herstellung von arzneimitteln auf basis von...

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Herstellung von Arzneimitteln aufBasis von Arzneipflanzen

BMELV-Workshop

Neustadt, 25. und 26. Oktober 2010

Dr. Barbara Steinhoff

Der Markt pflanzlicher ArzneimittelDer Markt pflanzlicher Arzneimittel

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller e.V.(BAH): ca. 320 Hersteller, davon ca. 30 bis 40 %pflanzliche Arzneimittel

Phytopharmaka in D:ca. 22 % des Umsatzesan nicht-verschreibungs-pflichtigen Arzneimitteln,überwiegend Selbst-medikation

Bundesverband der Arzneimittel-Hersteller2

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Der Markt pflanzlicher ArzneimittelDer Markt pflanzlicher Arzneimittel

Hohe Akzeptanz durch die Bevölkerung

Behandlung leichterer und/oder chronischerBeschwerden, Vorbeugung vorErkrankungen

Wirksam und relativ nebenwirkungsarm

Demografische Entwicklung dürfteVerwendung von pflanzlichen Arzneimittelnfördern


Der europDer europääischeische PhytopharmakaPhytopharmaka--MarktMarkt::Umsatzanteile (aufgerundet)Umsatzanteile (aufgerundet)

I

9%

B

2%

SP

3%

RUS

7%

CH

2%

NL

2% CZ

2%

GB

4%

PL

7%

A

2%

F

22%

andere

5%

D

38%Quelle: IMS International/ BAH 2005


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Besonderheiten bei der HerstellungBesonderheiten bei der Herstellungpflanzlicher Arzneimittelpflanzlicher Arzneimittel

Ausgangsstoffe sind pflanzliche Drogen = durchTrocknen in einen lagerfähigen Zustand über-führte Pflanzen(-teile), z. B. Kraut-, Blatt-,Rinden-, Wurzeldrogen etc.

Drogenzubereitungen sind

zerkleinerte oder pulverisierte Drogen

Extrakte (Trockenextrakte, Dickextrakte,Flüssigextrakte), Tinkturen


Vereinfachtes Schema der ExtraktVereinfachtes Schema der Extrakt-- und Tinkturherstellungund TinkturherstellungQuelle: Finzelberg

Ansatz-gemisch

Eindampfen

DrageesTabletten

pfl. Auszug

Spissum-extrakt

FluidextraktTinktur

Siccum-extrakt

Ölmazerat

LMDroge

Extraktion

Trocknung

SäfteTropfenSalben

Weich-gelatine-kapseln

1:11:5(10)

LM = pflanzl. Öl LM = EtOH/Wasser

LM = Wasser / Alkohol-Wasser-Mischungen


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Anforderungen an pflanzliche ArzneimittelAnforderungen an pflanzliche Arzneimittel

Hohe regulatorische Anforderungen(Zulassungs- oder Registrierungsverfahren),insbes. Qualität

Gehalt an Inhaltsstoffen (Arzneibuch) undAbwesenheit von Verunreinigungen z. B.Schwermetalle, Pflanzenschutzmittel

Produktion entsprechend GACP bzw. GMP mitvorgeschriebener Dokumentation (Angaben imZulassungsverfahren; Überwachung durchAufsichtsbehörden)


Zulassung/RegistrierungZulassung/Registrierung

Qualität

Unbedenklichkeit

Wirksamkeit

Klinische Studien

Bibliografische Daten, Monografien

Tradition ( Registrierung)


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ArzneibuchArzneibuch--MonografienMonografien

Definition (Stammpflanze)

Inhaltsstoffe (Mindest-Gehalt; Spanne)

Identitätsprüfungen

Reinheitsprüfungen,z. B. fremde Bestandteile

Gehaltsbestimmung

Lagerung


"Besondere" Verunreinigungen"Besondere" Verunreinigungen

Pflanzenschutzmittel

Schwermetalle

Aflatoxine

Mikrobiologie


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PflanzenschutzmittelPflanzenschutzmittel--RRüückstckstäändende

Europäisches Arzneibuch (Ph.Eur.) Kap. 2.8.13

Liste mit 70 Positionen (Stoffen bzw. Stoffgruppen)mit Grenzwerten

Nicht gelistete Stoffe: Bezug auf Lebensmittelrecht(VO 396/2005) oder Grenzwert mit Formel ermitteln

Methode nicht (mehr) vorgeschrieben, lediglichAnforderungen an die Validierung

Aktivitäten der BAH-AG Kontaminanten: Datenbankmit zahlreichen Werten aus der Praxis zurArgumentation



EG-Verordnung 396/2005 (Lebensmittel)

Unmittelbare Geltung in allenMitgliedstaaten

Keine nationale Umsetzung notwendig

Anwendbar im Arzneimittel-Bereich (soweitnicht Ph.Eur.)

Zusätzlich nationale Rückstands-Höchst-mengenverordnung mit Strafvorschriften


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Anhänge zur VO 396/2005 u. a.

I: (Groups of) products to which MRLs apply (includingherbal teas)

II: MRLs formerly defined for products under ECDirectives

III: Temporary MRLs for defined products

IV: Substances for which no MRLs are required

Link to website: http://ec.europa.eu/food/plant/protection/pesticides/regulation_ec_396_2005_en.htm

EU Database (choose pesticides or products):http://ec.europa.eu/sanco_pesticides/public/index.cfm


SchwermetalleSchwermetalle

Europäisches Arzneibuch: Grenzwerte fürSchwermetalle in pflanzlichen Drogen

Blei: 5,0 mg/kg

Cadmium: 1,0 mg/kg

Quecksilber: 0,1 mg/kg

Bereitstellung von Daten der ArbeitsgruppeKontaminanten und Publikation*

Monografie Herbal Drugs Ph.Eur. 6.8 (gilt seit 1.7.2010)

* Pharmeuropa Scientific Notes 2009-1:37-49


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MykotoxineMykotoxine

Deutschland:

Aflatoxin-Verbots-Verordnung vom 19. Juli 2000

Für Arzneimittel:

Aflatoxin B1 2,0 µg/kg

Summe der AflatoxineB1, B2, G1, G2

Aflatoxin M1 0,05 µg/kg

Neuerdings für Ochratoxin A Begrenzungen ineinzelnen Ph.Eur.-Monografien, z. B. Süßholz

4,0 µg/kg


Mikrobiologische QualitMikrobiologische Qualitäättpharmazeutischer Zubereitungenpharmazeutischer Zubereitungen

Neuregelungen der Ph.Eur.

Harmonisierung (ICH): Europa, USA, Japan

Verschärfungen in Kategorie 3A des Kap.5.1.4 (z. B. Faktor 2 statt 5)

Prüfmethoden Kap. 2.6.12 (Gesamtkeimzahl)und 2.6.13 (spezielle Mikroorganismen):weitreichende Änderungen

Ausschließliche Anwendung der neuenVorschriften seit 1.1.2009


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Mikrobiologische QualitMikrobiologische Qualitäättphamazeutischerphamazeutischer ZubereitungenZubereitungen

Neue Spezialregelungen für pflanzliche Arzneimittel

Kapitel 5.1.8 (Akzeptanzkriterien) + 2.6.31 (Methode)

Kat. A (pflanzliche Tees) ≙ bisherige 4A (107)

Kat. B (Extrakte) ≙ bisherige 3B (104)

Kat. C: z. B. Drogenpulver und Extrakte ohne einefür Kat. B ausreichende Keimreduzierung(105) ≙ etwa bisherige 3B


GMP und QualitGMP und Qualitäätssicherungssystemtssicherungssystem

Commission Directive 2003/94/EC of

8 October 2003 laying down the principles

and guidelines of Good Manufacturing

Practice ... (1. Ebene)

Article 6: "The manufacturer shall establish

and implement an effective pharmaceutical

Quality Assurance (QA) System ..."


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GMPGMP--Leitfaden (Guide to GMP)Leitfaden (Guide to GMP)

Ausgestaltung der Directive 2003/94/ECdurch EG-GMP-Leitfaden (Guide to GMP)(2. Ebene)

Teil I: Herstellung der (Fertig-)Arzneimittel

Teil II: Herstellung der Wirkstoffe

Verschiedene Anhänge (3. Ebene)


Neufassung Annex 7 (1.9.2008)Neufassung Annex 7 (1.9.2008)

ActivityGood Agricultural

and CollectionPractice

Part II of the GMPGuide

Part I of the GMPGuide

Collection, Cultivation and harvestingof plants, algae, fungi and lichens, andcollection of exudates

Cutting and drying of plants, algae,fungi, lichens and exudates

Expression from plants and

Distillation*

Comminution, processing of exudates,extraction from plants, fractionation,purification, concentration orfermentation of herbal substancessubstances

Further processing into a dosage formincluding packaging as a medicinalproduct


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GACP: Good AgriculturalGACP: Good Agriculturalandand CollectionCollection PracticePractice

1998 - 2002: Europam, EMA, WHO

Wichtige und sinnvolle Empfehlung "to fill thegap" für pflanzliche Wirkstoffe, wenn GMP-Regelungen nicht direkt anwendbar sind

Hilfreich innerhalb des QS-Systems despharmazeutischen Unternehmers

Ziel: Hohe und gleichbleibende Qualität

Seit 2006: EMA Guideline (HMPC)


Bedeutung des Anbaus in DeutschlandBedeutung des Anbaus in Deutschland

Aus Sicht der verarbeitenden Industrie

Sicherstellung hoher und gleichbleibenderQualität des Ausgangsmaterials und damit derWirkstoffe pflanzlicher Arzneimittel

Kurze Wege zwischen Anbauer undAbnehmer; Vertrauensbasis

Viele Arzneipflanzen könnenin D angebaut werden


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Bedeutung des Anbaus in DeutschlandBedeutung des Anbaus in Deutschland

Umfassende Dokumentation nach GACPzu Anbau (z. B. Saatgut, Aussaat,Bewässerung, Pflanzenschutz, Ernte,Trocknung etc.)

Zur Vorlage bei der Zulassungsbehördeund zur Dokumentation der Wirkstoff-Herstellung (Inspektion des AM-Herstellersdurch Überwachungsbehörde)


Bedeutung Forschung und EntwicklungBedeutung Forschung und Entwicklung

Aus Sicht der Abnehmer hohe Bedeutung zurSicherstellung der Qualität, z. B.

Züchtungsforschung zur Erzielung eineshohen Gehaltes an wichtigen (wirksam-keitsbestimmenden) Inhaltstoffen

Bekämpfung von Schaderregern (Pilzbefall);Züchtung resistenter Sorten

Optimierung von Trocknungsvorgängen

etc.


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Bedeutung Forschung und EntwicklungBedeutung Forschung und Entwicklung

Perspektiven bei F & E eher langfristig

Züchtungsprojekte mehrere Jahre

Kontinuität wichtig für Vertrauensbasis

Anbauer – Abnehmer

Kontinuität aufgrund regulatorischerAnforderungen (langfristige Festlegungvon z. B. Spezifikationen)

Längerfristige Produktionsplanung beimWirkstoff-Hersteller


Fazit aus IndustrieFazit aus Industrie--Sicht (I)Sicht (I)

Deutsche Phytopharmaka-Industrie weltweitstarke Position

Gute Perspektiven für inländischen Anbau,insbesondere hohe und gleichbleibendeQualität, Dokumentation, kurze Wege,Vertrauensbasis

Verbesserung der Wirtschaftlichkeit und derinternationalen Wettbewerbsposition auchaus Sicht der Phytopharmaka-Industriewünschenswert


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Fazit aus IndustrieFazit aus Industrie--Sicht (II)Sicht (II)

Verbesserung Wettbewerbsposition durchsystematische Optimierung entlang dergesamten Wertschöpfungskette: Saatgut,Anbau, Ernte, Aufbereitung und Trocknung

Wichtige Schritte mit dem Demonstrations-vorhaben anhand der "Modell-Pflanzen"Baldrian, Kamille, Melisse eingeleitet

Vorteile des inländischen Anbaus gegenüberdem Weltmarkt nutzen


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