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Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene
Überblick
Humorale Immunabwehr
Zelluläre Immunantwort
Spezifische Abwehrmechanismen
Zu klärende Begriffe:
Unspezifische Abwehrmechanismen
Antigene
I. Äußerer Schutz
II. Wofür ist die Immunabwehr da?2. Die T-Zellen
a) Die Helferzelleb) Die Killerzelle c) Die Unterdrückerzelled) Die Gedächtniszelle
1. Die Makrophage
3. Die B-Zellena) Die Plasmazelleb) Die Gedächtniszelle
4. Antikörper
5. Das Komplementsystem6. Der MHC- Komplex
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I. Äußerer SchutzSäuren auf der Haut und im Schweiß verhindern ein Eindringen in den Körper
Die Magensäure zerstört aufgenommene Bakterien und Viren
Niesen und Husten entfernen Krankheitserreger aus Nase und Bronchien
In der Tränenflüssigkeit und im Speichel ist Lysozym enthalten
Schleimhäute und antibakterielle Proteine stellen Barrieren dar
Harmlose Bakterien (Magen) machen Konkurrenz
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II. Wofür ist das Immunsystem da?
Zerstört eingedrungene Bakterien und Viren
Zerstört andere eingedrungene Stoffe (Gifte, Transplantate)
Franz F. Reinthaler Institut für Hygiene
Begriffe, Begriffe, Begriffe, ...
Antigene: Als Antigen wird jede Substanz bzw. jedes Merkmal auf Oberflächen bezeichnet, das eine Bildung von Antikörpern hervorruft, z.B. Proteine
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Die Zellen des Immunsystems
• Hämopoese: Leukozyten aus Stammzellen im Knochenmark:Myeloide Entwicklung: Granulozyten und Monozyten = Phagozyten; [Erythrozyten u. Trombocyten]Lymphoide Entwicklung:T- und B- Lymphozyten
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Die Organe des Immunsystems• Primäre Organe:
Knochenmark, Thymus, Bursa-Äquivalent:Anreifen von Lymphozyten= antigenunabhängig
• Sekundäre Organe:Milz, Lymphknoten, diffuses Lymphgewebe:Antigen-Kontakt und antigenspezifische Lymphozyten-Aktivierung und Differenzierung
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Die Organe des Immunsystems
• Thymus: T-Zell-Reifung und Ausprägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen
• Bursa fabricii + Äquivalent: (Knochenmark, fötale Leber): B-Zell-Diferenzierung und Aus-prägung des Antigen-Rezeptors der T-Zellen
• Lymphknoten: aktive Proliferation von B-und T-Zellen
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Die Organe des Immunsystems• Diffuses Lymphgewebe: Tonsillen,
Appendix, Peyer`sche Plaques: gering organisierte Follikel mit Plasmazellen: IGA-Sezernierung
• Milz:
rote Pulpa zur Blutfilterung mit Erys
weiße Pulpa mit Leukozyten: B+T-Zellen
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Leukozyten: leukos = weiß
zwischen 5000 – 10000/µl (5 – 10 x109/l); kernhaltig;
dienen der Körperabwehr;
nur 5 % der Leukozyten im Blut; Mehrzahl in den Organen; Blut nur Transport- und Verteilungssystem; -> Gehalt im Blut gibt Auskunft über Reaktionslage des Abwehrsystems;
Funktionell unterschiedliche Zellen:
Lymphozyten, Monozyten, neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten;
Weiße Blutzellen = Leukozyten
Die Zellen des Immunsystems
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DIFFERENTIALBLUTBILD
Lymphozyten Monozyten
Granulozyten
basophileneutrophile eosinophile
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Die Zellen des Immunsystems
• Granulozyten (Polymorphkernig): 60-70% aller Leukozyten; 2-3 Tage; gelappter Kern; Granula;– Neutrophile: >90%: Phagozyten bei akuten
Entzündung– Basophile: <1%: sofortallergische Reaktion
+ Helminthenabwehr– Eosinophile: 3%: sofortallergische Reaktion
+ Helminthenabwehr
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Zelluläre angeborene Abwehr: Phagozytose (Aufnahme und Zerstörung fremder Partikel)
Granulozyten: Granula; Myelopoese im Knochenmark (ausStammzellen); 7 -15 µm; je nach Alter segmentierter Kern, beineutrophilen 3 – 5 Segmente (andere max. 2); juvenile stabkernig (unsegmentiert)
neutrophile (45 – 70 %): Phagozytose in Blut und Gewebe; heftenan aktivierte Endothelzellen (Adhäsion), treten aktiv ins Gewebe aus, wandern – durch chemotaktische Substanzenangelockt (Chemotaxis) ins Entzündungsgebiet ein, phagozytieren und zerstören dort Mikroorganismen; Nach Phagozytose Bildung von Phagolysosom und enzymatische Abbau bzw. Bildung toxischer Sauer- und Stickstoffverbindungen = “respiratory burst”;
Zelluläre unspezifische Abwehr
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eosinophile Granulozyten (0 – 4 %): nur kurz im Blut(30 min); dann Auswanderung ins Gewebe (dortca. 12 Tage); effektive Phagozytose und Zerstörung(lysosomale Enzyme, reaktive O2
-–verbindungen); aber auch Abgabe nach außen ins umgebende Gewebe> extrazelluläre Parasiten (Würmer)
basophile Granulozyten (< 1%): Funktion tlw. unklar: Modulation von Entzündungsreaktionen; über IgE-Rezeptoren bei Allergie(vom Sofort-Typ) beteiligt; bei Bindung > Degranulation von Histamin, Serotonin > Gefäßtonus und – permeabilität verändert;
Zelluläre unspezifische Abwehr
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Die Zellen des Immunsystems
Mononukleare Phagozyten: Gewebsmakro-phagen (Histiozyten) aus Blutmonozyten
Makrophagen = „Fresszellen“
Die Makrophagen sind in den Lymphen aktivIm Blut übernehmen die Granulocyten diese Aufgabe
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• 1) Phagozytose, Abtöten und Verdauung von Krankheitserregern (Fremdkörper)
• 2) Aufnahme, Verarbeitung und Präsentation von Antigenen (Sie präsentieren dann die Antigene des zerstörten Fremdkörpers für T-Zellen
Makrophagen
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Mononukleäre Phagozyten (14 – 20 µm; kleine Kern-Plasma-Relation; Kern rund - nierenförmig):
Monozytopoese im Knochenmark aus Vorläuferzellen; verlassen als Monozyten KM ins Blut, zirkulieren für mehrereTage, wandern ins Gewebe aus und differenzierenunter Einfluß lokaler Faktoren zu Makrophagen;
Funktionen: Bilden und sezernieren Fülle von Faktoren,z.B. Interleukine (Monokine: TNFα, IL-1), phagozytierenund zerstören (ähnlich wie bei Neutrophilen durchenzymatischen Abbau und Bildung toxischer Sauerstoff-verbindungen, doch wiederholt und über lange Zeiträumemöglich); auch Phagozytose gealterter Erythrozyten undThrombozyten;
Zelluläre unspezifische Abwehr
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Makrophagen
M
Antigenpräsentation
Sekretion:Cytokine, Enzyme, Enzyminhibitoren, Komplementkomponenten, Prostaglandine, Leukotriene, reaktive O2
- und N- -verbindungen
Wundheilung
Zerstörung von Tumorzellen
Phagozytose und Töten von Mikroorganismen
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Die Zellen des Immunsystems
• Lymphozyten: 1012 (tägl. 109 neu)Vermittler der spezifischen Immunität:
– T- Zellen: spezifisch zelluläre Immunität– B- Zellen: spezifisch humorale Immunität
Granuläre Lymphozyten:Abtöten von Tumorzellen (als „Natural-Killer Zellen“ oder durch Antikörpervermittlung)
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Natürliche Killerzellen (NK-Zellen): in Lymphozytenfraktion(bis 15 %); groß, granulär;
aus hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks; erkennen und zerstören Virus-befallene Zellen(bes. am Infektionsbeginn) und Tumorzellen.
Zelluläre unspezifische Abwehr
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Spezifische, erworbene Abwehr überLymphozyten: Lymphopoese über Stammzellen aus dem
Knochenmark; kleine, runde Zellen (7 - 15 µm) mit großem, runden Kern; morphologisch zu differenzieren: kleine (7-10µm; ca. 98%; im Ruhezustand) und große Lymphozyten (11-15 µm; aktiv; Effektorzellen);
Funktionell unterschieden: B- (humorale Immunreaktionen) und T-Lymphozyten (zelluläre Immunreaktionen); “Prägung” der T-Lymphozyten im Thymus, der B-Lymphozyten in Bursa Fabricii (Vogel) bzw. Bursaäquivalent (Knochenmark); im Blutnur ca. 1% der Lymphozyten (T-Lys häufiger);
Lebendauer: T-Lymphozyten = Monate bis Jahre, B-Lymphozyten= deutlich kürzer (Tage); langlebig sind Gedächtniszellen = “memory cells”
Spezifische Abwehr
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T-Lymphozyten
Zelluläre spezifische Abwehr durch T-Lymphoyzten (Reifung imThymus): T-Helfer-Zellen und cytotoxische T-Zellen;
T-Zell-Entwicklung: im Thymus (primäres, lymphatisches Organ); aus Vorläuferzellen aus dem Knochenmark; schon vor GeburtAuswanderung reifer Thymozyten in T-Zell-abhängige Zonensekundärer lymphatische Organe (Milz; Lymphknoten);
Im Thymus erlernen zukünftige T-Zellen die Fähigkeit, Antigene in Verbindung mit MHC-Molekülen zu erkennen; zwischen“eigen” und “fremd” zu unterscheiden; autoreaktive T-Zellenwerden dabei eliminiert; => positive (Antigen-”geprägte” T-Zellen) und negative Selektion (autoreaktive T-Zellen);
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T - Zellen =zentrale Schaltstelle der erworbenen Immunität
Tragen wie B-Zellen Rezeptoren, die spez.Bindungen mit passenden Epitopen eingehen können.
Rezeptoren werden aber niemals sezerniert,sondern bleiben immer membranständig.
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a) Die Helferzelle
Ruhende T-Lymphozyten haben Rezeptoren (Antikörperähnlich)
Treffen sie auf Antigen präsentierende Makrophagen werden sie aktiv
Ein Teil der aktivierten T-Lymphocyte wird zu T-Helferzellen
Die T-Helferzellen stellen Botenstoffe her
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b) Die Killerzelle Ein anderer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu
T-Killerzellen
Durch den Botenstoff werden sie zur Zellteilung angeregt
Die T-Killerzellen lagern sich mit ihren spezifischen Rezeptoren
an infizierte Zellen an und zerstören die Zellmembran mit Hilfe
von Enzymen
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c) Die UnterdrückerzellenEin weiterer Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zu
T-Suppressorzellen
Sie hemmen die T-Lymphozytenherstellungund verhindern so nach Abklingen der Krankheit eine sinnlose
Herstellung von weiteren T-Killerzellen
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d) Die Gedächtniszelle
Ein vierter Teil der aktivierten T-Lymphozyten wird zuT-Gedächtniszellen
Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren sobei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere
Immunantwort
Macht Impfungen möglich!
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Die B-ZellenDie B-Zellen sind auch Lymphocyte
Sie kommen schon im „bone-marrow“ zur vollen Reife
B-Lymphocyte (10 %)
Die B-Lymphocyte bilden Antikörper gegen freie Viren
humorale Antwort
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B-Lymphozyten bilden (im Rahmen der humoralen spezifischeAbwehr) Antikörper = Immunglobuline;
Rezeptor an B-Lymphozyten bindet an spezifischenimmunogenen Strukturen (Antigen) > Aktivierung: Plasmablast> Teilungen und Differenzierungsvorgänge (ca. 5 Tage) > Plasmazellen (überlebt nur wenige Tage)!
Plasmazelle produziert Antikörper und gibt diese ab (ca. 2000 identische Ak/s) - Neutralisation von Toxinen und Pathogenen!
Selektionstheorie: Jeder B-Lymphozyt produziert nur einenbestimmten, genau definierten Antikörper nach Differenzierungin den sich entwickelnden Plasmazellen. Nur bei passendemAntigen (Schlüssel-Schloß-Prinzip) kommt es zur Aktivierung(“Selektion” durch Antigen)!
B-Lymphozyten
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a) Die Plasmazelle
Ein undifferenzierter B-Lymphocyt nimmt durch Phagocytoseein Virus auf und präsentiert die Bruchstücke als Antigene
Lagert sich eine T-Helferlymphocyt an und gibt Botenstoff ab, entwickelt sich ein Teil der B-Lymphocyte zu
B-Plasmazellen
Die B-Plasmazellen werden durch den Botenstoff zur Zellteilung und zur Produktion von spezifischen Antikörpern angeregt
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b) Die Gedächtniszelle
Ein zweiter Teil der B-Lymphozyte wird zuB-Gedächtniszellen
Sie speichern das Muster der Antigene und garantieren sobei einer Zweitinfektion eine schnellere und wirkungsvollere
Immunantwort
Macht Impfungen möglich!
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Die Antikörper
Antikörper = Immunglobuline = Proteine
Die Antikörper bilden mit den Antigenen Antigen-Antikörper-Komplexe, die ausfällen und „gefressen“ werden können
Ein Antikörper besteht aus zwei leichten und zwei schweren Proteinketten
Es gibt fünf verschiedene Arten von Antikörpern (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE) mit verschiedenem Aufbau
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B-Lymphozyten
B A C
AA
A A A A A A
A A A A A A A
Antigen BAntigen A
Antigen C
Selektion B-Zellen mit B-Zell-Rezepter
Zellteilungen und Differenzierungsvorgänge Gedächtniszellen
ca. 1000 PlasmazellenAntikörperproduktion Anti A
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Immunglobuline
• IgM: Pentamere; 10% des GesamtIg;
repräsentiert jene Antikörper, die bei der Primärantwort gegen ein Antigen entstehen und früh im Blut auftauchen („Sofortantikörper“).
Plötzlicher IgM-Anstieg ist Hinweis auf kürzliche Erstinfektion.
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Immunglobuline
• IgG: Monomere; 75% des Gesamt-Ig im Serumund anderen Körperflüssigkeiten (Sekrete, Pleural-Flüssigkeit ua); wird nach Erst-infektion erst nach ca. 3 Wochen gebildet.
Subklassen: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
Durch Plazenta: Schutz für Neugeborenen;
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Antigen-Antikörper-Reaktion
Nach Erstinfektion: Anstieg von IgM nach etwa 10 Tagen im Serum (Primärantwort) und anschließend fällt Antikörpertiter wieder ab. Nach Zweitkontakt: mit demselben Antigen = erneuter Serum-Titeranstieg (sekundäre Antwort) und es überwiegen IgG - Antikörper.
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Immunglobuline
• IgA: Monomer, Polymer; 15% des GesamtIgim Serum
sekretorisches IgA auf Schleimhäute in exter-nen Körperflüssigkeiten (Speichel, Darminhalt; Bronchial- und Nasensekret, Milch)
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Immunglobuline
• IgD: Monomere; <1% des GesamtIg im Serum fungiert als Antigenrezeptor bei B-Zellen
• IgE: Monomere; im freien Serum nur sehr geringer Anteil; Gebundenes IgE als Antigen-rezeptor auf Eosinophilen, Basophilen und Mastzellen. Werden in großer Menge bei Wurm-infektionen gebildet.
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Das Komplementsystem
Das Komplementsystem besteht aus verschiedenen Proteinen im Serum
Es wird durch „angedockte“ Antikörper aktiviert
a) Bei Anwesenheit von Bakterien locken sie dann phagocytierende Zellen an
b) Sie lagern sich an die Oberfläche von Erregern an und werden so bevorzugt von Makrophagen mit speziellen Rezeptoren erkannt
c) Sie bilden membranangreifende Komplexe
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Komplementsystem = wichtigstes humorales Effektorsystem
Besteht aus ca. 20 Serumproteinen und wird aktiviert durch
• 1) Antigen-Antikörperreaktion (klassisch)
• 2) Bestandteile mikrobieller Erreger (alternativ)
und führt zu: Lyse von Zellen; Anlockung von Entzündungszellen; Opsonisierung.
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Der MHC-Komplex
Der MHC-Komplex präsentiert Peptide an der Oberfläche der Zelle
Der MHC-Komplex I präsentiert sich z. B. Peptidbruchstückeeines Virus an der oberfläche einer virusinfizierten Zelle
Präsentiert Antigene
Der MHC-Komplex II präsentiert sich mit Peptiden, die durch einenenzymatischen Abbau phagocytierter Erreger entstanden sind
MHC = „major histocompatibility complex“ = zelleigene Proteine
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SCHUTZIMPFUNGEN
Aktive Immunisierung: Einbringen eines oder mehrerer Antigene in einen Organismus, um damit eine Immunantwort auszulösen.
Passive Immunisierung: ist die Gabe bereits fertiger Antikörper gegen ein oder mehrere Antigene.
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Aktive Immunisierung
Lebendimpfstoffe: vermehrungsfähige attenuierte Bakterien (A) oder Viren (B)
(A) Tuberkulose(BCG) (i.c), Typhus (oral)
(B) Polio (oral), Masern, Mumps, Röteln,
Gelbfieber (s.c/i.m)
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Aktive Immunisierung
Totimpfstoffe: (A) inaktivierte intakte Bakterien oder Viren, (B) detoxifizierte Toxine (Toxoide)
A: Polio, Tollwut, FSME, Hepatitis A (i.m);
B: Diphtherie, Tetanus, Pertussis (i.m)
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Aktive ImmunisierungAdjuvanzien:
Verstärkerstoffe für schwach immunogeneImpfstoffe: Aluminiumsalze
Auffrischimpfungen:
nach Grundimmunisierung mit TotimpfstoffenInkubationsimpfungen:
post expositionem oder post infectionem: zB Tollwut, Hepatitis B, Tetanus
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Virusnachweis
• Indirekt– Antikörper („Serologie“)
• Direkt– Kultur– Antigene– Genom
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Nachweismethoden
Antikörpernachweis– E(L)I(S)A, Western Blot, IIFT, KBR, HHT
Kultur– Monolayer
Antigennachweis– E(L)I(S)A, IFT, Immunhistologie
Genomnachweis– Molekulare Methoden
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Beispiele für serologische Untersuchungsverfahren
• Agglutinationsreaktionen• Immunpräzipitation• Komplementbindungsreaktion• Immunfluoreszenztest • Western Blotting• Radioimmun(o)assay (RIA)
• Enzymimmun(o)assays (EIA, ELISA)
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NachweismethodenAussagekraft
Antikörpernachweis– Immunlage des Wirtes („retrospektive
Diagnostik“)Kultur– Vermehrungsfähige Erreger
Antigennachweis– Erregeranwesenheit
Genomnachweis– Genomanwesenheit
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NachweismethodenSensitivität, Spezifität
Sensitivität (T+/K+)– Fähigkeit eines diagnostischen Tests,
Personen mit einer fragl. Erkrankung als Kranke zu erkennen
Spezifität (T-/K-)*– Fähigkeit eines diagnostischen Tests,
Personen ohne eine fragl. Erkrankung als Gesunde zu erkennen
– * bedingt selektive AK-Ag-Reaktion
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NachweismethodenSensitivität, Spezifität
Sensitivität SpezifitätAK-Nachweis --- oft. rel. niedrig *
Kultur oft. rel. niedrig sehr hoch **
Ag-Nachweis mäßig hoch
Genomnachweis sehr hoch sehr hoch ***
* Daher oft Bestätigungstest erforderlich** „Goldstandard“; *** manchmal neuer „Goldstandard“