individualisierte therapieentscheidungen bei der ... · trotz gleicher wirksamkeit der therapie...
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INDIVIDUALISIERTE
THERAPIEENTSCHEIDUNGEN
BEI DER BEHANDLUNG DER
HYPERTONIE
Manfred Anlauf Bremerhaven/Cuxhaven
Berlin 4.Februar 2012
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Abnahme kardiovaskulärer Todesfälle in den letzten 40
Jahren: Entscheidende Ursachen
Nabel und Braunwald 2012 Beziehung zum Hochdruck
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Lokalisation genetischer Varianten, die mit dem Auftreten von
Herzinfarkt (blau ) und Herzinsuffizienz (orange) assoziiert sind.
O´Donnell and Nabel NEJM Dec. 2011
Die Anwendung dieser Befunde zur Voraussage
des Risikos, zur Prävention und zur Behandlung
von Krankheit ist voreilig und bedarf noch beträchtlicher
Forschungen.
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Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies
Bei 200 000 Europäern waren 29 SNP an 28 Loci mit der Blutdruckhöhe assoziiert.
Nature 2011 Beteiligt am ICBPG
233 Institutionen
systolic
diastolic
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Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies
1,2
0,8
0,4
0
0,6
0,3
0
Nature 2011
Effektgröße von 29 SNP in mm Hg pro Allel
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Ergebnisse des International Consortium for Blood Pressure Genome-Wide Association Studies
1,2
0,8
0,4
0
0,6
0,3
0
Nature 2011
Effektgröße von 29 SNP in mm Hg pro Allel
Cadmiumtransporter
Calcium/Calmodulin
Endothelin
Mineralocorticoide
Homocystein
Beziehungen
zu…
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Individualisierte Therapie verfolgt…
…eine Strategie der Zuordnung des einzelnen Patienten zur jener
kleinstmöglichen Untergruppe von Patienten mit gleichem Krankheitsbild,
für die wissenschaftliche Aussagen oder zumindest vorwissenschaftliche
Erfahrungen mit therapeutischer Konsequenz vorliegen
…zudem sorgfältig den Krankheitsverlauf des einzelnen Patienten
unbehandelt und unter - ggf. wechselnder –Therapie. Hierbei
wird der Patient zur eigenen Kontrollperson. Daraus abgeleitete
verallgemeinernde Aussagen sind Hypothesen mit zahlreichen
Möglichkeiten der Erkenntnis, aber auch des Irrtums
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Individualisierung der Hochdrucktherapie
– reale Möglichkeiten der Orientierung
Hohes kardiovask.
Risiko
Sekund.
Hypert.
ABDM
Non-Dipper
Raucher
„Salter“
ß-1-Rezeptor-Variante
non S49-R389
Menge alle Hypertoniker
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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ARRIBA Männer –Risiko für ein
kardiovaskuläres Ereignis in 10 Jahren
Summe: 16
Beitrag ?
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ARRIBA Männer – Risiko objektiv
Unser
Patient
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Trotz gleicher Wirksamkeit der Therapie niedrigere
NNT bei höherem Risiko
Wirksamkeit RRR = 50%
NNT: 100 / (10 – 5)
= 20
Wirksamkeit RRR = 50%
NNT:
100 / (20 – 10)
= 10
ARR = 5%
ARR = 10%
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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Adrenales Adenom bei primärem
Aldosteronismus (Morbus Conn)
Swales and Sever 1991
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Reincke 2007 nach Seiler et al. 2004
* 4% hypokaliämisch, 8% normokaliämisch
unklar
Hochdruckursachen, Hypertonieambulanz Freiburg.
N = 425 Patienten aus zwei Jahren.
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Bedeutung des Aldosteron/Renin-Quotienten bei
primärem Aldosteronismus Primärer Aldosteronismus
P.-Aldosteron-Konz. P.-Renin-Aktivität P.-Renin-Konz.
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Staessen et al. 2006
Wirkung verschiedener
Antihypertensiva auf das Renin
Plasma-Renin-Aktivität Plasma-Renin-Konz.
Beta-Blocker
Renin-Inhibitor (Aliskiren)
ACE-Hemmer
Angiotensin-Rez.-Antagonst.
vor Conn-Diagnostik absetzten
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Monogenetische Hypertonieformen sind
selten… und werden selten erkannt
* d = dominant, r = rezessiv
Name MIM (Phänotyp)
Genort, Modus*
Charakteristische Befunde Therapeutische
Konsequenzen
Familärer
Hyperaldosteronismus Type
II
605635
Adrenokortex
7p22, (d ?)
S.-Kalium ↓,
P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↑ ,
familiär
Ggf. Operation,
Aldosteron-
antagonisten
Scheinbarer
Mineralocorticoidexzess
218030
11ß-Hydroxy-SDH 2
16q22.1 , (r)
S.-Kalium ↓,
P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↓,
Kaliumsparende
Diuretika
Liddle´s Syndrom 177200
Epithelnatriumkanal
16p12.2 , (d)
S.-Kalium ↓,
P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↓,
Amilorid
Pseudohypoaldosteronismus
II A, IIB, IIC
145260
WNK Kinase NaCl-R
unterschiedlich
S.-Kalium ↑ (bei norm. GFR)
Metabol. Azidose, (Hypertonie)
P.-Renin (↓), P.-Aldost. (↓)
Thiazid
Familiärer
Hyperaldosteronismus Type I
„Glucocorticoid-
behandelbarer Aldosteronis.“
103900
Zona fasciculata
8q24.3 , (d)
S.-Kalium ↓↓ nach Thiazid,
P.-Renin ↓, P.-Aldost. ↑ ,
Hypertonie familiär in früher
Jugend
Glucocorticoid
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Spironolacton bei
therapieresistenter
Hypertonie.
de Souza et al. Hypertension published online Oct 26, 2009
Spironolacton 25 – 100 mg/d
N = 175
syst. BP
diast. BP
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Empfehlung NICE bei therapieresistenter
Hypertonie 2011
Bei Serum-Kaliumwerten von 4,5 mmol/l und niedriger
Gabe von 25 mg/d Spironolacton erwägen. Vorsicht bei
eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei Serum-Kaliumwerten über 4,5 mmol/l höhere
Dosierung eines Thiazid-Diuretikums erwägen.
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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Gelegenheitsmessung
- kardiovaskuläre Todesfälle (%) über 5 Jahre -
Dolan, E. et al. Dublin Outcome study Hypertension 2005; 46:156-161
n = 5292
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Dolan, E. et al. Dublin Outcome study Hypertension 2005; 46:156-161
n = 5292
ABDM im Vergleich zur Gelegenheitsmessung
- kardiovaskuläre Todesfälle (%) über 5 Jahre -
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78jähriger: KHK, ACVB,
Insult mit Restparese
Wert Normal
(mmHg) (mmHg)
TMW (171/71) <135/85
NMW 167/72 <120/75
24h-MW 169/71 <130/80
„Dipping“ -4 / +1 -10-15 /
-10-20%
TMW - Tagesmittelwert
NMW - Nachtmittelwert
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Wahrscheinlichkeit kardiovaskulärer Ereignisse in
Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Medikation
Hermida et al. 2011
Wenigstens eine
Medikation zur Nacht
N=329
Alle Medikamente
beim Aufwachen
N= 332
Patienten mit chron.
Nierenerkrankungen
Mittleres S.-Kreat. 1,17 mg/dl
Mittleres Alter
ca. 60 Jahre
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Zielblutdruckwerte „Zielkorridor“ statt „Je niedriger umso besser“
Praxis (mm Hg)
Allgemein < 140 / < 90,
aber > 120 / > 70
Diabetes mellitus
Typ 2
deutlich
< 140 / 80-85
Ältere
< 150 / < 90 cave
postprand./orthost.Hypotonie
Bei unter 80jährigen, wenn
möglich
< 140 / < 90,
aber > 120 / > 70
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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Aronow et al (AVVF/AHA) 2011
Wirkungen von Änderungen des Lebensstiles auf den
systolischen Blutdruck
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Rauchen, Hypertonie und
genet. ACE Insertions/Delitions Polymorphismus
Rotterdamstudie ( N = 1508 Raucher )
DD
II
P syst ( mm Hg )
139,6+23,8 136+22,7
Hypertonie
Risiko ( odds ratio )
1,5 (1,1 – 2,2)
1
Schut et al. 2004
P = 0,02
p = 0,04
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Prospektive Untersuchung an 787
Rauchern
Rückfallquoten (Untergruppe
„stark Abhängige“, n = 284)
und
Art der Intervention
NRT =
Nicotine Replacemant Therapy
über mehr als 6 Monate
Alpert et al. 2012
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Assoziation eines15q25 SNP im Nikotinrezeptor-Gen
CHRNA3 und Anzahl der Zigaretten/Tag ( n = 74 053 )
The Tobacco and Genetics Consortium 2010
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Individuelle Aspekte der
Hochdrucktherapie
Beitrag der Hypertonie zur Gesundheitsgefährdung
Ursache der Hypertonie
Schwere der Hypertonie
Chancen nichtmedikamentöser Allgemeinmaßnahmen
Pharmakologische Aspekte
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Schema der medikamentösen Hochdrucktherapie
AkdÄ 2009
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Britische Empfehlungen (BHS und NHS)
NICE 2011
A = ACE-Hemmer o. ARA
C = Kalziumantagonist
D = Diuretikum
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Genetische Beta-1-Rezeptorvarianten (ADRB1 Ser49-Arg389),
mittlerer Blutdruck während der Studie und Gesamtmortalität bei
KHK-Patienten.
VE = Verapamil
AT = Atenolol
Pacanowski et al. for INVEST 2008
Schutzfunktion
des Betablockers ?
Prävalenz in der Studie:
Non-SR/SR ~ 2/7
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CYP2D6-Genotyp, Metabolismus von Metoprolol
und Blutdruckwirkung
Rau et al. 2009
PM = poor metabolizer (n = 17), Non-PM (n = 71)
außerdem:
Tendenz zu
stärkeren UAW
bei PM. Wuttke et al. 2002
Fux et al. 2005
N = 71
N = 17
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ACE- plus α-Adducin-Polymorphism as Markers of
Individual Response to Diuretic Therapy
HCT über 2 Monate, im ersten 12,5, im zweiten 25 mg/Tag
Sciarrone et al. 2003
![Page 39: Individualisierte Therapieentscheidungen bei der ... · Trotz gleicher Wirksamkeit der Therapie niedrigere NNT bei höherem Risiko Wirksamkeit RRR = 50% NNT: ... Zona fasciculata](https://reader030.vdokument.com/reader030/viewer/2022040422/5e111808f1657b1583726ba9/html5/thumbnails/39.jpg)
Genetische Varianten im
Renin-Angiotensin-System
und Bd-Senkung
unter ARA bzw.
ACE-Hemmer
Konoshita für G-DOC 2011
ARA
ACE-Hemmer
Responder auf Valsartan:
CC 72,8%, CT/TT 58 %
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Dickerson JEC et al. The Lancet 1999
Grundlage einer AB – CD Regel Intraindividuelle Cross-Over Studie
Befunde und Regel 2002 von Deary et al. bestätigt
A
B
D
C
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Personalised medicine for hypertension
Measuring plasma renin could refine the treatment of
resistant hypertension
Brown MJ, BMJ 2011
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Konservative Auswahlkriterien für
Antihypertensiva
Wirkung auf den Blutdruck
Wirksamkeit auf Hochdruck assoziierte
Organschäden
Zusätzlich beeinflussbare Erkrankungen
Verträglichkeit (UAW)
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Ausblick
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Ashley et al. 2010 Krankheiten im Kreisinnern
mit Interdependenz.
Schriftgröße entspricht
der max. Posttest-
Wahrscheinlichkeit
Modifizierende
Realisationsfaktoren
auf der Kreisperipherie
Text- und Kreisgröße
entsprechen der Zahl der
durch sie modifizierten
Krankheiten,
Farbintensität
der Größe des Einflusses
Genetische Krankheitsdispositionen und mögliche Realisationsfaktoren eines gesunden 40jährigen
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Genetische Individualisierung von
Gesundheitsdispositionen und deren
Beeinflussbarkeit.
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Individualisierte = personalisierte Medizin ?
Der Begriff der Person umfasst in der europäischen Denktradition
Freiheit, Würde und Wert an sich. Erkenntnisse zum Genom
eines Menschen garantieren keineswegs die Berücksichtigung
dieser Werte, sie eröffnen sogar neue Möglichkeiten ihrer
Missachtung.
Danke für´s Zuhören !