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Hypophosphatasieeine Sonderform der Osteomalazie
Stephan Scharla
Praxis Bad Reichenhall, Innere Medizin und Endokrinologie/Diabetologie
Osteomalazie: Definition
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Knochenstoffwechselerkrankung, gekennzeichnet durch:
gestörte Mineralisierung der durch Osteoblasten gebildeten organischen Knochenmatrix
reduzierte Knochenneubildung
Anhäufung von nicht mineralisiertem Knochengewebe.
Vielzahl von Ursachen führen zur Osteomalazie Aber Vitamin-D-Mangel oder Vitamin-D-Stoffwechselstörungen dominieren
Typische klinische Zeichen: Muskelschwäche, Skelettschmerzen, Verbiegungen von Knochen, und Frakturen.
Bei Kindern kommen zu den Osteomalazie-Merkmalen noch Wachstumsstörungen hinzu: Eigenes Krankheitsbild der Rachitis
Einteilung der Osteomalazie nach UrsachenOsteomalazie bei Vitamin D-Mangel
nutritiv, mangelnde Sonnenexposition, Alter, Lebensstilgastrointestinale Erkrankungen
Z.n. Gastrektomie - Z.n. Adipositas-ChirurgieEinheimische Sprue (Zöliakie)Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn)
LebererkrankungenPrimär biliäre Zirrhosechronisch aktive Hepatitisalkoholische Leberzirrhose
totale parenterale ErnährungMedikamente: Antiepileptika (Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin),
Isoniazid, Theophyllin, Rifampin (P-450-Enzym-Induktion)Renale Tubulusfunktionsstörunen
(Phosphat-Diabetes, Vitamin D-resistente Rachitis)Fanconi-SyndromRenal tubuläre AzidoseDefekt der 1a-Hydroxylase (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 1)Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-abhängige Rachitis Typ II)HypophosphatasieMedikamentös /toxische Effekte (Fluor, Aluminium, Etidronat, Antazida, Eiseninfusionen)Onkogene Osteomalazie (FGF 23 und andere Faktoren)
Hypophosphatasie
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Seltene Erbkrankheit, 1 : 100 000
Mangel an gewebsunspezifischer alkalischer PhosphataseTNSALP, Leber , Knochen, Nieren
Akkumulation von Pyrophosphat (PPI) und Pyridoxal-5-Phosphat (= Vitamin B6):Beeinträchtigung der Mineralisation
Diagnostik der Osteomalazie
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Anamnese/Symptomatik
Klinische Untersuchung
Labor : Serum und Urin
Bildgebung: Röntgen (gegebenenfalls CT)
Osteodensitometrie
Knochenbiopsie
Diagnostik: SymptomeSymptome -Müdigkeit
- Myalgien, neuromuskuläre Koordinationsstörungen
- Muskelschwäche (Gangstörungen, Watschelgang, Hängebauch)
- generalisierte, diffuse Skelettschmerzen
- Depressionen
-Endorganresistenz für Vitamin D (Vitamin D-Rezeptor-Defekt):
häufig Alopezie
Klinische Untersuchung: Schmerz durch seitlichen Druck auf den Thorax oder durch Druck auf die
Symphyse
Der Skelettschmerz bei Osteomalazie tritt auch ohne das Vorhandensein
von eigentlichen Frakturen auf. Cave Fehldiagnose psychogene
Schmerzen.
Ausgeprägte Hypocalciämien mit Tetanien und Konvulsionen bei
Erwachsenen nur selten.
Symptome Hypophosphatasie
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Gangstörungen (Kindheit)Rachitis , GedeihstörungInstabiler Brustkorb, PneumonienSchädel Kraniosynostose
Erwachsene: Schmerzhafte, schlechtheilende metatarsale StressfrakturenSchmerzhafte OberschenkelpseudofrakturenPseudogichtSchmerzsyndrom
Diagnostik: Labor bei Vit. -D-MangelParameter Kommentar
Urin-Calciumausscheidung
(24-h- Sammelurin) erniedrigt
Frühes Zeichen
Urin- Phosphatausscheidung niedrig Bei Vitamin D-Mangel niedrig, bei
Phosphatverlust-Syndromen erhöht !
Serumcalcium erniedrigt Bei leichtem, subklinischem Vitamin D-Mangel
liegt das Calcium noch im untersten
Normbereich
Serum- Phosphat im unteren Normbereich oder
erniedrigt
Alkalische Phosphatase Aktivität erhöht Kann bei leichtem Vitamin D Mangel noch im
oberen Normbereich liegen
25-hydroxyvitamin D im Serum erniedrigt Die Bestimmung von 25-(OH)-D ist zum
Nachweis eines Vitamin D-Mangels besser
geeignet als die Messung von 1,25(OH)2-D,
weil letzteres infolge der
Parathormoninduzierten Enzymstimulation oft
noch im Normbereich liegt.
Parathormon (intakt) erhöht Steigt bereits bei leichtem Vitamin D-Mangel
frühzeitig an
Biochemische Knochenumbaumarker erhöht
(z.B. Osteocalcin (Demiaux et al 1992)).
Nicht spezifisch für Vitamin D-Mangel, in der
Regel nicht erforderlich
Differentialdiagnostik anhand des Labors
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie
Erweitertes Labor Krankheitsbild
Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung
Parathormon 25-OH-Vitamin D
Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (Sprue), Leberfunktionswerte, Pankreaselastase im StuhlLaktosetoleranztest
Vitamin D-Mangel
An gastroenterologische Ursachen denken
Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung
Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D
Osteomalazie mit Phosphatverlust (renale Tubulusfunktionsstörung)
Bei Manifestation im Erwachsenenalter: An onkogene Osteomalazie denken, Bestimmung von FGF 23
Differentialdiagnostik anhand des Labors
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Basis-Laborparameter bei Verdacht auf Osteomalazie
Erweitertes Labor Krankheitsbild
Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung
Parathormon 25-OH-Vitamin D Knochenisoenzym AP
Phosphoethanolamin im Urin
Pyridoxal-5-Phosphat (Vitamin B6) im Plasma
Hypophosphatasie
Diff.-Diagnostik: an primären Hyperparathyreoidismus denken, dort jedoch Alk. Phosphatase erhöht und Parathormon zumindest leicht erhöht
Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase Urincalcium-Ausscheidung Urinphosphatausscheidung
Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D
Vitamin D –abhängige Rachitis Typ 1Defekt 1a-Hydroxylase
Diff.-Diagnostik:Pseudo-HypoparathyreoidimusHier aber Phosphat
Serumcalcium Serumphosphat Alkalische Phosphatase
Parathormon 25-OH-Vitamin D 1,25-dihydroxyvitamin D
Vitamin D-abhängige Rachitis Typ 2EndorganresistenzRezeptordefekt Vitamin D
Mann mit „Osteoporose“
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Patient M.H. , * 1957,
1993 Fibulafraktur rechts1999 Fraktur TH -6
1999 Abklärung in einer osteologischen Spezialklinikniedriger Vitamin D-Status
2005 Sinterung LWK -1
Diff. - Diagnostik
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Patient M.H. , * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-Wert - 3,1 SD an der LWS
2 Söhne haben niedrige Knochendichte
Calcium 2,8 mMPhosphat 1,3 mM (0,8 – 1,6)PTH 8 pg/ml (10 – 65)25-OH-D 82 nM (50 - 125)Alk. Phosphatase 32 U/l (40 -129)Vitamin B6 25 µg/l (5 – 18)Histologie gesteigerter Knochenumbau, keine OsteomalazieTestosteron 2,1 (2,8 – 8)Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.571G>A: G/A het (p.Glu191Lys)
milde Hypophosphatasie möglich(Brun Heath 2007)
Therapie
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Patient M.H. , * 1957, Wirbelfraktur, Zn. Fibula-Fraktur, T-wert - 3,1 SD an der LWS
Alendronat seit 1997
Testogel wegen Hypogonadismus
Forsteo für kurze Zeit 2007
Dann wieder Alendronat
Schmerztherapie mit Arcoxia
Vitamin D 1000 IE tgl.
Junger Mann mit Osteoporose
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Patient M.G, * 1973, Querfraktur der distalen Tibia, Schenkelhalsbruch T-wert - 2,2 SD Schenkelhals
Calcium 2,3 mM (2,1 – 2.6)Phosphat 0,8 mM (0,8 – 1,6)PTH 38 pg/ml (10 – 65)25-OH-D 73 nM (50 -125)Alk. Phosphatase 34 U/l (40 -129)Vitamin B6 28 µg/l (5 – 18)Testosteron 5,4 (2,8 – 8,8)
Molekulargenetik Dr. Heidrich: c.787T>C: T/C het (p.Tyr263His)„funktioneller Polymorphismus“(Mornet 1998)
Junge Patientin Jahrgang 1964
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Fersenschmerzen, Schmerzen an Muskelansätzen und SehnenansätzenZuckungen an den FüßenÄltere Wirbelfrakturen LWK-2 und BWK -12
Umfangreiche neurologische AbklärungDiskussion small fiber diseaseBereits Humira Behandlung
Gesamt Alkalische Phosphatase 65 U/lVitamin B6 85 µg/l (Norm 5 – 18)
Genetik: Heterozygot Genotyp c.787T>C: (p.Tyr263His)Assoziation mit Hypophosphatase
Patientin mit UnterschenkelfrakturJahrgang 1961
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Sacrumfraktur 2013Unterschenkelfraktur rechts Dezember 2015
schlechte Frakturheilung
Menopause 2011, keine HormonbehandlungMutter und Tante haben Osteoporose
Labor: Calcium 2,4 mMAlk. Phosphatase 27 U/l (Norm 55 – 105)Vitamin B 6 72,4 µg/l (5 - 19)
Genetischer Befund: heterozygot c.406C>T (p.Arg136Cys)
Therapie mit Forsteo seit April 2016, darunter sehr gutes Befinden
Therapie
Stephan Scharla Bad Reichenhall
Versuche mit Teriparatid
Bisphosphonate ? Meist abgeraten
NSAR gegen Schmerzen
Enzym-Ersatz-Therapie für Kinder