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Highlights ASH 2019 Maligne Lymphome/CLL Dr. Martin Sökler, Med. Klinik II, UKT Tübingen 15.01.2020

- CLL: Phase III-Studie mit Acalabrutinib - DLBCL: Subgruppenanalyse Phoenix-Studie, R-GemOx, - Bispezifischer Antikörper Mosunetuzumab bei B-Zell-

Lymphomen - Hodgkin: Nivolumab –AVD in der Firstline (NIVAHL-Studie) - Waldenström: R-Erhaltung - Follikuläres Lymphom: Neues zur EZH-2-Mutation - Mantelzelllymphom: CAR-T-Zellen Maligne Lymphome

Inhalt:

Maligne Lymphome

Hintergrund CLL Firstline-Therapie

HR = 0.35 (95% CI 0.22-0.5) One sided p<0.00001

Vergleich PFS: FCR gegen Ibrutinib bei jüngeren, fitten Patienten Vergleich PFS: BR gegen Ibrutinib und Ibr/Rituximab bei Älteren

Shanafelt ASH 2018

Woyach ASH 2016, NEJM 20188

Ibrutinib-basierte Therapie gegenüber Chemoimmuntherapie bzgl. PFS überlegen (bei unmutiertem IgHV-Status)

Trial Design

Presented By Kirsten Fischer at 2019 ASH Annual Meeting

PFS by IGHV mutational status


MRD Negativity rates Over time


Maligne Lymphome

Zusammenfassung CLL

• Acalabrutinib +/- Obinutuzumab ist im PFS der Kombination Chlorambucil/ Obinutuzumab deutlich überlegen

• Kein Unterschied im Überleben • Günstiges Nebenwirkungsprofil in allen Armen • Möglicherweise geringere Rate an Vorhofflimmern und Hypertonie als unter Ibrutinib

(direkte Vergleichsstudie bei Hochrisiko-CLL läuft noch) • Zulassung für Acalabrutinib in USA für Mantelzelllymphom und CLL

• Hohe anhaltende negative MRD-Rate auch ein Jahr nach Ende der auf 1 Jahr

begrenzten Therapie mit Obinutuzumab/Venetoclax (CLL-14-Studie)

Maligne Lymphome

Hintergrund DLBCL Firstline-Therapie Phoenix-Trial: R-CHOP +/- Ibrutinib: EFS alle Patienten Patienten < 60 Jahre

Younes ASH 2018

Ibrutinib-R-CHOP ohne Vorteil für Gesamtgruppe, evtl. aber für Jüngere (da besser tolerabel und durchführbar)

Maligne Lymphome

Phoenix-Trial: Auswertung der Double-Expressor-Lymphome (ca. 30 %)

unter R-CHOP unter Ibrutinib-R-CHOP

(Johnson et al, # 394)

Maligne Lymphome

Phoenix-Trial: Auswertung der Double-Expressor-Lymphome

Alle Patienten

OS

(Johnson et al, # 394)

Patienten < 60 J.

EFS

In dieser eplorativen Analyse zeigt sich bei den 30 % Double-Expressor-Lymphomen ein deutlicher Vorteil durch die zusätzliche Gabe von Ibrutinib -> Bestätigung durch weitere Studien erforderlich

Maligne Lymphome

Retrospektive Analyse zu R-Gemcitabin/Oxaliplatin beim rezidivierten DLBCL - 140 konsekutive Patienten am MSK New York von 2007 - 2018

(Schade et al, # 2904) ORR 26 %, mittleres PFS 1,4 Monate, mittleres OS 7,8 Monate -> insgesamt enttäuschende Daten

Background • Mosunetuzumab (RG7828; BTCT4465A)

– Full-length, fully humanized IgG1 bispecific antibody1

– Redirects T cells to engage and eliminate B cells; T-cell activation, cytokine elevation and increase in TILs observed (Hernandez et al. ASH 2019 P-1585)

– No ex-vivo T cell manipulation required (‘off-the-shelf’ and no delay in treatment)

• GO29781 – Phase I/Ib dose-escalation and expansion study in heavily pre-treated R/R B-cell NHL – Cycle 1 step-up dosing: mitigates CRS, allowing dose escalation to maximize therapeutic potential2,3

• We report data for 270 R/R B-cell NHL pts, including 30 pts with prior CAR-T

Registry number: NCT02500407 CRS, cytokine release syndrome; NHL, non-Hodgkin lymphoma; pts, patients; R/R, relapsed or refractory; TILs, tumor-infiltrating lymphocytes

1. Sun et al. Sci Transl Med 2015 2. Budde et al. ASH 2018; 3 Bartlett et al. ASCO 2019

Objective response rate in aggressive NHL

Aggressive NHL: DLBCL, trFL, MCL, Richter’s transformation, transformed marginal zone lymphoma and FL (Grade 3B) SPD: sum of the product of the diameters; CCOD: Aug 9, 2019

Best change (%) in SPD from baseline in aggressive NHL (2.8mg to 40.5mg cohorts)

Best

cha

nge

(%) i

n SP

D

100

80

–100

–80

–60

–40

–20

0

60

40

20

0.4/1.0/2.8mg 0.8/2.0/4.2mg 1.0/1.0/3.0mg 1.0/2.0/6.0mg 0.8/2.0/6.0mg 1.0/2.0/9.0mg 1.0/2.0/13.5mg 1.0/2.0/20.0mg 1.0/2.0/27.0mg 1.0/2.0/40.5mg

ORR: 46/124 (37.1%) CR: 24/124 (19.4%)

Objective response rate in indolent NHL

Indolent NHL: FL (Grade 1–3A), marginal zone lymphoma and small lymphocytic lymphoma CCOD: Aug 9, 2019

Best change (%) in SPD from baseline in indolent NHL (2.8mg to 13.5mg cohorts) 100

80

–100

–80

–60

–40

–20

0

60

40

20

Best

cha

nge

(%) i

n SP

D

ORR: 42/67 (62.7%) CR: 29/67 (43.3%)

0.4/1.0/2.8mg 0.8/2.0/4.2mg 1.0/2.0/6.0mg 0.8/2.0/6.0mg 1.0/2.0/9.0mg 1.0/2.0/13.5mg

Maligne Lymphome

Hintergrund Hodgkin: Checkpoint-Inhibition

Sehr gute Ergebnisse bei massiv vorbehandelten Patienten -> Stellenwert in der Firstline?

22 | NIVAHL (abstract 236) | ASH 2019 Orlando, Florida | 12/07/2019

− Investigator-sponsored randomized multicenter GHSG phase II trial in Germany

− Objective: Show efficacy of the two experimental treatment strategies − Primary Endpoint: Complete response rate after end of treatment (H0: CR rate ≤ 80% )

NIVAHL Trial Design

*IA, IB, IIA with any of the risk factors a) large mediastinal mass, b) extranodal disease, c) elevated ESR, d) ≥3 nodal areas; CS IIB with c) and/or d)

NCT 03004833; supported by Bristol-Myers Squibb with drug supply and funding

AVD Cycle 1

Early-stage unfavorable

cHL*

randomization

AVD Cycle 2 AVD Cycle 3 AVD Cycle 4

AVD Cycle 3 AVD Cycle 1 AVD Cycle 2 AVD Cycle 4

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

AVD d1

AVD d15

Nivo d1

Nivo d15

Nivo d1

Nivo d15

1st restaging

2nd restaging

Arm A: Concomitant

Arm B: Sequential

30Gy IS-RT

30Gy IS-RT

final restaging 2nd restaging

final restaging


NIVAHL Efficacy: 1st Interim-Staging

Concomitant (N=54)

Sequential (N=51)

Status N % N % CR 47 87% 26 51% PR 7 13% 23 45% NC - 1 2% PD - 1 2% ORR 54 100% 49 96%


Median follow-up 12-month estimate A: Concomitant 14 months 100%

B: Sequential 13 months 98% [95-100]

NIVAHL Efficacy - PFS

Maligne Lymphome

Hodgkin-Lymphom – HD 17 - Studie

Maligne Lymphome

Aktualisierte Empfehlung der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe für intermediäre Stadien nach Auswertung der HD-17-Studie

Auszüge aus einem Rundschreiben der GHSG:

Maligne Lymphome

• Der Stellenwert der R-Erhaltung beim Waldenström ist unklar

• Induktionstherapie mit 6 x R-Bendamustin

• Mittleres Follow-up von 70,2 Monaten

Rummel et al ASH 2019 # 343

Maligne Lymphome Rummel et al ASH 2019 # 343

Kein Unterschied im PFS, aber beeindruckende Ergebnisse in beiden Armen

Maligne Lymphome Rummel et al ASH 2019 # 343

Kein Unterschied im OS

Maligne Lymphome Morschauser et al #123

Maligne Lymphome

Follikuläres Lymphom m7-FLIPI bei 418 Patienten der GALLIUM-Studie

Jurinovic et al. #122

• Der m7-FLIPI ist ein Prognose-Score beim FL, der 7 Gene, den FLIPI und den ECOG beinhaltet • -> Prognostisch relevant bei CHOP-Chemotherapie, nicht bei Bendamustin • -> interessanter Nebenbefund: CHOP sehr viel besser wirksam bei EZH2-Mutation als bei WT, kein Unterschied bei Bendamustin

-> Patienten mit EZH2-Mutation mit R- oder G-CHOP behandeln?

KTE-X19, an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Patients With Relapsed/Refractory

Mantle Cell Lymphoma: Results of the Phase 2 ZUMA-2 Study

1The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; 2Banner MD Anderson Cancer Center, Gilbert, AZ; 3John Theurer Cancer Center, Hackensack, NJ; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; 5Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; 6Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, OH; 7David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA; 8Texas Oncology, Dallas, TX; 9The Ohio State University

Comprehensive Cancer Center, Columbus, OH; 10Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN; 11Colorado Blood Cancer Institute, Denver, CO; 12Stanford University School of Medicine, Stanford, CA; 13Swedish Cancer Institute, Seattle, WA; 14Academic Medical Center, University

of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; 15CHU Bordeaux, Service D’hematologie et Therapie Cellulaire, F-33000 Bordeaux, France;

16Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; 17Universitatsklinikum Wurzburg, Wurzburg, Germany; 18CHU Rennes, Univ Rennes, Inserm & EFS, Rennes, France; 19University of Miami, Miami, FL, USA; 20Kite, a Gilead Company, Santa Monica, CA; 21University of Rochester Medical

Center, Rochester, NY

Michael Wang,1 Javier Munoz,2 Andre Goy,3 Frederick L. Locke,4 Caron A. Jacobson,5 Brian T. Hill,6 John M. Timmerman,7 Houston Holmes,8 Samantha Jaglowski,9 Ian W. Flinn,10

Peter A. McSweeney,11 David B. Miklos,12 John M. Pagel,13 Marie José Kersten,14 Noel Milpied,15 Henry Fung,16 Max S. Topp,17 Roch Houot,18 Amer Beitinjaneh,19 Weimin Peng,20

Lianqing Zheng,20 John M. Rossi,20 Rajul K. Jain,20 Arati V. Rao,20 and Patrick M. Reagan21

Wang M et al. ASH 2019 #754 (oral presentation) DE-CTH-2019-12-0009 (Dec 2019)

Wang et al ASH 2019 Abstract 754

ZUMA-2 Disposition

• KTE-X19 was successfully manufactured for 71 patients (96%) and administered to 68 (92%) • Median time from leukapheresis to delivery of KTE-X19 to the study site was 16 days

PD, progressive disease.

34

Conditioning Chemotherapy (n = 69)

Enrolled/Leukapheresed (N = 74)

Received KTE-X19 (n = 68)

• Data cutoff: July 24, 2019 • Primary efficacy analysis (n = 60)

according to the protocol was conducted on the first 60 treated patients

• Safety analysis was conducted on all

treated patients (n = 68)

• Patients not treated (n = 5) ‒ Manufacturing failure (n = 3) ‒ Death due to PD (n = 2)

• Patients not treated after conditioning chemotherapy, found ineligible (n = 1)


Representative PET Scans of Complete Response

• 50-year-old male patient with 3 prior therapies who presented with multi-compartmental MCL

• With KTE-X19, he achieved PR at Month 1 and CR at Month 3 and remains in remission 18 months later

CR, complete response; MCL, mantle cell lymphoma; PET, positron emission tomography; PR, partial response.

35


Progression-Free Survival and Overall Survival

• Median PFS and median OS were not reached after a median follow-up of 12.3 months

OS, overall survival; PFS, progression-free survival.

36


Zusammenfassung CAR-T-Zellen beim MCL

• Nach einer singulären KTE-X19 – CAR-T-Zell - Infusion hohe und anhaltende Responserate beim R/R MCL

- 93% ORR (67% CR rate): bislang höchste berichtete Response-Rate nach BTK-Inhibitor-Versagen

- Von den ersten behandelten 28 Patienten sind > 2 Jahre nach Therapie noch 43% in Remission

• Das Safety – Profil entspricht den Beobachtungen beim DLBCL

- Keine Todesfälle durch CRS und Neurotoxizität

• Vielversprechender Ansatz bei dieser Patientengruppe mit ansonsten sehr schlechten Prognose (mittleres Überleben nach Ibrutinib-Versagen ansonsten 6-10 Monate)

37

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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