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Immunonkologie (I-O) mittels Checkpoint-Inhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie
1
Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 19. und 20. Jahrhunderts
Kim et al, Cancer Control 2002; 9(1): 22; Waldmann TA, Nat Med 2003, 9(3): 269; Burnet FM, BMJ 1957, 1: 779 & 841; Thomas ED, Nature 2012, Nov 15: 491(7424): 334.
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Erste Tumor-Immuntherapie mit Bakterien durch Wilhelm Busch
Hypothese der Immunüberwachung bei der Tumorentstehung (Frank M. Burnet)
Hypothese, dass Moleküle im Körper („das Immunsystem”) können Tumore erkennen und zerstören (Paul Ehrlich)
Vakzinierung mit lebenden Bakterien durch William Coley (Coley-Toxin)
Erste allogene Stammzelltrans-plantation bei Blutkrebs in Seattle (Edward D. Thomas)
Zulassung BCG (Bacillus
Calmette-Guérin) für Blasenkrebs
Entdeckung der Dendritischen Zelle
Herstellung Tumor- gerichteter monoklo-naler Anti-körper
Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom
Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben
Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom
Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immun-therapie
Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren
Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata-Carcinom (Sipuleucel-T)
Klonierung des ersten Tumor-
antigens (MAGE-1)
Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US)
Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom
Adapted from Kirkwood et al, CA Cancer J Clin 2012, 62: 309; George et al, JNCCN 2011, 9: 1011; Garbe et al, The Oncologist 2011, 16: 2; Rosenberg, Sci Transl Med 2012, 4: 127ps8; Cheeve et al, Clin Cancer Res 2011, 17: 3520; Kantoff et al, N Engl J Med 2010, 363; Mansh and Yale, Biol Med 2011, 84: 381; Hodi et al, N Engl J Med 2010, 363: 711
Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts
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• Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet.2
• Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen.2
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Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept1
1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41.
Immun-onko-logie
Operation Strahlen-therapie
Chemo- & zielgerichtete
Therapien
?
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Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting
Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235
Equilibrium Escape Elimination Tumor-Immunüberwachung Tumor-Ruhezustand Tumor-Wachstum
• Effektive Antigen Prozessierung/Präsentation
• Effektive Aktivierung und Funktion der Effektorzellen
• Aufgrund des Wachstums von Zellklonen, die das Immunsystem unterdrücken, zerstören oder umgehen, können Tumore der Elimination durch das Immun-system entkommen.
• Genetische Instabilität • Tumorheterogenität • Immunselektion
Die drei “E” des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt.
Tumorzellen
Normale Zellen
Treg
CD8+ T-Zelle
CD4+ T-Zelle NK
Zelle
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Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken
Drake et al, Adv Immunol 2006, 90: 51; Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29: 235
APC Tumor-zelle
Treg AktivierteT-Zelle
1
4
2
3
Inhibition der Tumorantigen Präsentation (z.B. Herab-Regulierung von MHC I)
Sekretion von immunsuppressiven Faktoren (z.B. TGF-B)
Inhibition des Angriffs durch Immunzellen (z.B. Unterbrechung von T-Zell-Checkpoint-Signalwegen)
Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten (z.B. regulatorische T-Zellen)
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Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort
Andersen et al, J Invest Dermatol 2006, 126: 32; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012, 11: 252; Mellman et al, Nature 2011, 480: 480; Heemskerk et al, EMBO J 2013, 32: 194; Boudreau et al, Mol Ther 2011, 19: 841; Janeway et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004.
Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen
Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle
T-Zell-Aktivierung und Proliferation
Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen
Zerstörung des Tumors durch T-Zellen
1
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2
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5
APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252
Immun-Checkpoints • Die Amplitude und
Qualität der T-Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert.
• Limitieren eine dauerhafte Immunantwort
• Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe
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Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle
APC/ Tumor
T-Zelle
PD-1
B7-1 (CD80)
PD-L1
PD-L2
CD40 CD40L
CD137 OX-40
CD137L OX-40L
LAG-3
MHC
CD28 Aktivierung B7-2 (CD86)
B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition
TCR
Inhibition
Inhibition
Aktivierung Aktivierung Aktivierung
Inhibition
Blockade der CTLA-4- und PD-1- Signalwege
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Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl
Aktivierung (Zytokine, Lyse, Proliferation,
Migration zum Tumor)
T-Zelle Dendritische Zelle
MHC TCR
CD28
B7 CTLA-4 - - -
B7 + + +
+ + +
CTLA-4 Signalweg
Anti-CTLA-4
Lymphknoten
T-Zelle Tumorzelle
MHC TCR
PD-L1 PD-1
PD-1 Signalweg
Anti-PD-1/PD-L1
Mikroumgebung des Tumors
+ + +
PD-L2 PD-1
Anti-PD-1
- - -
- - -
PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion.
CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen.
• Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien)
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Proof of Concept: Ipilimumab (anti CTLA-4 AK) Langzeitverläufe
Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA
4.846 1.786 612 392 200 170 120 26 15 5 0
Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0–10,0)
3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20–22)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Monate 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Ipilimumab zensiert
Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480
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Besonderheiten der Immunonkologie
Optimierung Ergebnisbewertung,
Schema
Potential Kombinationen
Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten
I-O
Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013; Hodi et al. SMR 2014; Gettinger et al. CMSTO 2014
• Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I)
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Die Immunonkologie: Ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip
Months since treatment initiation 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57
NSCLC Medianes OS: 9,9 months
42% 24%
Ove
rall
surv
ival
(%)
100
80
60
40
20
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22
months
0
100
80
60
40
20
Ove
rall
surv
ival
(%)
Months since treatment initiation
70%
50%
100
80
60
40
20
0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51
Melanom Medianes OS: 17,3
months
Ove
rall
surv
ival
(%)
Months since treatment initiation
63% 48%
% Überleben (95% CI); Pts at risk
1 Year 2 Years 3 Years 4 Years
NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25)
Mel 63 48 42 32
RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70)
18%
42% 32%
Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480
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Besonderheiten der Immunonkologie
Optimierung Ergebnisbewertung,
Schema
Potential Kombinationen
Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten
I-O
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
5% der Patienten mit NSCLC, Melanom und RCC hatten unkonventionelles Ansprechen (immunvermittelte Ansprechmuster; Immune-related Response Criteria (irRC))
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Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Ände
rung
der
Läs
ions
durc
hmes
ser
gege
nübe
r Bas
elin
e (%
)
Wochen seit Therapiebeginn
Lungenkrebs Melanom Nierenkrebs Erstes Auftreten neuer Läsionen
Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002
65 von 306 Patienten zeigten ein Ansprechen (CR/PR):
• 30 von 65 (46%) Patienten
zeigten bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (schwarzer Punkt)
• 42 von 65 (65%) Patienten sprachen >1 Jahr an
• Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil)
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Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1)
Maximale Behandlungsdauer
NSCLC
MEL
RCC
Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116
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Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären?
Ansprechen gemäß WHO oder RECIST
Krebszelle Lymphozyt Makrophage
Progression
irRC?
Tumor-Immuntherapie
Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen.
• Das mediane OS gibt den Zeitraum an, an dem 50% der Ereignisse erfolgt sind – unabhängig davon, was danach passiert.
• Langzeitüberleben wird nicht abgebildet (1 J-Ü: 46%; 2 J-Ü: 24%, 3 J-Ü: 22%)
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Endpunkte zukünftiger onkologischer Studien: Mehr als „nur“ medianes OS MDXO10-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben1,2
1. Hodi et al, Engl J Med 2010; 363: 711; 2. YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand; 3. Eggermont et al, Eur J Cancer: 2011; 47 (14): 2150; 4. Haanen et al, Präsentiert bei ESMO 2010: Poster 1327P; 5. Ribas et al, Clin Cancer Res 2012; 18: 336
137 106 79 56 38 30 24 13 8 2 0 Risikoprobanden Ipilimumab 18 13 5 1
136 93 58 32 23 17 16 5 3 0 0 gp100 7 5 1 0
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0
0 1 2 3 4
Ipilimumab gp100
JAHRE
Ipilimumab vs gp100: HR=0,66 (95% KI:0,51, 0,87), p=0,0026b
Medianes OS =10,1 Monate
ANTE
IL Ü
BER
LEB
END
ER
25% der Patienten sind nach 3 Jahren noch am Leben4
American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE® Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY® (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed November 26, 2013 18
Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien
Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen
Chemotherapie Ziel
Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen
Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer
Therapie
Zielgerichtete Therapien Ziel
Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind
Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets
wider
I-O Therapien Ziel
Immunsystem
Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems
Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien
Andere Strategien zum NW-Management notwendig
ABER – NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien
YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711
• Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder über-mäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind.
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Immunvermittelte Ereignisse im Überblick
GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Durchfall • Bauchschmerzen • Blut im Stuhl • Darmperforation • Peritoneale Zeichen • Ileus
HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: • Erhöhung der Leberwerte
(z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)
ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Müdigkeit • Kopfschmerzen • Veränderungen der psychischen Verfassung • Bauchschmerzen • Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten • Hypotonie • Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests
und/oder Serumchemie
DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Juckreiz • Rash
NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche • Sensorische Veränderungen • Parästhesie
SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN • Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis • Amylase- und/oder Lipaseerhöhung • Eosinophilie, hämolytische Anämie • Glomerulonephritis, Pneumonitis • Multiorganversagen • Thyreoiditis • Sarkoidose • Vitiligo
Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480
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Besonderheiten der Immunonkologie
Optimierung Ergebnisbewertung,
Schema
Potential Kombinationen
Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten
I-O
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Immunonkologische Ansätze zur Optimierung des klinischen Benefits1–4
1. Drake CG, Ann Oncol 2012; 23(suppl 8): viii41; 2. Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351; 3. Ménard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; 4. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013; 25: 291
Chemotherapie Strahlentherapie
Immuntherapie Zielgerichtete Therapie
IO: Checkpoint-Modifikation
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Das Potential der I-O: Langzeitüberleben
Immunonkologische Therapie in Kombination
Immunonkologische Monotherapie
Chemotherapie/TKI Kontrolle
Ante
il Ü
berle
bend
er
Zeit seit Behandlungsbeginn
Langzeitüberleben
Langzeitüberleben
Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41.