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Klinische Immunologieund Rheumatologie
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IgG4 Related Disease:Eine neue rheumatologische
Erkrankung?Torsten Witte
Klinik für Immunologie und Rheumatologie
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IgG4 Related Disease(IgG4-assoziierte Erkrankung)
Historie• 2001: Erstbeschreibung der Assoziation der
sklerosierenden (autoimmunen) Pankreatitis mit erhöhtem Serum-IgG4
• 2003: Beschreibung von extrapankreatischen Manifestationen, Einschätzung als systemische Krankheit
• 2010: Konsensus-Konferenz mit Akzeptanz des Begriffs (IgG4 related Disease (IgG4RD)
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Beispiele für systemische Manifestationen der IgG4-assoziierten
Erkrankung
- Mikulicz-Syndrom der Tränen- und Speicheldrüsen
- Küttner-Tumor (Gl. submandibularis)
- Retroperitoneale Fibrose (M. Ormond)
- Multifokale Fibrosklerose
- Riedel-Thyreoiditis
- Periaortitis/Periarteriitis
- Idiopathische hypokomplementämische tubulointerstitielle Nephritis
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Organbeteiligungen der IgG4-assoziierten Erkrankung
Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol 2013; 72:151-62. .
Zusätzlich Überlappung mit RA und Sjögren-Syndrom
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Fallbeschreibung
• Frau A.H., 54 J.• Anamnese:
–Seit 1984 Rhinoconjunktivitis u. Asthma–2009 Lidschwellung bds., steroidsensibel–2011 Chron. Dakryoadenitis, Parotisschwellung
bds., Hautveränderungen an Oberarmen und Beinen
–2011 Mammographie Screening:• Chron. Mastitis u. multiple Zysten
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Labor
• Unauffällig:–CRP, Crea, AST, ALT, yGT, LDH, Ferritin, ACE–RF, CCP, ANCA, ANA, ENA–Lipide–Quantiferontest–Hepatitisserologie– IgE, Diff-Blutbild inklusive Eosinophile
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Biopsien
• Lidbiopsie 9/11:• Gemischtzellige CD20 u. CD3 reagible
lymphoide Zellen• Keine wesentliche Steigerung der
proliferativen Aktivität• Chronisch vernarbende (fibrosierende)
entzündliche Reaktion, V.a. autoimmune Genese
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Biopsien
• Mamma Stanze 10/13• Histologie:
– Mastitis mit Sklerose u. Xanthomatose• immunhistochemische Darstellung:
– Infiltrat IgG exprimierender Plasmazellen, davon > 50% mit IgG4
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Therapie
• Orale Glukokortikoidtherapie bis 1mg/kg, später zusätzlich Mtx 20 mg/Woche
• Rezidiv bei Reduktion der Steroiddosis unter 10mg/d
• Überweisung MHH
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Labor
• Auffällig:– IgG4 3,89 g/l (Normwert 0,08-1,4g/l)
• Unauffällig alles weitere inkl.:–CRP, RF, CCP, ANCA, ANA, ENA, Crea, AST,
ALT, yGT, LDH, BB
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Diagnose: IgG4-assoziierte Erkrankung
• Beteiligung:– Augen, Parotis, NNH, Haut, Mamma
• Therapie:– Rituximab 1000mg 2x mit 14 Tagen Abstand– MTX 20mg/wk
• Verlauf aktuell: – Schwellung deutlich rückläufig– HV verschwunden
IgG4RD allgemein: häufig Asthma, selten Fieber (10 %),meist schleichender Verlauf über viele Jahre
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Epidemiologie
• Männer häufiger betroffen (ca. 3:1)• EM meist mit > 50 Jahre• Autoimmunpankreatitis: Prävalenz ca. 0,8:
100.000 (Japan)• Geschätzte Prävalenz der IgG4-assoziierten
Erkrankung ca. 1:30.000 – 1:50.000
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Pathogenese des IgG4-assoziierten Syndroms
Mahajan VS et al, Annu Rev Pathol Mech Dis 2014; 9:315-47
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Charakteristika des IgG4
Stone JH et al, NEJM 2012; 366:539-51.
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Pathologische Merkmale der IgG4-assoziierten Erkrankung
Immunoglobulin G4-related inflammatory aortic aneurysmBy Hidetoshi Okabe and Mitsuaki Ishida. Medicine » Cardiology and Cardiovascular Medicine » "Etiology, Pathogenesis and Pathophysiology of Aortic Aneurysms and Aneurysm Rupture", book edited by Reinhart Grundmann, ISBN 978-953-307-523-5.
.
IHC mit anti-IgG4+ (Aortenaneurysma)
Obliterative Phlebitis
Histologisch: - Lymphoplasmazytisches Infiltrat, - hoher Anteil IgG4-positiver Plasmazellen (> 40 %), - sternförmige Fibrosierungen,- Obliterative Phlebitis, - Gewebs-Eosinophilie
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IgG4-Konzentration bei IgG4-assoziierter Erkrankung und bei DDs
Yamamoto M et al, Mod Rheumatol 2012; 22:419-25.
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Diagnostik-Algorithmus bei IgG4-assoziierter Erkrankung
Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.
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Differentialdiagnosen
Loock J u. Manger B, Z. Rheumatol 2013; 72:151-62
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Erhöhtes Krebsrisiko bei der IgG4-assoziierten Erkrankung?
Yamamoto M et al, Mod Rheumatol .2012; 22:414-8.
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Therapiealgorithmus
Yamamoto M et al, Nat Rev Rheumatol 2014; 10:148-59.
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Carruthers MN et al, Abstract 2649
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Rituximab bei IgG4 assoziierter Erkrankung: Offene Studie
29 konsekutive Patienten mit IgG4 ass. Erkr.
87 % Männer1/3 mit normalem S-IgG4
Rituximab 2 x 1000 mg 6 Monate
Wirksamkeit1. Steroide nach 2 Monate
ausgeschlichen2. Reduktion des Responder
Index um mindestens 2
14 Tage
Carruthers MN et al, Abstract 2649
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Carruthers MN et al, Abstract 2649
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Fazit
- Das IgG4-assoziierte Syndrom ist eine neue entzündliche Systemerkrankung und bei vielen rheumatologischen Erkrankungen eine wichtige Differentialdiagnose- Dran denken! - IgG4-Bestimmung im Serum ist teuer und nur ca. 70 % sensitiv, aber immerhin ein Anfang
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Responder Index
Carruthers MN et al, Intern J Rheumatol 2012;
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