux de aerlaminar
1965-dezvoltarea alimentatiei parenterale totale
(TPN)
-
8/12/2019 Forme parenterale
3/46
Dezvoltarea medicamentelorparenterale
1970=>sisteme noi de eliberare: plasturi,implante, iontoforeza, eliberare tintita
1980=>conceptul de analgezie controlata
1982: insulina si produsi de biotehnologie
Pompe de infuzie
-
8/12/2019 Forme parenterale
4/46
Monografii
Parenteralia (Preparate parenterale):preparatele injectabile, preparatele
perfuzabile, preparate (solutii sterile) care
se dilueaza in scopul administrarii prininjectare sau perfuzare, pulberi pentru
injectare sau perfuzare i implante.
-
8/12/2019 Forme parenterale
5/46
Tipuri de preparate
Preparatele injectabile = solutii, emulsiisau suspensii sterile. Se prepara prin
dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea
substantelor active i, eventual, aexcipientilor in apa pentru preparate
injectabile, intr-un lichid steril neapos
adecvat sau intr-un amestec al acestor 2
vehicule.
-
8/12/2019 Forme parenterale
6/46
Tipuri de preparate
Concentratele pentru solutii injectabile sauperfuzabile sunt solutii sterile destinate injectarii
sau perfuzarii dupa o prealabila diluare.
Sunt diluate la volumul prevazut cu un lichidadecvat, inainte de administrare. Dupa diluare,
acestea trebuie sa corespunda prevederilor pentru
preparatele injectabile sau perfuzabile.
-
8/12/2019 Forme parenterale
7/46
Tipuri de preparate
Pulberile pentru solutii injectabile sau perfuzabilesunt substante solide, sterile, conditionate inrecipiente individuale; prin dizolvare, respectivsuspendare intr-un volum prevazut de lichid steril,formeaza solutii limpezi i practic lipsite departicule in suspensie sau suspensii omogene.
Produse conditionate, care contin substante
liofilizate destinate uzului parenteral.
-
8/12/2019 Forme parenterale
8/46
F.R. - Prevederi generale Materia prima (substante medicamentoase,
vehicule, substante auxiliare, materiale de
conditionare) precum i tehnica de lucru aleasatrebuie sa confere medicamentelor parenteraleurmatoarele:
conditii de calitate : puritate microbiologica(sterilitate), biologica (apirogenitate), mecanica(limpiditate) stabilitate fizico-chimica a substanteimedicamentoase, stabilitate fizica a formeifarmaceutice (emulsii, suspensii injectabile),inocuitate (toleranta locala/generala)i eficacitate.
FR X: "la preparare toate operatiunile se
efectueaza intr-un ciclu continuu".
-
8/12/2019 Forme parenterale
9/46
Cai de administrare parenterala
Intradermica (ID) Subcutanata (SC, SQ, Hypo, Sub-Q)
Intramusculara (IM)
Intravenoasa (IV)
Intra-arteriala
Intracardiaca Intraarticulara
Intraspinala
-
8/12/2019 Forme parenterale
10/46
Cai de administrare parenterala
-
8/12/2019 Forme parenterale
11/46
Avantaje
Eliberare rapida a medicamentelor Alternativa pentru calea orala
Administrare orala inaccesibila Efect local
Actiune prelungita (steroizi intraarticular)
Asigurarea balantei hidroelectrolitice
TPN
-
8/12/2019 Forme parenterale
12/46
-
8/12/2019 Forme parenterale
13/46
Parenterale - caracteristici
Sterile Limpezi=> USP :
-
8/12/2019 Forme parenterale
14/46
Mecanisme de absorbtie a SMadministrate pe cale i.m. sau s.c.
SM cu GM mica (difuzie pasiva,filtrare prin porii hidrofili (0,2% dinsuprafata endoteliului vascular)(molecule
nedisociate, CP lipide/apa) Macromolecule (toxine, coloizi, MM
liposolubile) =>absorbtie pe cale limfatica
Particule solide, picaturi de lichidenepolare=>pinocitoza
-
8/12/2019 Forme parenterale
15/46
Mecanisme de absorbtie a SM administrate pe
cale i.m. sau s.c. difuzie pasiva
=
dx
dcDAdt
dQ
( )CsangeCdepozitCPADdt
dQ
=
**
dQ/dt=viteza de penetrare
Q=cantitatea de substanta care traverseaza tesutul
t=timpul
D=coeficientul de difuzie a SM in membrana
A=marimea suprafetei membranei absorbante
dc/dx=gradientul concentratiei SM prin membrana
dx=grosimea membranei
-
8/12/2019 Forme parenterale
16/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Particularitati anatomo-fiziologice
-tesut subcutanat: vascularizat, debit sanguin redus
-tesut muscular: vascularizatie bogata
-fibre nervoase
-permeabilitatea capilarelor sanguine,
-fluxul sanguin
-vascozitatea tesutului la locul injectarii
-
8/12/2019 Forme parenterale
17/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Proprietatile fizico-chimice ale SM
-solubilitatea in lichidele biologice la locul administrarii
- solubilitatea in lipide sau coeficientul de repartitie
lipide/apa
-pKa al SM
-pH-ul vehiculului
-viteza de dizolvare a SM solide din forma farmaceutica
-SM in suspensie (marimea particulelor; formapolimorfa)
-ingrediente =>interactiuni cu SM
-
8/12/2019 Forme parenterale
18/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c. Factori farmaceutici si fizico-chimici
-viteza de patrundere in sange=> viteza deeliberarea SM din forma farmaceutica si viteza detransfer prin membranele biologice
-etapa limitanta de viteza = eliberarea SM dinforma farmaceutica (solutie, suspensie, implant).
-
8/12/2019 Forme parenterale
19/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
1.Solutii apoase (transportul prin solutie,
membrana)(difuzie)-concentratie
-vascozitatea mediului
-volumul solutiei
-
8/12/2019 Forme parenterale
20/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.2.Suspensii apoase (transportul prin solutie,
membrana)(difuzie)
-dizolvarea SMS=suprafata particulelor in suspensie
h=grosimea stratului de solutie saturata inn jurul particulelor
Cs=solubilitatea SM in apa
C=concentratia SM in mediul de dizolvare la timpul t
-cresterea marimii cristalelor
( )CCsh
DS
dt
dc=
*
-
8/12/2019 Forme parenterale
21/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
3.Solutii uleioase
-difuzia la interfata ulei/apa=>vascozitate,concentratie, volumul injectat
-dizolvarea si difuzia in lichidul biologic
-transportul prin membrana
-
8/12/2019 Forme parenterale
22/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
4.Emulsii U/A, A/U
a.Emulsii U/A : grosimea stratului de difuzie
-transportul prin membrana
-
8/12/2019 Forme parenterale
23/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
Emulsii U/A, A/U
b.Emulsii A/U :-solubilitatea SM
-
8/12/2019 Forme parenterale
24/46
Factori care influenteaza
biodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.5.Suspensii uleioase
-cedarea SM:-dizolvarea SM in ulei
-difuzia prin faza uleioasa
-repartitia intre faza uleioasa a formei farmaceutice sifaza apoasa a lichidului biologic
-traversarea membranei.
-
8/12/2019 Forme parenterale
25/46
Factori care influenteazabiodisponibilitatea medicamentelor
administrate i.m. si s.c.
6.Implant
( )
taconsKdiametrulD
densitatea
sfera
KtDW
tan
:6
0
30
=
=
=
=
( ) ( )
disc
KthKtD
u
W =020
W=greutatea solidului la timpul t
=densitatea aparenta a solidului
D0=diametrul initial al discului /sferei
h0=inaltimea initiala a discului
K=constanta vitezei de absorbtie
t=durata implantarii
-
8/12/2019 Forme parenterale
26/46
Durerea
Imediata:-iritatie locala (tonicitate, pH, actiune chimica, particule in suspensie
-trauma mecanica
-sensibilitatea crescuta a tesutului
Tardiva
-infectie
-iritare aseptica, necroza
-reactie antigenica
-reactie de pirogene
-spasm muscular dureros
-
8/12/2019 Forme parenterale
27/46
Materii prime
Substantele medicamentoase
Vehicule
Adjuvanti Recipiente
Norme de calitate
-
8/12/2019 Forme parenterale
28/46
Materii prime
Proprietati fizico-chimice=>cerinta indispensabila=>stabile, eficiente
Substantele medicamentoaseConcentratia dorita de SM=> solubilitatea SM si viteza de dizolvare (structura
cristalului, granulometrie)
=>cunoasterea proprietatilor de cristalizare=>forma cristalului, marimea, distributia peclase granulometrice, gradul de cristalinitate si de agregare al particulelor
=>se respecta prevederile referitoare la pH, vitezele de adaugare a componentelor,
concentratia si puritatea solventului, temperatura, viteza de amestecare.
Particule bogate in energie Forme polimorfe metastabile, anhidre sau hidratate, starea amorfa.
-
8/12/2019 Forme parenterale
29/46
Materii prime
Substantele medicamentoaseNatura chimica a compusului bioactiv:
-saruri solubile: saruri de novobiocina, sulfatiazol, atropina, codeina, derivati
barbiturici
-analogi: modificari de schelet si / sau introducere sau eliminare de substituienti
(oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina)
-derivati hidroxialchilici ai teofilinei
-resturi polihidroxialchilice (desoxicorticosterona)-esteri: hemisuccinat de hidrocortizona, fosfat de dexametazona.
-
8/12/2019 Forme parenterale
30/46
Materii prime
Substantele medicamentoaseSM suspendata: pastrarea caracteristicilor fizice convenabile ale particulelor
-comportamentul fata de umiditatea relativa:=>substante eflorescente
=>higroscopice
Se vor utiliza doar substante de calitatea ceruta; se prefera SM fara apa de
cristalizareImpuritati:
=>pro injectiones
-
8/12/2019 Forme parenterale
31/46
Materii prime
VehiculeApa=> solutii, emulsii, suspensii, dizolvarea/suspendarea
pulberilor
Definitie: apa pentru preparate injectabile=>apa utilizat la prepararea medicamentelor cu administrare
parental, care utilizeaz apa ca solvent (ap vrac pentrupreparate injectabile),
=>la dizolvarea sau diluarea substanelor sau preparatelor pentruadministrare parental (ap sterilizat pentru preparateinjectabile).
-
8/12/2019 Forme parenterale
32/46
Materii prime
Vehicule-distilarea apei in conditii de preparare si pastrare care sa asigure puritatea
fizica, chimica, microbiologica si biologica
-conditii de calitate : FR
Domeniul de pH: 5-7
Continutul total de substante solide: 0,001%
Absenta: Cl-, SO42-, Ca2+, NH4+, NO3-, NO2-
Metale grele, produse organice oxidate - limitareAspect: lichid limpede i incolor.
Endotoxine bacteriene : mai puin de 0,25 UI/ml
-
8/12/2019 Forme parenterale
33/46
Pirogene
Endotoxine bacterieneLipopolizaharide prezente in membrana bacteriilor Gram-
GM mare
Fragment lipidic, lipida A; lanturi laterale cu fragmente de
oligozaharide, specificitate antigenica
-cauzeaza febra, dureri musculare, soc
=>prevenire: incalzire la 250C, 45 minute
=>sursa: materiile prime
-
8/12/2019 Forme parenterale
34/46
Vehicule pentru injectabile
Solventi miscibili cu apa-fractiune din vehicul in formulare
-cresterea solubilitatii SM si/sau reducerea hidrolizei-alcool etilic
-PEG lichid
-propilenglicol
-
8/12/2019 Forme parenterale
35/46
Vehicule pentru injectabile
Solventi miscibili cu apa=>exemple-alcool etilic (Alcohol USP)(Lanoxin-B.W.)
-PEG 300 NF (Robaxin-Robins)-propilenglicol (Valium Roche)
-glicerin USP (Regular Iletin-Lilly)
-
8/12/2019 Forme parenterale
36/46
Vehicule pentru injectabile
Solventi neaposi-ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum
neutralisatum)
-ulei de sesam, seminte de bumbac (Depo-Testosterone-Upjohn)
-ulei de soia (Intralipid)
-oleat de etil-miristat de izopropil
-
8/12/2019 Forme parenterale
37/46
Substante auxiliare
Agenti antibacterieni
-previn multiplicarea microorganismelor
-concentratii limitate:-nitrat de fenilmercur, tiomersal 0,01%
-clorura de benzetoniu si benzalconiu 0,01%
-fenol, cresol 0,5%-clorbutanol 0,5%
-eficienta variaza cu formularea (legarea ac. para hidroxibenzoiccu MM)
-refrigerarea incetineste dezvoltarea microorganismelor dar nu oprevine
-
8/12/2019 Forme parenterale
38/46
Substante auxiliare
Agenti antibacterieni
-determinarea eficientei:
a.inocularea unui numar cunoscut de microorganisme
(Candida albicans, Aspergillus niger, Escherichia
coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcusaureus)
b.incubare la 32C
c.adecvat
-
8/12/2019 Forme parenterale
39/46
Substante auxiliare
Agenti antioxidanti-previn oxidarea: oxidare preferentiala, blocare
Solubili in apa: acid ascorbic, sulfit, bisulfit,
metabisulfit de sodiu Solubili in ulei: BHT, BHA
Indepartarea aerului
-
8/12/2019 Forme parenterale
40/46
Substante auxiliare
Sisteme tampon
-mentin pH-ul
Asigura stabilitatea pH-ul fiziologic
Domeniu de eficienta, concentratie, efect chimic
Exemple:-acid citric/citrat de sodiu
-acid acetic/acetat de sodiu
-acid benzoic benzoat de sodiu
-acid tartric/tartrat de sodiu-fosfat disodic/fosfat monosodic
-bicarbonat de sodiu.
-
8/12/2019 Forme parenterale
41/46
Substante auxiliare
Substante izotonizante
-reduc durerea la injectare
-pot include sistemele tampon
Clorura de sodiu
Clorura de potasiu
Manitol
Dextroza
Sorbitol Lactoza (Adriamicina-Adria)
-
8/12/2019 Forme parenterale
42/46
Substante auxiliare
Alte substante auxiliare1.agenti de crestere a vascozitatii:
-CMCNa (Bicilin L.A. Wyeth)
-gelatina (Acthar Gel Armor)
-PVP (Crysticillin Squibb)
-MC
-
8/12/2019 Forme parenterale
43/46
Substante auxiliare
2.Agenti surfactanti (solubilizanti, umectanti,emulgatori)
-fosfolipide din galbenusul de ou (Intralipid)-Polysorbat 20, 60, 80,
-lecitina (Bicilin L.A. Wyeth)
-Pluronic F68 (experimental)
-PEG 400 Castor Oil (Aquaphyton MSD)(Monistat-Janssen)
-
8/12/2019 Forme parenterale
44/46
Substante auxiliare
3.Agenti chelatanti-EDTA
4.Gaze inerte
-N2 (sol. Inj. sulfat de gentamicina)
-CO2 (bicarbonat de sodiu)
5.Imbunatatirea efectului local (vasoconstrictor)
-
8/12/2019 Forme parenterale
45/46
Substante auxiliare
6.Agenti care cresc toleranta la administrare-anestezice locale
-agenti antiinflamatori
-antiagreganti
-vasoconstrictoare
-cresterea permeabilitatii tisulare
-
8/12/2019 Forme parenterale
46/46
Conditionare-Ambalare
Recipiente unidoza
Recipiente multidoza
Tipuri de sticla
-Tip I borosilicat
-Tip II sodica cu tratament al suprafetei
-Tip III sodica cu alcalinitate limitata
-NP
Dopuri de cauciuc
Etichetare: nume, concentratie, cale de administrare, conditiide pastrare, lot, producator