Infektionen als Risikofaktoren und Ursachen für den Schlaganfall –

Hat das Thema praktische Bedeutung?

Armin J Grau

Neurologische Klinik

Klinikum der Stadt Ludwigshafen a.Rh.

Stroke Summer School München 2012

Erklärungsdefizite klassischer Risikofaktoren ?

Traditionelle Risikofaktoren erklären 50 - 70 % (Gorelick PB. Stroke 2002;

Hankey Stroke 2006)

erweiterte Modelle ca. 90 % der Schlaganfallinzidenz (O´Donnell. Lancet 2010)

Unzureichend erklärte epidemiologische Merkmale:

- Patienten ohne einen der traditionellen Risikofaktoren

- Saisonale Variation mit Winter/ Frühjahrsgipfel

- Abnahme der Schlaganfallmortalität (/inzidenz) im 20. Jh.

- Frage, warum Schlaganfälle zu einem bestimmten Zeitpunkt entstehen

Entzündungsparameter und Infektionen als „neue“ Risikofaktoren

Spezielle Infektionskrankheiten und zerebrale Ischämie

Bakterielle Endokarditis

Bakterielle Meningitis

Herpes zoster

Neurosyphilis

Neuroborreliose

AIDS

Varizella zoster-Infektion

Chagas Erkrankung, Malaria

Katzenkratzkrankheit, Rickettsieninfektionen (z.B.

Rocky Mountain spotted fever), Mucormycosis, Helminthen

Infektionen (z.B.Neurozystizerkose), Pilz-Meningitiden..

Neuro-Lues, Neuro-Borreliose, HIV-Infektionen

Spirochätenerkrankungen:

-Neuroborreliose:

obliter. Vaskulitis v.a. kleiner Arterien;

v.a. vertebrobasilär

z.T. Kopfschmerz, oft keine Meningitiszeichen

- Lues Stadium II (6 Wo. – 2 J.) + III: Panarteriitis

Hirnarterien aller Größe;

Atherosklerose

Neuro-Lues, Neuro-Borreliose, HIV-Infektionen

- HIV:

Vaskulitis /Vaskulopathie;

NBTE (nicht bakterielle thrombot. Endokarditis);

Meningitiden

USA 0,15% d. Schlaganfälle (Obviagele Neurology 2011)

Schlaganfälle unter HIV+ ;

antiretrovirale Therapie vask. Risiko

(Sen et al. 2012)

Schlaganfall unklarer Ätiologie:

LP, TPHA-Test, HIV-Test, TEE, ggf. Borrelien-

Serologie, Reiseanamnese

Infektionen als Risiko/ Triggerfaktoren

" In nahezu einem Drittel aller erworbenen Fälle von

hemiplegischer Cerebrallähmung ist die Lähmung

gleichzeitig mit einer der bekannten Infectionskrank-

heiten des kindlichen Alters, auf der Höhe oder

nach Ablauf derselben - als Nachkrankheit, -

aufgetreten.„ Sigmund Freud, Wien, 1897

Zahlreiche Fallberichte und -serien

Erhöhte kardiovaskuläre Mortalität nach

Epidemien von Atemwegsinfektionen, v.a.

Influenza und Pneumonie

Systematische Forschung seit ca. 20 J.

(Eickhoff et al. JAMA 1961;176:776)

Akute Infektionen und ischämischer Schlaganfall – Fall-Kontroll Studien

Studie Alter/ Kontrollen/ Zeitintervall

Patienten

n Infektrate

Kontrollen

n Infektrate

Adj. OR

(95% KI)

Syrjänen et al. 1988 <50 y/ Pop/ 1m 54 (35.2%) 54 (5.6%) 14.5 (1.5-112)

Grau et al. 1995 < 80 y/ Pop/ 1w 197 (19.3%) 197 (5.1%) 4.5 (2.1-9.7)

Grau et al. 1998 < 85 y/ Hosp/ 1w 166 (22.3%) 166 (8.4%) 3.1 (1.6-6.1)

Bova et al. 1996 Ø73 y / Stroke/ 2m 182 (24.2%) 194 (9.7%) 2.9 (1.6-5.3)

Macko et al. 1996 Ø59y/ Pop+Hosp/1w

37 (35.1 %) 81 (11.1%) p<0.02 (no OR)

Nencini et al. 2003 /Pop+Hosp/1w 93 (18.3%) 200 (8.0%) 2.5 (1.1-5.4)

Paganini-H. et al. 2003

Zurú et al. 2008

-89y./Outpat. /1m

Ø73y/ 1y.

233 (43%)

105 (29%)

362 (56%)

354 (13%)

n.s.*

4.9 (2.3-10.2)

*Signifikant für Subgruppen ohne Risikofaktoren

Fall-Kontroll-Studien II

• Kürzliche (< 1Woche) Infektionen als unabhängiger Risikofaktor

• Meta-Analyse: Infektion 1 Woche OR 2.9 (95% KI 1.4 – 6.0) (Guiraud et al. Stroke 2010)

• V.a. Atemwegsinfekte

• Virale and bakterielle Infektionen, mehrere mikrobielle Erreger

Fall-Kontroll-Studien III

• Risikofaktor v.a. für jüngere Altersgruppen (?)

• Ähnliche Risikofaktorenprofile: v.a. Triggerfaktor

• Risikofaktor für kardiale Embolien, Dissektionen, z.T. kryptogene und atherothrombotische Insulte (Grau et al. 1995+ 1997; Guillon et al. 2003)

• Kein Unterschied zwischen TOAST-Subgruppen (Roquer et al. 2012)

• Kein unabhängiger Prädiktor für schlechtes outcome (Roquer et al. 2012)

• Attributables Risiko: 0.15 (0.09 – 0.21) (Becher et al. 2000)

Akute Infektion und Impfung als Risikofaktor

• Intrapersonelle Vergleiche mit der „case-series method“

• UK General Practice Research Database, > 5.7 Mill. Patienten

• 19063 Patienten mit erstem Schlaganfall und Impfung und/oder Infektion

• Kein erhöhtes Risiko nach Influenza-, Tetanus, Pneumokokkenimpfung (Smeeth et al. NEJM 2004;351:2611-18)

Tag 1: Diagnose einer Infektion/

Impfung Schlaganfall (ischäm./ hämorrh.) Tag 90

Akute Infektion und Impfung als Risikofaktoren

Erster Schlaganfall Atemwegsinfekt Harnwegsinfekt

• 1-3 Tage: 3.19 (2.81 – 3.62) 2.72 (2.32 – 3.20)

• 4-7 Tage: 2.34 (2.05 – 2.66) 2.12 (1.81 – 2.48)

• 8 -14 Tage: 2.09 (1.89 – 2.32) 1.89 (1.65 – 2.13)

• 15-28 Tage: 1.68 (1.54 – 1.82) 1.71 (1.55 – 1.88)

• 29-91 Tage: 1.33 (1.26 – 1.40) 1.22 (1.15 – 1.30)

- Transient erhöhtes Risiko nach Infekten;

- Signifikante Effekte durch Atemwegsinfekte in Winter und Sommer

- „highly suggestive of a causal role“; (Smeeth et al. NEJM 2004;351:2611-18)

- Ähnliches Ergebnis in weiterer database (Clayton et al. 2008)

Hospitalisierung wegen Infektionen

• Cardiovascular Health Study: 5888 ältere Teilnehmer

• Follow-up 12,2 J., 669 Schlaganfälle

• Ereignis-Perioden: 14, 30, 90 Tage vor Schlaganfall

• Vergleichsperioden: genau 1 bzw. 2 Jahre davor

• Hospitalisierung wg. Infektionen vor Schlaganfall:

14 Tage: OR 8,0 (95% KI 1,7 – 77,3)

30 Tage: OR 7,3 (95% KI 1,9 – 40,9)

90 Tage: OR 3,4 (95% KI 1,8 – 6,5)

(Elkind et al. Stroke 2011)

Andere Trigger: Alkoholexzess

Fieber und Infektionen nach Schlaganfällen

• Metanalyse: 87 Studien, 138.000 Pat. (Westendorp et al. BMC Neurol 2011;11:110)

• Infektionen: 30 (95% KI 24-36) %; Pneumonie und HWI: je 10%;

• Pneumonie: OR für Tod 3,62 (95% KI 2,80-4,87)

• Stroke-induced immunosuppression: Lymphopenie, T-Helfer- u. NK-Zellen , Monozytenfunktion

• Dysphagie, Katheter, Immobilisation,…

• Fieber: Tag 1 - 2 > Tag 3 - 7 nach Insult

• 30 - 40% der frühen Infektionen:

erworben vor dem Schlaganfall v.a. aufgrund anamnestischer Daten (Grau et al. J Neurol Sci 1998)

Pathophysiologie infektionsassoziierter Schlaganfälle

CRP (Grau et al.97)

Leukos (Grau et al.98)

Ratio tPA / PAI-1

aktiv. Protein C

(Macko et al. 1996)

vaskuläre Risikofaktoren Schlaganfallrisiko nach LPS Stimulation (Ratte) (Hallenbeck et al. 1991)

(Grau et al.

Nature Rev Neurol 2010)

Inflammation in

atherosklerotischen Plaques

Instabile Plaques –

Entzündung, u.a.

oligoklonale T-Zellen

Antigene:

- extrazellul. Matrixproteine

- HSP

- C. pneumoniae

- Porph. gingivalis

- Ebstein-Barr Virus

- Influenza A Virus -(Keller et al. Stroke 2008; Niessner et

al. Circulation 2006)

„Artériite grippale“

(Hansen

NEJM

2005)

Infektion und Dissektion

25

(58 %)

18

19

(33 %)

39

0

10

20

30

40

50

60

Dissection Other etiologies

No infection

Infection

Season and CAD

0

5

10

15

20

25

30

J F M A M J J A S O N D

Fälle(Schievink et al. 1998;

similar results: Paciaroni et al. 2006)

Chronisch erhöhtes CRP nach CAD (Genius et al. 2005)

P < 0,01

Infektion 2.4 (1.0-5.8)

Husten, Niesen, Erbrechen 1.6 (0.7 – 3.8)

(Grau et al. 1998)

Infektionen und kardiale Embolien

• Schwere Sepsis, Vorhofflimmern und Schlaganfall: • (Walkey et al., JAMA 2011;306:2248-54)

• Retospektive populationsbasierte Kohortenstudie:

• 3,14 Mill. hospitalisierte Patienten, 49082 (1,6%) mit schwerer Sepsis

• Neue diagnostiziertes VHF: 5,9 % vs. 0,65 %

• Multivariables OR: 6,82 (95% KI 6,54 – 7,11)

• Risiko für „in-hospital stroke“ bei Sepsis-Patienten

mit (75/2896; 2,6%) vs. ohne neues VHF (306/46186; 0,6%)

OR 2,70 (95% KI 2,05- 3,57) (Mortalität 56% vs 39%; 1.07;1.04-1.11)

Schlaganfall und pulmonale Entzündung

Höhere Temperatur, trockene Luft, obere Atemwegsinfekte,

Gräserpollen, SO2, Feinstaub (<10 µm) - Schlaganfallrisiko

pulmonale Inflammation Schlaganfall (Low et al. Stroke 2006)

(Grau et al. Stroke 2003)

18 junge Patienten mit

kryptogenem Schlaganfall

oder TIA:

Kein Hinweis für pulmonal

venöse Thrombose in MRA

Chronische Infektionen als Schlaganfallriskofaktoren

• Infektion mit Chlamydia pneumoniae

• Infektion mit Helicobacter pylori

• Parodontitis

• Infektionen mit Cytomegalievirus, Herpesviren

• Chronische Bronchitis und andere Infektionen (CMV, HSV,..)

• „Infectious burden concept“

Chlamydia pneumoniae

Nachweis in atheroskl.. Plaques:

PCR: 0– 100%; mRNA, Kultur

in vitro and in vivo: proatherogene

+ prothrombot. Effekte

Seroepidemiolog. Fall-Kontroll und

Kohortenstudien: meist positiv

aber stark konfligierende

Ergebnisse (publication bias ?)

Methodische Probleme

Antibiotika-Studien bei KHK neg.

Study Type Number of

cases/controls or

total subjects

Result

Wimmer et al 1996 Case control 58/52 IgG OR 0,8 95%CI (0,5-1,3)

IgA OR 1,7 95%CI (1,1-2,7)

Cook et al 1998 Case control 176/1518 IgG (1:64-1:256) OR 4,4 95%CI (3,0-6,5)

IgG (>1:512); OR 4,2 95%CI (2,5-7,1)

IgM (>1:8)

Elkind et al 2000 Case control 89/89 IgG (>1:16) OR 2,6 95%CI (0,9-7,8)

IgG (>1:32) OR 2,5 95%CI (0,9-7,2)

IgA (>1:16) OR 4,5 95%CI (1,4-14,1)

Heuschmann et al 2001 Case control 145/260 IgG (>1:64) OR 0,86 95%CI (0,4-1,7)

Madre et al 2002 Case control 91/112 IgA (>1:32) OR 1,8 (p<0,05)

Glader et al 1999 prospective 101/201 IgG (>1:32) RR 0,4 95%CI (0,2-0,9)

IgA (>1:16) RR 0,9 95%CI (0,5-1,6)

Fagerberg et al 1999 prospective 152 IgG (>1:512) and/or

IgA (>1:64) RR 8,58 95%CI (1,1-68,8)

Tanne et al 2003 prospective 134/134 IgA (>1,1 units) RR 1,6 95%CI (0,8-3,4)

IgG (>1,1 units) RR1,42 95%CI (0,7-3,0)

Caiaffa-Filho et al 2009 prospective 91/59 PCR: only one control pos. for Chlamydiae pneum

Hock-Liew et al 2008 Case control 450/450 IgG (>1:16) RR 1,5 95%CI () ??

IgG (>1:32) RR 1,1 95%CI () ??

Amarenco et al 2008 Case control 483/483 IgA (>1:24) OR 1,54 95%CI (0,84-2,81)

IgG (>1:32) OR 1,1 95%CI (0,80-1,51)

Kaul et al 2009 Prospective

(<45 years)

120/120 IgA (>) OR 95%CI () ??

IgG (>1:100) OR 2,6 95%CI (1,2-5,6)

Sorensen et al 2005 Case control 254/254 IgA (>1:16) OR 1,54 95%CI (0,96-2,47)

IgG (>1:64) OR 1,28 95%CI (0,83-1,95)

Kaul et al 2008 Prospective 200/200 IgG (>1:100) OR 1,9 95%CI (1,4-3,2)

IgA (>1:100) OR 18,3 95%CI (2,3-144,0)

Goodburn et al 2005 Prospective

(>65 years)

100/87 ELISA

IgM pos.: 10/81 (cases); pos.: 07/72 (controls)

OR 1,49 95%CI (0,45-4,90)

IgG pos.: 26/91 (cases); pos.: 19/86 (controls)

OR 1,52 95%CI (0,7-3,28)

Kwiecinski et al 2007 Prospective

(<55 years)

94/103 ELISA

IgA (>3.0) OR 8,95 95%CI (4,44-18,07)

IgG (>1.1) OR 0,85 95%CI (0,53-1,63)

(Grau et al. Nature Rev. Neurol 2010)

Helicobacter pylori

• Nachweis in Carotisplaques, assoziiert mit Adhäsionsrezeptoren

• Hp Seropositivität in älteren Fall-Kontrollstudien: Assoziation mit atherothromb./ lakunären Schlaganfällen

• CagA+ Stämme: besonders virulent, assoz. mit Inflammation

• Metaanalyse mit 13 Fall-Kontroll-Studien, 4041 Pers.:

CagA+ Hp: OR 2,33 (95% KI 1,76 – 3,09)

CagA- Hp: OR 1,60 (95% KI 1,21 – 2,11) (Wang et al. 2012)

• Cave: residuelles confounding !

• Kohortenstudie (241 Schlag./9953 Pers.): negativ

(Schöttker et al. Atherosclerosis 2012;220:569-574)

• Kreuzreagierende Antikörper ? Kausalität unklar

Parodontitis

• Komplexe Interaktion chron. bakterielle Infektion – Wirtsantwort

• 40 % der erwachsenen US-Amerikaner: Parodontitis

• Bakteriämie bei Kauen, Zähneputzen,…

• Nachweis parodontaler Erreger in Carotis-Plaques

• Assoziation Parodontitis/ Knochenverlust – Atherosklerose der Carotiden (Desvarieux et al. 2003; Engbretson et al. 2005)

• kleine Fall-Kontrollstudien (Syrjänen et al. 1989; Grau et al. 1997) und • longitudinale Studien (Beck et al. 1996; Wu et al. 2000; Jimenez et al. 2009):

Parodontitis als unabhängiger Schlaganfallrisikofaktor

Parodontitis II 303 Patienten, 168 Krankenhauskontr., 300 Bevölkerungskontrollen

adjustiertes OR

CAL < 3 mm 1.0

CAL 3 - < 4.5 mm 1.68 (0.83 -3.4)

CAL 4.5 - < 6 mm 2.21 (1.01 -4.8)

CAL > 6 mm 4.31 (1.85 -10.2)

Clinical attachment

loss (CAL) CAL >6 mm:

Atherothrombot. Ursache 3.3 (1.0 – 11)

Kardiale Emboliie 2.4 (0.5 – 12)

Lacunäre Ursache 3.2 (0.6 – 18)

Kryptogene Ursache 13.2 (2.7 - 65)

(Grau et al. Stroke 2004)

Parodontitis III

• Metananlyse: (Sfyroeras et al. J Vasc Surg 2012;55:1178-84)

Adjustierte Risiken bei Parodontitis für Schlaganfall:

Prospektive Studien (n=6) RR 1,47 (95% KI 1,13 – 1,92)

Retrospektive Studien (n=7) OR 2,63 (95% KI 1,59 – 4,33)

• Serologie zweier wichtiger Parodontiserreger:

Prädiktor für zukünftigen Schlaganfall (Pussinen et al. 2004 und 2007)

• Vasoreagibilität der Art. brachialis während, nach Parodontitistherapie (Tonnetti et al. NEJM 2007)

• Weitere Therapiestudien erforderlich

Chronische Bronchitis

• Husten mit Auswurf > 3 Monate / Jahr (Grad 2, WHO – Def.)

• 370 Pat. / 370 Bevölkerungsktrl.

• Multivariates Modell (inkl. Rauchen, Schulbildung, …):

Chronische Bronchitis OR 2,63, 95% KI 1,17 – 5,94

> 2 “grippeähnliche Infektionen” /Jahr OR 3,54; 95% KI 1,52 – 8,27

• Beide Erkrankungen voneinander unabhängig (Grau et al. Stroke 2009)

Hepatitis C, CMV, Mycoplasma pneumoniae

• Taiwan National Health Insurance Research Database,

ca. 100.000 Personenjahre;

chron. Hepatitis C: adj. HR 1,27 (1,14-1,4) (Liao et al. 2012)

• 1094 Pat. mit Mycoplasma pneumoniae -Infektion/ 5168 Kontrollen,

follow-up 5 Jahre; Schlaganfallrate 1,10 % vs. 0,72 %

adjust. Hazard ratio 2,07; 95% KI 1,05 – 4,03 (Chiang et al. Stroke 2011)

• Cytomegalievirus (CMV)-Infektion:

Humanes CMV-DNA: adj. OR 4,07 (2,52 -6,32) (Huang et al. 2012)

Infectious burden concept

• Multiple Erreger in Carotisplaques: Cp, Hp, odontopathogene Keime, CMV, HSV (Chiu 1999)

• Association zw. Anzahl der Erreger u. Ausmaß von Atherosklerose (Espinola-Klein et al. 2005)

• Brunneck Study: chron. respirator., dentale, Harnwegs- u. andere Infekte amplifizieren das Risiko für IMT (Kiechl et al. 2001)

• NOMASS: „infective burden index“ korreliert mit Schlaganfallrisiko

unabhängig von CRP; aber auch mit allg. Mortalität (Elkind et al. 2010)

• Vaskuläres Risiko assoziiert mit Zahl chron. Infektionen (?)

+ + ……..

Genotyp, Inflammation und Schlaganfallrisiko

• Hypothese: genet. bestimmte starke Antwort auf inflammator. Stimuli assoziiert mit Schlaganfallrisiko

• 237 Pat., 223 Kontrollen; 7 Gene: CRP, IL-6, MIF, MCP-1, ICAM-1, E-sel, MMP-3

• 6 Polymorph. in 5 Genen: unabhängig mit Schlaganfall assoziiert:

IL-6 GG, IL-6 GC, MCP-1 GG, ICAM-1 EE, E-sel AA, MMP-3 5A5A

• Zahl proinflammat. Genvarianten Odds ratio

1 3.3 (1.6 – 6.9)

2 21.0 (7.6 – 57.5)

3 50.3 (10 – 248)

(Flex et al. Stroke 2004)

Inflammatorische Marker und vaskuläres Risiko II

1,16

1,41

1,011

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

< 5860 5860 - 6910 6920 - 8220 > 8230

Leukozyten/Mikroliter

Rela

tives R

isko in R

ela

tion z

um

1.

Quart

il

Leukozyten und Risiko vaskulärer Rezidivereignisse –CAPRIE Studie

(Grau et al. Stroke 2004)

Multivariate analysis

Erhöhte Leukozyten kurz vor Rezidivereignissen – CAPRIE Studie

-200

0

200

400

600

800

Gesamt-Leukozyten

Neutrophile

M onozyten

Lymphozyten

Kein

Rezidiv

N=16718

Rezidivereignisse

< 8 T. 8 –30 T. 31- 60 T. 61- 90 T. 91-120 T.

N= 238 N= 493 N=330 N=261 N= 257

Differenz der Leukozytenzahlen

baseline – letzte Messung

(Grau et al. Stroke 2004)

Mechanismen infektionsassoziierter Schlaganfälle

Genet. Prä-

disposition

Infektionen Vaskuläre

Risikofaktoren

Inflammatorische

Antwort

Prokoagulatori-

scher Zustand

Endotheliaktivierung

Plaquedestabilisierung?

B

Therapeutische / präventive Aspekte

Influenzaimpfung und Schlaganfall

• Hospitalisationen für Schlaganfälle + vaskuläre Todesrate nach Influenzaepidemien

• 90 Patienten / 180 Kontrollen >60 J., Winterhalbjahr:

kürzliche Influenzaimpfung: adjust. OR 0.50 (0.26-0.94)

(Lavallée et al., Stroke 2002)

• 370 Patienten / 370 Kontrollen, Alter 61±13 J.,

2 Winter-, 1 Sommerhalbjahr

kürzliche Influenzaimpfung: adjust. OR 0.46 (0.28 – 0.77)

kombinierte andere Impfungen: adjust. OR 0.80 (0.42 – 1.53) (Grau et al., Stroke 2005)

Influenzaimpfung und Schlaganfall II

• Prosp. Beobachtungsstudie, Kohorte >140.000 Älteren, 2 Winterhalbjahre:

Influenzaimpfung – Hospitalisation wegen Schlaganfall

- 16%, HR 0.84; 0.72 – 0.97;

- 23%, HR 0.77; 0.66 - 0.89;

Gesamtmortalität (-48%, -50%)

-50

-45

-40

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

Stroke Mortality

1998/1999

1999/2000

Schlußfolgerung: kausaler Effekt unbewiesen, aber Impfung

empfehlenswert bei Hochrisikopatienten

Pneumokokken-Impfung: 2 Kohortenstudien – fehlender Effekt bzw.

adj. HR 0,65 (0,42 - 0,99) (Tseng et al. JAMA 2010; Vila-Corcoles et al. BMC Publ Health 2012)

(Nichol et al., NEJM 2003)

Aktuelle Konsequenzen für die Praxis

• Empfehlung der Influenza-Impfung bei allen Patienten mit Schlaganfall / TIA bzw. hohem Schlaganfallrisiko

• Empfehlung z.B. der AHA/ ACC (Klasse I, Level B; Davis et al. 2006)

Influenza-Impfrate nach Schlaganfall in USA: 54 % (Sanossian et al. 2009)

• Behandlung chronischer Infektionen (chron. Bronchitis, Parodontitis)

• Hinweis „Infektionen ernst zu nehmen“ (?)

• Kein unkritischer Einsatz von Antibiotika

• Antiinflammatorische Effekte von Statinen; prakt. Bedeutung ?

The end

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit