A 1 G. Ruclcer, K.-ii. Lee und R. Mayer Pharmawut ischs s I n s t i t u t der Universit st Bonn, Kreuzhergweg 26, 3-5300 Bonn I

Peroxide PUS der Bamischen Kamille (Anthemis n o b i l i s L.)

hus den 2thanolextralct getrockneter RliitenkBpfchen von Anthemi s noh i l i s L. wurden durch S5ulenchromatographie vier Xydroperoxide (2 - 2) i so l i e r t ; und i h r e S t ruktur durch spektroskopische Methoden aufgelcliirt . Die Verbin- dungen konnten dunnschichtchromatop;raphisch auch i n den f r ischen oberirdischen Pflanzentei len, abIi5q@g vom .iachstumsntadium i n schwankender Konzentration nach- gewienen werden. 2 wurde i n kler L i t e ra tu r b e r e i t s a l s Synt!?esepi30dukt; heschrieb2n ; a ls P i lanzeninhal t ss tof fe wcrcn 2 - f! bis!wr n ich t bekannt.

1

867

A 2 Rudolf Matusch und Gerhard Schmidt Institut fur pharmazeutische Chemie der Universitat Marburg Marbacher Weg 6 , D-3550 Marburg

REAKTIONEN MIT SINGULETT-SAUERSTOFF

Durch die Auffindung des malariawirksamen Quinghaosu sind Verbindungen mit Endo- und Hydroperoxidstruktur wieder starker ins Interesse geruckt.

Bei der Reaktion von R(,-)-a-Phellandren (2) mit Singulett-Sauerstoff entstehen nicht nur die literaturbekannten Endoperoxide 5 und $, sondern in etwa gleicher Ausbeute die Hydroperoxide 9 bis 2. 99

" O 9 9

HoqQ - 10 . . -

Bislang werden fur Dien- und En-Reaktionen unterschiedliche Mechanismen diskutiert. Aus dem konstanten cis/trans-Verhaltnis der Endo- und Hydroperoxide kann auf eine gemeinsarne Vorstufe geschlossen werden.

Neben den rnechanistischen Aspekten werden die chemischen, chromatographischen und pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen diskutiert.

868

A 3 Hans-Jiirgen Duchsteiq, Klaus Muller und Gotthard Wurm Pharmazeutisches Institut der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luke Str. 2 4 , D-1000 Berlin 33

Sirnulierung von 'On-Reaktionen mit einern Kupfer(I1-chlorid- Sauerstoff-Komplex

Obwohl Kupfer in einer grof3en Anzahl von Metallenzymen ent- halten ist, die biologische Oxidationen katalysieren, sind nur wenige Modellverbindungen bekannt. die Sauerstoff re- versibel binden und aktivieren konnen. Ein Komplex dieser Art kann durch Reaktion von CuCl und Liganden wie Pyridin entstehen. In Modellreaktionen der Pyrocatechase ist dieser Komplex in Methanol in der Lage Brenzcatechin oxidativ zu cis,cis-Muconsauremonomethylester zu spalten. Wahlt man Acetonitril als Losungsmittel, so kann CH3CN auch die Punktion des Liganden iibernehmen und nachfolgend Sauer- stoff aktivieren, wobei Elektronentransfer stattfindet und 0;- gebildet wird, das ein Aquivalent Losungsmittel im Kom- plex I substituiert.

Der Komplex I1 ist in der Lage Reaktionen, die sonst nur mit Singulett-Sauerstoff ablaufen, zu simulieren. Ober Mo- dellreaktionen dieses Typs wird berichtet, und mit be- kannten Reaktionen des Co-Salen/O2-Komplexes und photoche- mischen Elektronentransferreaktionen verglichen.

869

Klaus Muller Pharmazeutisches Institut der Freien Universitlt Ber- lin, Konigin-Luise Str. 2+4, D-1000 Berlin 33

Aktive Sauerstoffspezies und Struktur-Wirkungsbeziehun- gen antipsoriatischer Anthrone

Das Antipsoriatikum Dithranol (1.8-Dihydroxy-9-anthron) weist eine hohe Strukturspezifitat auf. Nach Krebs und Schaltegger ist die antipsoriatische Wirksamkeit an eine sogenannte “Minimalstruktur” gebunden : eine Hy- droxylgruppe in Position 1 des Anthracenmolekuls, einen Carbonylsauerstoff in Position 9 sowie 2 freie H-Atome in Postion 10.

0 OH a \5

H H

Untersuchungen an verschiedenen Anthronderivaten zei- gen, dab zwischen der Bildung aktiver Sauerstoffspezies und dieser Minimalstruktur ebenfalls ein klarer Zusam- menhang besteht. Da die Bildung von Singulett-Sauer- stoff fiber das konjugierte Anion der chelatisierten C=O(9) C-OH(1)-Gruppe erfolgt, sind die Anforderungen an Position 1 und 9 des Anthracenmolekuls fur die Sen- sibilisatoreigenschaft zwingend. Zusltzliche Hydroxyl- gruppen in Position 4 oder 5 fiihren hingegen sowohl zum Verlust der antipsoriatischen Wirksamkeit als auch der Sensibilisatoreigenschaft. Position 10 des Anthracenmo- lekuls ist fiir die Ein-Elektronenoxidation verantwort- lich und korreliert somit mit der Bildung von Super- oxid-Radikalanion. Substituenten in dieser Position verhindern den radikalischen Oxidationsweg. Von den un- tersuchten Anthronderivaten bilden Dithranol, Chrysaro- bin, Aloeemodinanthron und Frangulaemodinanthron sowohl ‘OZ als auch Oi- und genugen der Minimalstruktur.

870

A 5 Ulrike L o l z n r a b e P h a r m a z e u t i s c h e s I n s t i t u t d e r U n i v e r s i t a t K i e l ,

G u t e n b e r g s t r . 76-78 , D-2300 Kiel 1

CER(1V)SULFAT-OXIDATIONEN VON 6-AHINOKETONEN: E I N NEUER SYNTHESEWEG ZU

VERSCHIEDENARTIG SUBSTITUIERTEN 1,2,3,4-TETRAHYDROISOCHINOLINEN

N-Benzyl-4-piperidon wird in schwefe l sau re r Losung m i t iiberschussigem Cer(IV)sulfat be i

30-40 O C z u pa r t i e l l hydrier tem 2,6-Methano-2-benzazocin-5-on cyclisiert. Auf gleiche m

W ege l a s sen s ich o f f enke t t ige Analoge d e s Piperidons, na mlich N-Benzyl-B-a minoketone, zu

1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen ringschlieBen. M i t dieser oxidat iven Cyclisierung wird ein

n e u e r Syntheseweg z u verschiedenart ig subs t i t u i e r t en Tetrahydroisochinolinen eroffnet . Je

nach Subst i tut ion d e r B-Aminoketone sind folgende Verbindungen dars te l lbar : 5-, 6- ode r

%nitro-, halogen- ode r methylsubst i tuier te 4-Benzoyl- o d e r 4-A cetyltetrahydroisocholine I,

4-Benzoyl-3-phenyltetrahydroisochinoline, 2'3'4ihydro-l'H-spiro cycloalkan-l,4'-isochinolin - 2-one II bzw. s p i r o chroman-3,4'-isochinolin -4-one I Q ebenso kann auf diesem Weg ein

par t i e l l hydr i e r t e s Phenanthr idinongerust I V au fgebau t werden.

Erhohung d e s Cer(IV)sulfat-Uberschusses sowie d e r Reakt ionste m pera tu r fuh ren zu weiter-

o d i e r t e n Produkten: zu m einen werden H ydroxylierungen in 4 S t e l l u n g beobach te t , zu m

ande rn w e rden 4-Benzoy1-3-0~0-2,3-dihydroisochinoline g e bildet.

C=O d'

R = N 0 2 , CH, ,Hal

I R*= CH, ,c6 H, I1 n = 1 , 2 , 3

CH,

I11 R=H,CHO IV 871

A 6 Horst lrleber und Inge Schwalbach

Institut ftir Pliarmazcutisclrc Cliemic der UnivcrsitHt DIlsseldorf, Universitgtsstrafle 1 , D-4000 Diisseldorf 1

OXIDIERENDE CYCLISIERUNG PHENOLISCIIER KETOXIME

Die Oxidation phenolischer Ketoxime wie I\ und ferrat(II1) in wiiflrigcm Alkali bzw. Blei(1V)-oxid in Ether/Aceton wird untersucht. Reaktionsprodukte von 4 sind die Spiroheterocyclen - 1 und 2. '

mit Mexacyano-

n - 1

n - 2

A

'-0 2

Die Umsetzung der ungesiittigten Oxime verlluft in Abhlngigkeit vom Substitutionsmuster und der Art des Oxidationsmittels unterschiedlich und ergibt die iicterocyclen 3 - 4 neben anderen Produkten. Bildungs- weise und Eigenschaften der neuen Verbindungen wcrden diskutiert.

OH

OH 6

872

A 7 Hermann J. Roth Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen Auf der Morgenstelle 8, 7400 Tubingen

Chirale Amphiphile - Typen, Thesen, Therapien?

Um die Frage klaren zu konnen, ob Vesikel, die aus einheitlichen, enantiomeren Amphiphilen aufgebaut werden, befahigt sind, aus der Losung eines razemischen Arzneistoffes ein Enantiomer selektiv oder zumindest bevorzugt zu binden oder nach EinschluB eines Razemates se- lektiv freizusetzen, werden chirale Liposomenbausteine dargestellt und auf ihre Eignung zur Bildung von Vesikeln untersucht. Die chira- len Zentren befinden sich dabei im hydrophilen Kopf oder in dessen Nahe.

0 = hydrophiler Kopf

a = Chi ra l i ta ts tent rum

Als chirale Partialstrukturen dienen L-Ascorbinsaure, D-Pantoinsaure und trifunktionelle O(-Aminosauren.

Zur Diskussion stehen auch direkte Wechselwirkungen mit chiralen Arzneistoffen und therapeutische Aspekte.

8 73

A 8 W . Zimmermann, H.-G. Kastle und H.J. Roth

Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen,

Auf der Morgenstelle 8, 7400 Tubingen

SYNTHESE VON PHOSPHOLIPIDANALOGA

Phospholipide sind naturliche Bausteine von Zellmembranen. Ein

gravierender Nachteil beim Experimentieren mit naturlichen

Phospholipiden ist ihre heterogene Zusammensetzung.

CIH3 ?C,,-,, : nl-C-0-CH 0 I 1 I I I @ O H,C-OO-PP-OO- CHZ-CHZ--N-CH,

I I 101 8 CH3

n 0,1,2,3,4

Es wird uber Verfahren berichtet, die es ermoglichen durch

Synthese aus einfachen und leicht zuganglichen Bausteinen zu

einheitlichen racemischen und chiralen Phospholipiden z u gelan-

gen ~

Durch d i e gezielte Abwandlung der Molekel ergeben sich viel-

faltige pharmakologische Aspekte.

HzC-OH I

I I I 1 0

I I lo_le c H3

HC-Y 0 c H3 H2;-o-) = * HC-(XI

H2 C-0- P-O-CH2-CH2-N-CH3 I

H2C-OH

x = o Y =OH, NH2

8 74

A 9 Hans Achenbach, Manuel A. Constenla und Ursula Hefter-Biibl Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie Lehrstuhl fiir Pharmazeutische Chemie Universitat Erlangen, SchuhstraEe 19, D-8520 Erlangen

DIE FEVICORDINE - NEUARTIGE BIOLOGISCH-AKTIVE NORCUCURBITANE AUS FEVILLEA CORDIFOLIA.

Samen von Fevillea cordifolia L. (Cucurbitaceae) werden in der Volks- medizin Mittel- und Sudamerikas gegen verschiedene Krankheiten einge- setzt.

Die phytochemische Untersuchung dieser Droge fuhrte zur Isolierung der Fevicordine (2.B. Fevicordin A: I ) , die sich strukturell vom bis- her noch nicht beschriebenen Norcucurbitan mit aromatischem Ring A ableiten / I / .

Me 6

uber die Isolierung, die Strukturermittlung und die chemische Reakti- vitat sowie die biologische Aktivitat wird berichtet. Am Carrageenan-induzierten Gdem besitzen Fevicordin A und sein 2-0-

Glucosid ausgepragte antiphlogistische Wirksamkeit.

/ I / H-Achenbach, U.Hefter-Biibl und M.A. Constenla, J.Chem.Soc.Chem. Commun. 1987, 4 4 1 .

875

A 10 I le lmut W i e d e n f e l d

P h a r m a z e u t i s c h e s I n s t i t u t d e r U n i v r r s i t S t

An d e r I rmentrurg 4 , D-5300 Ponn-Cndenich

IIARSTEI~LUNG UNL) STRUKTUR VON C 2 1 -tiREYL-CORTISOL

Das G l u c o c o r t i c o i d C o r t i s o l ( f l y d r o c o r t i s o n ) z e i g t a n t i r h e u m a t i s c h e

und a n t i p h l o g i s t i s c h e E i g e n s c h a f t e n . M e d i z i n i s c h v e r w c n d e t wird h a u p t -

s i i c l i l i c h d a s A z c t a t . Aufg rund von m i n e r a l c o r t i c o i d e n Ne tenwi rkungen

i s t j e d o c h s e i n e m e d i z i n i s c h e Redeu tung zu r i i ckgeganqen , umso m e h r , da

D e r i v a t e ( 2.13. 1 ,2 -Dehydro = P r c d n i s o l , P r e d n i s o l o n ) o d e r s t a r k e r

a b g e w a n u e l t e V e r b i n d u n g e n ( 2 . E. 3 - d - f i a l o q e n d e r i v a t e ) g u n s t i g e r e

p h a r m a k o l o g i s c h e E i . g e n s c h a f t e n a u f w e i s t n .

I n s o f e r n s i n d s t r u k t u r e l l e VerSnderungen - besonders a n der pr imYren

a l k o h o l i s c h c n Gruppe C 2 1 - v o n I n t e r f s s e .

E s wir t i uLer e i n e e i n f a c h e Cmsetzung d i e s c r f u n L t i o n e l l e n Gruppe zum e n t s p r e c h e n d e n S a r n s t o f f d e r i v a t 1. h e r i c h t e t , d a s e i n e g u t e Ausgangs-

v e r L i n d u n q f u r wci tere S y n t h e s e n d a r s t e l l t .

b i e S t r u k t u r von 1 wirci d u r c h IJMR-Daten unti d u r c h R o n t g e n s t r u k t u r a n a -

lyse k s t a t i g t .

NH - C NH2

876

A l l Peter Pachaly und Yichael SchXfer Pharrnazeutisches Institut der UniversitSt Donn , Kreuzbergweg 26 , D 530@ Bonn 1

Unsynmetrisch substituierte Dibenzo-1,4-dioxine als Synthone fiir Bisbenzyl isochinol in-nlkaloide vom Tiliacorin-Typ.

3isbenzylisochinolin-Alkaloide vom Tiliacorin-Typ 1 nur selten synthetisch dargestellt worden . Kin entscheidendes IIindernis bei der konstitutionsselektiven Synthese von 1 ist die Darstellung des Synthons 5 mit unterschiedlichen N-Schutzgruppen A und I? . Diese miissen selektiv abspaltbar sein, urn durch schrittweise Finfiihrunq des niphenylteils oder die Tiliacorinin-Vorstufe 2 darstellen zu kYnnen.

sind hisher I f

wahlweise die Yananqcorinin-Vorstufe 2

0

3 - -

2 u R=H, R k H , b u=cn,,R:n -

@DN" I

NH I A

ES wird Uber die Darstellung der Vorstufen 2 und 2 sowie deren Verknupfung zu 4 in einer modifizierten Ullmann- Reaktion berichtet.

1) B.Anjanejulu, T.R.Govindachari' tund E?.k!iswanathan , Tetrahdron 27 , 439 ( 1971 ) .

877

Reinhard Troschiitz Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn An der Immenburg 4, 5300 Bonn-Endenich

SYNTHESE VON 5,6-ANELLIERTEN PYRIMIDIN-2,4-DIAMINEN

5,6-anellierte Pyrimidin-2,4-diamine wie I und I1 weisen eine 5-Benzylpyrimidinpartialstruktur auf,wie sie in den antibakteri- ellen Wirkstoffen Trimethoprim (TMP) und Diaveridin ( 5-Desmeth- oxy-TMP) vorkommt. I und I1 stellen rigide Analoga des TMP dar, bei denen die konformative Beweglichkeit des Benzylrestes ein- qeschrankt ist. Es wird iiber die Synthese und Wirksamkeit von Pyrido(Z13-d)pyri- midinen des Typs I und des Benzo(4,5)cyclohepta(l12-d)pyrimidins I1 berichtet. - Zur Darstellung von I werden u.a. Enamine vom Typ I11 (X = OR,

NH2 ) mit 1,3-Biselektrophilen zu 2-funktionalisierten Nico- tinonitrilen umgesetzt. Das Reaktionsverhalten der Nicotino- nitrile gegeniiber Guanidin wird untersucht.

- I1 wird aus 3,4-Dimethoxyphthaldehyd Gber ein 3-Benzosuberon und dessen Reaktion mit Cyanoguanidin hergestellt.

I I1 111

878

A 13

Joachim G . Schantl und Martin Decristoforo Institut fur Organische und Pharmazeutische Chemie, Universitat Innsbruck, Innrain 52a, A-6020 Innsbruck, Osterreich

NEUE SYNTHESE VON 1,2-DIAZETIDINONEN (AZA-@-LACTAME)

A l s Heteroanaloge der in pharmazeuischer Hinsicht bedeutsamen Azetidin-2-one (6-Lactame) sind auch 1,2-Diazetidinone (Aza-6-Lactame) von Interesse. Zur Synthese dieses viergliedrigen Ringsystems dienen vorallem [2+2]-Cycloadditionen. Daneben finden sich in der Literatur nur wenige intramolekulare Ringschluareaktionen; dazu zahlt die hier beschriebene neue Synthese von lI2-Diazetidinonen:

1) i-PrMgI

,R1 ty R 3 2) NH4C1/H20 R' -NH-N -C-COOMe # R'N-N

R'

R'

Die Umsetzung von a,a-disubstituierten a-Hydrazinocarbonsaure- estern mit Grignard-Reagenzien bewirkt den Ringschlua unter Bildung des viergliedrigen Heterocyclus. Diese Reaktion stellt eine neue Erweiterung des Verfahrens zur Umwandlung von a-Aminocarbonsaureestern in Azetidin-2-one[l] dar.

Die nach dieser einfach und effizient durchzufuhrenden Methode synthetisierten 1,2-Diazetidin-3-one weisen eine vielseitige Reaktivitat auf, wobei sowohl Reaktionen unter Erhalt des Heterocyclus als auch unter gleichzeitiger Ringoffnung vorgestellt werden.

f l l R. Breckpot, Bull. SOC. Chim. Belg., 32, 412 (1923)

879

A 14

Herbert Plagge , Eberhard Meyle, Peter Schwenkkraus, Marion Zsivndy und Hans-Hartwig Ott&

Phameutisches Institut der Vniversitzt , ZS Pharmazeutische Cnmie, Hennann-Herder-Str.9, D-7800 Freihrg i.Br.

ZUR RFAKTIm VON '!XIAZElTDIN-1,1-DIOXIDEN MIT BU'IYJ-LITHIUM

'Ihiazetidin-1 ,l-dioxide (Beta-Sultame) 1 sind als cyclische Sulfonamide nur formal sulfonanaloge der Beta-Lactane 2. BezUglich Ihrer Synthese- mijglichkeiten und ihrer chmischen und pharmakologischen Eigenschaften verhalten sie sich deutlich anders. WWend Beta-Lactme in der Regel in Position 3 ohne Schvierigkeit nach Deprotonierung elektrophil substitu- ierbar sind, gelingen diese Reaktionen Unter entsprechenden Bedingungen bei 1 nicht, da die durch Deprotonierung entstehenden Nukleophile ent- weder mit 1 unter Ausbildung oliganerer Prcdukte reagieren, der, falls geeignete Reaktimpartner zugegen sind, andere A-ichreaktionen im Sinne von Riqerweiterungen eingehen. Hier wird iiber die Darstellung von Beta-Sultamen 1 berichtet smie iiber Umlagerungen unter Bildung von 3 der 4 und die Ausbildung oliganerer Strukturen 5 bzw. 6 . Einige Reak- tionen der erhaltenen Produkte uncl einige Screening-Ergebnisse wrden kurz vorgestellt.

880

A 15

Gerd Schluter und Werner Meise Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn Kreuzbergweg 26, D-5300 Bonn 1

SYNTHESE VON I S O C H I N O [ 1 ,2-a]{ 21 BENZAZEPINEN

Dibenzo a,h chinolizine vom Typ I lassen sich iiber ein einfaches zweistufiges Verfahren in guten Ausbeuten dar- stellen /I/. Versuche, das dabei angewandte Prinzip direkt auf die Synthese der Isochino 1,2 a 2 benzaxepine I1 zu ubertragen, gelingen jedcch nicht. Ursache fur den in diesem Falle anderen Reaktionsverlauf ist die in Abhangigkeit von der GroOe des Ringes B unterschiedliche Tendenz xur Bischler-Napieralski- Cyclisierung.

[ 1 .

[ - H I

R

I R=H.0CH3 I1

Durch eine gezielte Abanderung des Verfahrens lafit sich dennoch der gewiinschte Tetracyclus I1 in befriedigender Ausbeute aufbauen. Spektroskopische Untersuchungen sowie Versuche zur Aromatisierung des Ringes C deuten auf eine cis-Verknupfung der Ringe B und C in den erhaltenen Produkten.

/ A / W. Meise und H. -L. Miiller, Synthesis 1976, 719.

88 1

A 16 6. Wijnsch und F. E i d e n

I n s t i t u t f u r P h a r m a z i e u n d L e b e n s m i t t e l c h e m i e d e r

U n i v e r s i t a t m u n c h e n , S o p h i e n s t r . 1 0 , 8000 Munchen 2

SYNTHESE Z E N T K A L WIRKSAMEH PEKHYDRO-PYRANU[ 2,3-b]-[1,4]DIOXIN-

D E R I V A T E

D e r 1 , 4 - D i o x a n r i n g i s t i n e i n e r R e i h e v o n s y n t h e t i s c h e n und

n a t i i r l i c h v o r k o m m e n d e n W i r k s t o f f e n a n z u t r e f f e n . D e s h a l b h a b e n

wir U m s e t z u n g e n v o n 1 m i t 2 u n t e r s u c h t u n d g e f u n d e n , d a f l s i c h

s o das p y r a n a n e l l i e r t e U i o x a n d e r i v a t 3 g e w i n n e n lafl t , d a s

n a c h d e r H y d r o l y s e d a s K e t o n f! l i e f e r t .

Die a n a l o g e n O x a t h i a n d e r i v a t e 1 w a r e n d u r c h A d d i t i o n v o n 5 a n 1 und a n s c h l i e n e n d e C y c l i s i e r u n g z u g a n g l i c h . Die K o n f i g u -

r a t i o n e n von f! und 1 s o w i e d i e K o n f o r m a t i o n v o n A w u r d e n ' H - N A R - s p e k t r o s k o p i s c h a u f g e k l a r t u n d d u r c h S y n t h e s e s t a r r e r Cyclohexano-pyrano-dioxan-Derivate b e w i e s e n .

HO-OH

- 2 +

H,CO /no 0

+

- 6 c is - 7 trans

D u r c h O a r s t e l l u n g v o n E n a m i n e n bzw. S i l y l e n o l e t h e r n v o n f? g e l a n g e n r e g i o s e l e k t i v e U m s e t z u n g e n . V e r f a h r e n z u r K o n d e n s a t i o n w e i t e r e r R i n g e und z u r E i n f u h r u n g p h a r m a k o p h o r e r G r u p p e n w u r d e n u n t e r s u c h t . E i n i g e d e r so d a r g e s t e l l t e n P y r a n o d i o x a n - D e r i v a t e z e i g t e n s t a r k e ZNS-Wirkungen.

882

A 17 Wolfgang Hanefeld und Michael Hartmann Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Philipps-Universitzt Marburg, Marbacher Weg 6, D-3550 Marburg

NITROSIERUNGEN AN ARZNEISTOFFEN MIT HYDRAZIN-STRUKTURELEMENTEN.

Nitrosierungsreaktionen an Aminen und an einigen Arzneistoffen, die unter nitrosierenden Bedingungen carcinogene Nitrosamine bilden, sind gut untersucht. Uber das Verhalten mehrfach substituierter Hydrazin- derivate gegeniiber Nitrosierungsreagenzien ist hingegen fast nichts bekannt. Nachdem wir kiirzlich an N,N-dialkylsubstituierten cyclischen Thiocarbazidssureestern eine N-Desalkylierung mit anschlieBender N-Nitrosierung zu Nitrosohydrazinverbindungen nachweisen konnten /I/, haben wir begonnen, Arzneistoffe mit Hydrazin-Strukturelementen in ver,schiedenen Substitutionsmustern nitrosierenden Bedingungen auszu- setzen. Das Diureticum Clopamid wurde bereits unter milden Reaktions- bedingungen nach oben erwzhntem Muster an der N-C-Bindung des Piperi- dinringes unter Freisetzung einer offenkettigen Carbonylstruktur gespalten und zur N-Nitrosohydrazidstruktur nitrosiert.

Zu den wichtigsten Befunden zahlen die Abbaureaktionen des Antidiabe- tikums Tolazamid sowie verwandter Strukturen, bei denen die Sulfonyl- semicarbazidstruktur nach einem neuartigen und mechanistisch bisher nicht vsllig geklarten Reaktionsablauf Arylsulfonyltriazene lieferte.

To 1 az amid

uber weitere Reaktionen Hydrazinstruktur-haltiger Arzneistoffe wird ebenfalls berichtet.

/1/ W. Hanefeld und Z.E. Giines, Arch .Pha rm. (Weinhe im)319 ,1064 ( 1 9 8 6 ) .

883

A 18 Gabriele Schwarz und Detlef Geffken Institut fur Pharmazeutische Chemie der TU Braunschweiq und Pharmazeutisches Institut der Universitat Bonn, An der Immenburq 4, D-5300 Bonn 1

3-BENZYLOXY-4H-DIOXAZIN-6-ONE UND PERHYDRO-1,5,2-DIOXAZIN-3,6-DIONE

SYNTHESE UND REAKTIVITxT

(E)-2-Hydroxycarbohydroximsaure-ester 1 cyclisieren mit Diphosqen (Dphq) zu 3-Alkoxy(Aralko~y)-4H-l,5,2-dioxazin-6-onen - 2, aus denen

3 - 2 - 1 - rnit Trifluoressigsaure (TFA) bei R3 = Benzyl die in Ringposition 2

unsubstituierten Perhydro-lI5,2-dioxazin-3,6-dione 2 freigesetzt wer- den. Die Heterocyclen 2 laqern leicht in Oxazolidin-2,4-dione 5 um

und reagieren mit Arylisocyanat zu den carbamoylierten Abkommlingen

vom Typ 4 und / oder a.

0

884

A 19

U l f Pindur und Helmut Wi tze l

I n s t i t u t Fur Pharmazie der Un ive rs i t a t , SaarstraDe 21, D-6500 Mainz 1

E I N E NEUE SELEKTIVE FARBREAKTION I N DER ARZNEISTOFFANALYSE: REAKTION YON ORTHO-

AMEISENSXURETRIETHYLESTER M I T ELEKTRONENREICHEN AROMATISCHEN UND HETEROAROMATISCHEN

ARZNEISTOFFEN

Eine Ser ie e lek t ronenre icher aromatischer und heteroaromatischer A rzne is to f fe (z . B.

Antazol in, Bamipin, Phentolamin, Pindolol , Mepindolol, Indoramin, Carazolol, Ergo-

l ena l ka lo ide) entwickeln m i t Orthoameisensauretriethylester a l s a'-Reagenz i m Tupfe l -

bzw. Reagenzglastest cha rak te r i s t i sche Farbungen, deren S e l e k t i v i t a t d i e bekannten

Reaktionen m i t 4-Dimethylaminobenzaldehyd und Formaldehyd/Schwefelsaure Ober t re f fen .

An g e z i e l t ausgewahlten einfachen Modellverbindungen und an e in igen dazu s t r u k t u r -

verwandten A rzne is to f fen konnten p a r t i e l l auch d i e Reaktionswege, d i e Reg iospez i f i -

t a t der e lek t roph i l en Subs t i t u t i on m i t dem Orthoester und exemplarisch d i e S t ruk tu-

ren d e f i n i e r t e r Intermediate und Endprodukte der Farbreaktionssequenz e r m i t t e l t wer-

den. I m Schema 1 i s t der cha rak te r i s t i sche und i n der Regel dominierende Reaktions-

v e r l a u f der Farbreakt ion al lgemein d a r g e s t e l l t , wobei d i e arylogen bzw. hetarylogen

Polymethine I und I 1 d i e farbgebenden St ruk turen reprasent ieren.

Arzncistoff

R @)CH

- 2 e

R R QgZJ I

Schema 1

885

K.-A. Kovar und W. Knoll

EDA-Komplexe mit Iod zur HPLC-Detektion van aliphatischen Aminen

Iod bildet mit aliphatischen Aminen EDA-(CT-) Komplexe, welche in zwei verschiedenen Formen vorliegen konnen: Zunachst entsteht ein auBerer CT-Komplex (Amin"'12), der in Abhangigkeit von den SuBe- ren Bedingungen in den innerern Komplex (AminZI+I 3 - ) ubergeht. Beide Formen sind spektroskopisch eindeutig zu unterscheiden. Im Amantadin-Iod-Komplex gelang es, diesen Komplex zu isolieren und zu charakterisieren. Die stochiometrische Zusammensetzung erfolgt uber eine JOB-Messung, die Bestimmung der Komplexbildungskonstan- ten uber die Benesi-Hildebrand-Gleichung. Komplexbildungskonstan- te, Tieffeld-Verschiebung der Amin-Protonen (lH-NMR) und Tendenz zur Umlagerung von auBeren in den inneren Komplex steigen in der gleichen Reihenfolge an.

Zur Anwendung in der post column HPLC-Detektion wurde ein chroma- tographisches System entwickelt. Schwierigkeiten bereitet die Tatsache, dai3 die mobile Phase moglichst keine Donatorfunktion aufweisen sollte. Als geeignet erwiesen sich stationare polare Amino-Phasen und halogenierte Kohlenwasserstoffe unter Zusatz geringer Mengen Methanol und Ammoniak als mobile Phase. Die Methode wurde zur quantitativen Bestimmung von Proylhexedrin in EventinR)-Dragees und von Cyclopentamiri in CopyronilumR)-Kapseln angewendet. Die hochdruckf lussigchromatographischen Ergebnisse unterscheiden sich nicht signifikant von den gaschromatographi- schen. Die Methode empfiehlt sich dann, wenn keine W-absorbie- renden Verbindungen vorliegen und eine gc-Bestimmung nicht mog- lich ist bzw. komplementiert werden so l l .

886

A 21 H.Hambloch, B.WiedemannT A.W.Frahm I n s t i t u t f u r P h a r m a z e u t i s c h e Chemie B o n n - P o p p e l s d o r f , ' I n s t i t u t f u r M e d i z i n i s c h e M i k r o b i o l o g i e und Immunologie U n i v e r s i t a t Bonn

Q u a n t i t a t i v e Struktur-Wirkungsbeziehungen a n t u b e r k u l o s t a t i s c h w i r k - same n P o l y h y d r o x y x a n t hone n rnit H i 1 f e d e r 3C-NMR-Spekt r o s k o p i e .

Z i e 1 q u a n t it a t i v e r S t r u k t u r -1Virkungsbe z ie hunge n (QSWB) ist es , e i n e m a t h e m a t i s c h e B e z i e h u n g z w i s c h e n d e r b i o l o g i s c h e n Wirkung von s y n t h e - t i s i e r t e n S u b s t a n z e n und d e r e n S t r u k t u r a u f z u f i n d e n :

D a b e i w i r d d i e S t r u k t u r m i t . I I i l f e von S t r u k t u r p a r a m e t e r n d a r g e s t e l l t . Wird e i n Zusammenhang z w i s c h e n d e n S t r u k t u r p a r a m e t e r n und d e r b i o l o - g i s c h e n Wirkung n a c h g e w i e s e n , so konnen R u c k s c h l i i s s e a u f d i e Wirkung noch n i c h t s y n t h e t i s i e r t e r und n i c h t ge t e s t e t e r V e r b i n d u n g e n e i n e r c o n g e n e r e n R e i h e g e z o g e n werden . E s w i r d i i be r U n t e r s u c h u n g e n z u QSWB z w i s c h e n d e r t u b e r k u l o s t a t i s c h e n W i r k s a m k e i t von P o l y h y d r o x y x a n t h o n e n und i h r e n 13C-NMR c h e m i s c h e n V e r -

s c h i e b u n g e n b e r i c h t e t . Dazu wurden f u r d i e "C-NMK c h e m i s c h e n V e r s c h i e b u n g e n A d d i t i v i t a t s - r e g e l n e n t w i c k e l t , m i t d e r e n H i l f e d u r c h QSWB d i e Wirkung n i c h t s y n - t h e t i s i e r t e r und n i c h t g e t e s t e t e r Vertreter v o r a u s b e r e c h n e t wurde . B e i d e r Auswahl d e r f i i r d i e QSWB b e n o t i g t e n P o l y h y d r o x y x a n t h o n e r n i t Methoden d e r S y n t h e s e p l a n u n g wurde f e s t g e s t e l l t , da13 a u f g r u n d d e r Sym- metrie d e s X a n t h o n g e r u s t e s QSWB, d i e R u c k s c h l i i s s e a u f d i e Wi rkung a l l e r 1 3 6 P o l y h y d r o x y x a n t h o n e z u l a s s e n , i n e i n e m S c h r i t t n i c h t d u r c h f i i h r b a r s i n d . D i e Losung d e s S y m m e t r i e p r o b l e m s b e s t a n d i n d e r E i n f u h r u n g e i n e s k o n s t a n t e n S u b s t i t u t i o n s m u s t e r s i n e i n e n d e r b e i d e n s u b s t i t u i e r b a r e n X a n t h o n r i n g e . Dadurch wurde z w a n g s l a u f i g d i e Anzah l d e r j e n i g e n V e r - b i n d u n g e n , iiber d i e d u r c h e i n e e i n z i g e QSWB-Analyse A u s s a g e n g e t r o f f e n w e r d e n k o n n e n , a u f 16 b e g r e n z t , von d e n e n l o m i t H i l f e d e r C l u s t e r a n a - l y s e a u s g e w g h l t und s y n t h e t i s i e r t wurden . D a r u n t e r b e f a n d e n s i c h zwei noch n i c h t b e s c h r i e b e n e h o c h s u b s t i t u i e r t e Hydroxyxan thone . D i e T e s t s a u f t u b e r k u l o s t a t i s c h e W i r k s a m k e i t e r f o l g t e n m i t dem a p a - t h o g e n e n Stamm Wycobac te r ium t u b e r c u l o s i s H 3 7 u n t e r Verwendung von Albumin a l s L o s u n g s m i t t l e r . M i t d e n e r m i t t e l t e n MHK-Werten wurde an - s c h l i e l 3 e n d d i e Q u a n t i t a t i v e Struktur-Wirkungs-Analyse d u r c h g e f i i h r t .

Zur Auswer tung wurden g r a p h i s c h e V e r f a h r e n sowie d i e F a k t o r a n a l y s e und d i e m u l t i p l e l i n e a r e R e g r e s s i o n s a n a l y s e e i n g e s e t z t .

B i o l o g i s c h e Wirkung = f ( S t r u k t u r )

887

A 22

Armin Buschauer Institut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin, Konigin-Luise-Str. 2+4, D-1000 Berlin 33

SYNTHESE, IN VITRO PHARMAKOLOGIE UND STRUKTUR-WIRKUNGS-BEZIEHUNGEN 1,3-DISUBSTITU- IERTER GUANIDINE, EINER NEUEN KLASSE POSITIV INOTROP WIRKSAMER SUBSTANZEN

Die Stimulation der myocardialen H2-Rezeptoren stellt ein vielversprechendes neues Prinzip in der Therapie der Herzinsuffizienz dar, insbesondere bei der Behandlung schwerer, catecholamin-refraktarer Cardiomyopathien /l/. Mit dem Ziel , therapeu- tisch anwendbare Substanzen zu entwickeln, wurden ausgehend von N-Benzoyl -diphenyl- irnidocarbonat oder uber entsprechend substituierte S-Methy l i so th ioharns to f f u.a. Guanidine hergestellt /2/, die sich durch lipophile, H2-unspezifische Partialstruk- turen auszeichnen. Die pharmakologische Prufung erfolgte zunachst am isolierten rechten Atrium und am Ileum des Meerschweinchens, anschliel3end z.T. am isoliert perfundierten Herzen und am Papillarmuskel des Meerschweinchens. Dabei erwiesen sich Heteroarylal kylguanidine mit “Phen i ramin-Par t ia ls t ruk tu r ” als besonders inter- essant:

. .

n = 2, 3; R3: H, CH3.

Die am Phenylring in m- oder p-Position Chlor- oder Fluor-substituierten Verbindun- gen rnit dreigliedriger Kohlenstoffkette zwischen Phenylring und Guanidin (n=2) sind am Atrium bis zu lOOmal starker H2-agonistisch wirksam als Histamin (R1 = p-F, R2,R3 = H: pD2 = 8.0). Alle Substanzen sind gleichzeitig H1-Antagonisten. Die p- fluorierte Substanz (R2,R3 = H), die fur die weitere Entwicklung ausgewahlt wurde, erreicht am Ileum etwa Pheniramin-Starke. Die wirksamsten Guanidine zeichnen sich durch hohere positiv inotrope Potenz und ein insgesamt gunstigeres Wirkprofil als Impromidin /3/ aus, z.B. wesentlich geringere arrhythmogene Wirkung, niedrigere se- kretorische Potenz am Magen und vorteilhafteres Verhaltnis Inotropie/Chronotropie.

/1/ G. Baumann, B. Permanetter und A . Wirtzfeld, Pharmacol. Ther. 3, 165 (1984). ) , DE 35 12 084 (1985), DE 35 28 214 /2/ A . Buschauer et al., EP 0 199 845 (198

/3/ G.J. Durant, W.A.M. Duncan, C.R. Ganel (1985), DE 35 28 215 (1985).

A.C. Rasmussen, Nature 276, 403 (1978). in, M.E. Parsons, R.C. Blakemore und

888

A 23 Gerd Folkers und Joachim E . Schultz Pharmazeutisches Institut der Universitat Tubingen Auf der Morgenstelle 8, D-7400 Tubingen

COMPUTERGRAPHIK UNTERSTUTZTE STRUKTURUNTERSUCHUNGEN A N ATYPISCHEN ANTIDEPRESSIVA

Ein moglicher Wirkungsmechanismus der potentiellen Antidepressiva Roli- pram ( 1 ) und Tiflucarbin (2) wurde 1986 von Schultz und Schmidt ’’* beschrieben. Strukturell zeigen beide Wirksubstanzen sowohl unterein- ander als auch von der Struktur der klassischen tricyclischen Antide- pressiva starke Abweichungen. Mit Hilfe der theoretisqhen Methoden des Computer Assisted Molecular Designs werden die strukturellen Eigen- schaften im Vergleich zu tricyclischen Antidepressiva untersucht. Es zeigt sich,daB beiden Verbindungen aufgrund von Ahnlichkeitsmerk- malen CNS- Aktivitat nach dem Modell von Lloyd und Andrews zugewie- sen werden muR. Eine eindeutige Klassifizierung der CNS-Aktivitat, insbesondere im Hinblick auf die Stereoselektivitat gelingt nach diesem Modell nicht. Moglichkeiten zur Erweiterung des Modells werden diskutiert.

1 . J.E. Schultz and B.H. Schmidt, Pharmacol . , =,23 (1986)

2. B.H. Schmidt and J . E . Schultz, 3 . E.J. Lloyd and P.R. Andrews, J

Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.

Eur.J.Pharmaco1. =,27 (1986) Med.Chem., 29,453 (1986)

H

889

A 24 K u r t E g e r , G e r d F o l k e r s , C h r P h a r m a z e u t i s c h e s I n s t i t u t d e

s t a

Un

A u f d e r M o r g e n s t e l l e 8, 7 4 0 0 Tub

U l r i c h S c h l o z R o b u g e n GmbH, 7300 E s s l i n g e n

CADD: SYNTHESE E INES GEOMETRISCH

5 - E T H Y L - 6 , 2 ' - 0 - C Y C L O U R I D I N

M u l l e r u n d G e r l i n d e J u n g i n g e r

v e r s i t a t ,

n g e n

F I X I E R T E N THYMIDINANALOGEN-

E i n e m o g l i c h s t s t a b i l e " h i g h - a n t i ' ' K o n f o r m a t i o n e r h o h t d i e S u b s t r a t -

u n d I n h i b i t o r e f f e k t i v i t a t v o n P u r i n n u k l e o s i d e n g e g e n u b e r A d e n o s i n -

k i n a s e u n d I n o s i n p h o s p h o r y l a s e l ) . Z i e l d i e s e r A r b e i t w a r d i e U b e r t r a -

g u n g d i e s e r E r k e n n t n i s s e a u f P y r i m i d i n a n a l o g a a l s S u b s t r a t e / I n h i b i -

t o r e n d e r H e r p e s - V i r u s - T h y m i d i n k i n a s e n ( H S V - T K ) . D e r i v a t e m i t d e f i -

n i e r t e r G e o m e t r i e d e r g l y k o s i d i s c h e n B i n d u n g s o l l t e n e i n " r e c e p t o r

m a p p i n g " z u r D i f f e r e n z i e r u n g v e r s c h i e d e n e r H S V - T K ' s e r l a u b e n .

A u s g e h e n d v o n dem s t a r k a n t i v i r a l w i r k s a m e n 5 - E t h y l - 2 ' - d e s o x y u r i d i n

(1, E D U ) w u r d e m i t M o l e c u l a r M o d e l i n g d a s O e r i v a t 2 m i t d e r g e f o r -

d e r t e n " h i g h - a n t i " K o n f o r m a t i o n e r a r b e i t e t .

D i e S y n t h e s e v o n 2 s o w i e d i e T e s t u n g an H S V - i n f i z i e r t e n Z e l l k u l t u r e n

w e r d e n d i s k u t i e r t .

1 ) D . L . M i l e s e t a l . , J . t h e o r . B i o l . 67, 4 9 9 ( 1 9 7 7 )

890

A 25 R. Haller, U. Holzgrabe, B. Pieninq Pharmazeutisches Institut der Universitat Kiel, GutenbergstraBe 76/78, D-2300 Kiel 1

SYNTHESE UND RACEMATSPALTUNG VON EPIMEREN 2,6-METHANO-2- BENZAZOCIN-5-OLEN

Substituierte N-Benzyl-4-piperidone lassen sich mit Cer(1V)sulfat in schwefelsaurer Losung zu den (+)-2,6-Methano-2-benzazocin-5- onen la,b,c intrarnolekular cyclisieren. Diese Ketone werden rnit komplexen Metallhydriden zu Gemischen von epimeren sekundaren Alkoholen reduziert. Gemische diastereomerer tertiarer Alkohole entstehen nach Urnsetzung mit Grignard- bzw. lithiumorganischen Verbindungen. Der Einf luB der zur Ketogruppe &-standigen Estergruppen auf die Stereoselektivitat dieser Reaktion wird untersucht. Die Konfi- gurationsaufklarung der diastereomeren Alkohole erfolgt rnittels ‘H- und 13C-NMR-Spektroskopie. Die Durchfuhrung eingr Racernatspaltung wird ermoglicht durch Um- setzung von (*)-2a-l mit ( - ) -Carnphansaurechlor id . Die diastereo- rneren Camphanester konnen auf chromatographischem Wege getrennt werden und die Alkohole (+)-2a-1 und (-)-2a-l durch reduktive Esterspaltung rnit Lithiumaluminiumhydrid freigesetzt werden.

R.. HO

‘H R-MgX A

wo J-COOCH3 I - H 1 - -COOCH3 - COOCH3

I - lc I - H I-H I - H

. .

R

A 26 Dieter Heber, Jens Jurgens und Jorg Schumann Pharmazeutisches Institut der Universitat Kiel, GutenbergstraBe 76, D-2300 Kiel Ursula Ravens Pharmakologisches Institut des Universitatsklinikums der Gesamthoch- schule Essen, HufelandstraRe 55, D-4300 Essen

_____

SYNTHESE HETEROANALOGER PHENANTHRENDERIVATE MIT POSITIV INOTROPER WIRKUNG

Wir haben kurzlich uber die Synthese von 5-Alkoxy- sowie 5-Alkylami- n0-5H- [l] benzopyrano [4,3-b]pyridinen und ihre Wirkung am isolierten, elektrisch stimulierten linken Vorhof des Meerschweinchenherzen be- richtet l l / . Als Vergleichssubstanz diente Isoprenalin.

R1 = CN,C02C2H5 R2 R3 = = 0-Alkyl,NH-Alkyl H, NO2

R 3 &’

1

Ausgehend von 2-Aminobiphenyl werden die Phenanthridine 2 und 3 ~

sowie ihre 5,6-Dihydro-Verbindungen 4 und 2 dargestellt. Die positiv inotrope Wirkung der 5 - A l k y l p h e n a n t h r i d i n d e r i v a t e 2 und 3 - ist wie bei von der Struktur bzw. Lange der Seitenkette abhan- gig. Die 6-Alkylphenanthridine 3 und 2 wirken dayeqen negativ inotrop.

/1/ D. Heber und U. Ravens, Arzneim.-Forsch.s, 162.4 (1985).

892

A 27 Klaus Th. Wanner und Ceorg Hofner

lns t i tu t fur Pharmazle und Lebensrnlttelchernie der Unlversltat MUnchen,

Sophienstrasse 10, 8000 Miinchen 2

Asymmetrische a-Amidoalkylierung: STEREOSELEKTIVITAT UND CHIRALE HILFSCRUPPE

Alkaloide wie Sedamin, Sedridln, Hygrolin, Lupinin und Laburnln sowie eine OH Reihe synthetischer Pharmaka gehijren zur Substanzklasse der Azacycloalka- ($+, ne mit a-standiger 2-Hydroxyalkylseitenkette (1). Wir haben Verfahren zur asymmetrlschon Synthcso solcher Amlnoalkohole

untersucht und gefunden, dafl slch dle Isornere Hilfe des homochiralen Enarnids

zierenden Nucleophil 2 R1=H, Rz=C6Ha die &-Isomere im Verhaltnis 6535 entstehen.

. ! -

1 p - , ' .--' als Vorstufen von 1. mlt

gewinnen lassen, wobei 2.B. rnit dem wenig differen-

Wir versuchen nun, die asymmetrische Induktion durch Variation des chiralen Auxiliars

R X zu steigern. Bei den Umsetzungen der Enamide 3 mit dem Enolsilan des Acetophenons

(5) fiihrt a zum besten Ergebnis: &-Isomerenverhaltnis 95:5. Weniger selektiv ver-

lauf t 2.B. die Reaktion mit 3.

a i -

In der Pyrrolidinreihe haben wir asymmetrische. elektrophile a-Amidoalkylierungen mit

Milchsaurederivaten, namlich m i t dem Enamid a sowie dem a-Methoxyamid 3 durchge-

fUhrt. a wurde durch Pd/C-katalysierte Isomerisierung (7a->7b) synthetisiert . durch anodische, oxidative Decarboxylierung von a . Beide addieren Nucleophile und mit guter Se lek t iv i t l t (8; R=C(CH&: 85/15).

893

A 28 Eberhard Reimann und Franz Bracher

Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Univer- sitat, Sophienstr. 10, D-8000 Munchen 2

PETHIDIN-ANALOGA MIT FIXIERTER KONFORMATION: EINE STERE- OSELEKTIVE SYNTHESE VON TRANS-OCTAHYDROBENZO(f)ISOCHINO- L I N C A R B O N S A U R E E S T E R

In vorausgegangenen Untersuchungen waren stereoselektiv cis-Methyloctahydrobenzo(f)isochinoline(~) hergestellt warden, die strukturelle Ahnlichkeit mit 6,7-Benzomor- phanen und bemerkenswerte rentralanalgetische Wirkung haben’ ) .

In diesem Zusammenhang waren auch entsprechende Car- bonsaure-Derivate (2) van Interesse, die als Pethidine ( 3 ) mit fixierter Konformation aufzufassen sind, jedoch nach unserem bisher benutzten Verfahren erwartungsgemaR nicht zu erhalten waren. Die Titelverbindung wurde des- halb auf einem unabhangigen Wege synthetisiert und auf ihre analgetische Wirkung getestet.

1) E. Reimann, Liebigs Ann. Chem. 1978, 1963; Arch. Pharm. (Weinheim) 312, 6 0 9 ( 1 9 8 2 ) .

894

A 29 Uwe Kucklander und Petra Ulmer

Institut fiir Pharmazeutische Chernie der Universitat

Dusseldorf, Universitatsstr.1, D-4000 Dusseldorf

Zur Regioselektivitat der Reaktion von Enaminonen

Verschiedene Chinone mit einer kovalent iiber den Stickstoff ver-

kniipften Enarninon-Kornponente (2) rnit unterschiedlicher Ketten- lange ( X = C

sierungstendenz untersucht. Die Cyclisierung der Enarninochinone 2 verlaubt unter Bildung der Phenoxazinone 3, wahrend bei Enarnino- ethyl-chinonen (4) der Ring zu Spiroverbindungen geschlossen wird.

- C3) werden synthetisiert und jeweils die Cycli- 0

0 JyyJ I 0

0 I I

0

- HO DN* I

b" II 0

4 - -

0 q/ 0 I I N,

895

A 30

e

G o t t h a r d Wurm und Uwe Geres

I n s t i t u t f u r P h a r m a z i e d e r F r e i e n U n i v e r s i t a t B e r l i n

K o n i g i n - L u i s e - S t r . 2+4, D-1000 B e r l i n 33

b H

C H

d H

CH3

D R O S E R O N - I S O M E R E und ETHER aus JUGLON

2 f

9 h

D r o s e r o n ( 2 a : 3,5-Dihydroxy-2-methyl-1,4-naphthochinon) i s t das

J u g l o n a n a l o g des P h t h i o c o l (2-Hydroxy-3-methyl-l,4-naphthochinon). Wahrend P h t h i o c o l s e l b e r e i n a u s g e p r a g t e r Hemmsto f f d e r P r o s t a g l a n d i n - s y n t h e s e (PGS) i s t , s i n d C y c l o a l k y l h o m o l o g e a u 6 e r o r d e n t l i c h w i r k s a m e

p r o t o z o a c i d e V e r b i n d u n g e n . Es w i r d u b e r d i e E r a r b e i t u n g e f f e k t i v e r S y n t h e s e n f u r den N a t u r s t o f f

D r o s e r o n , s e i n S t e l l u n g s i s o m e r ( 2 b : 2,5-Dihydroxy-3-methyl-l,4- n a p h t h o c h i n o n ) s o w i e a l l e r m o g l i c h e n M e t h y l e t h e r (2c-h) b e r i c h t e t . O i e s e Synthesewege s t e l l e n d i e G r u n d l a g e d a r z u r Gewinnung d e r

A1 k y l h o m o l o g e n und d e r e n t s p r e c h e n d e n homologen E t h e r , d i e a l s

M o d e l l s u b s t a n z e n f u r w i r k s a m e r e PGS-Hernmstoffe und a l s Z i e l u e r b i n - dungen m i t e inem g e g e n u b e r P lumbag inhomo logen i n den g r a m n e g a t i v e n

B e r e i c h e r w e i t e r t e n a n t i b a k t e r i e l l e n S p e k t r u m g e p l a n t s i n d .

CH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 OH

CH3 OH CH3

1

qQR1 R2

OR 0

OH

cH3 OCH3

CH3

c H3

OC H3

CH3 OCH3

896

A 31 Peter Gmeiner und Jurqen Schunemann Institut fur Pharmazie und Lebensmittelchemie der Universitat Munchen Sophienstrasse 1 0 , 8 0 0 0 Munchen 2

SYNTHESE UND PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG VON AZATRYPTAMIN-DERIVATEN

Tryptophan wird wegen seiner physioloqischen Bedeutunq haufiq als Leitsubstanz bei der Suche nach neuen Arzneimitteln verwendet. Der Einbau von Stickstoff in die 7a-Position des Indolbestandteils fuhrt zu Pyrazolo[l,5-a]pyridin-Derivaten, mit deren Darstellunq und pharmakologischer Untersuchunq wir uns befaflt haben.

a) R = H

cl R = COOH -__L b) R=COOCH,

Durch Umsetzunq von 1 mit Methansulfonsaurechlorid, anschlieflende Substitution mit einem chiralen Dihydropyrazin und Hydrolyse konnte das Pyrazolopyridylalanin C enantioselektiv erhalten werden, und zwar in beiden Konfiqurationen. Der Alkohol 1 wurde uber eine 1 , 3 -

dipolare Cycloaddition dargestellt. Erste pharmakoloqische Untersuchunqen lieflen bei einiqen Substanzen physioloqische Aktivitat erkennen.

897

A 32 Jochen Lehmann und Norbert Marquardt

Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Hamburg, 13 Bundesstr. 45, D-2000 Hamburg

OXIDATION NACH GRIGNARDIERUNG SUBSTITUIERTEN AUS UNSUBSTITU

- EINE EINFACHE SYNTHESE VON w , w - DI- ERTEN LACTONEN

Sowohl die Umsetzung von Grignard-Verbindungen mit Lactonen zu Diolen und ihren Dehydratisierungsprodukten als auch die Oxidation von Diolen zu lactonisierbaren Hydroxysauren sind aus der Literatur bekannt. Die bisher nicht beschriebene Kombination beider Reaktionen macht einige W , w - disubstituierte Lactone leichter zuganglich als andere Methoden. Setzt man y-Butyro- oder 6-Valerolacton ein, so entspricht das Ergebnis formal einer Dialkylierung bzw. Diarylierung von 1 neben dem Ringsauer- stoff. Weiter vereinfacht wird das Syntheseverfahren dadurch, daR auf die Reinisolierung der Diole 2 aus den Gemischen 2-5 verzichtet werden kann.

R-R

A : RMgX, t t b e r s c h u n B : Hydrolyse C : oxidation

D : ~actonirierung

R : Alkyl,Ar~l n : 1.2

Berichtet wird uber die Optimierung der Methode, die Grenzen ihrer An- wendung und uber das unterschiedliche Verhalten W,W-disubstituierter y - und 6 -Lactone.

898

A 33 Gunda Georg, Manfred Haake und Thomas Pfeifer Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Marburg, Marbacher Weg 6 , 0-3550 Marburg

STRUKTURANALOGE SCHWEFELIMIDE DES DAPSONS

Dapson (2 : X Y = 0 ; R1 = R 2 = NH2) zahlt trotz bestehender Resistenz- probleme zu den Lepramitteln der ersten Wahl. Eine Erganzung oder Ersatz durch andere Chemotherapeutika ist von grol3em Interesse. Der Austausch der Sulfongruppe im Dapson gegen SEN-Funktionen fuhrt z u strukturanalogen Sulfimiden, Sulfoximiden und Sulfodiimiden vom Typ 1. bzw. 2. Diese gewinnt man aus den entsprechenden Sulfiden, Sulfoxiden oder Sulfimiden nach Einwirkung geeigneter Aminierungsrea- genzien. Uber S-Aminosulfoniumsalze werden stabile S-Imide mit "freier" S=NH-Funktion erhalten, deren Reaktivitat gegenuber Heterokumulenen und anderen elektrophilen Agentien weitere Strukturvariationen der 5-Imidfunktion erlaubt. Im in vivo "mouse footpad model" Test wurde von G.R.F. Hilson und Mitarbeiter (St. George's Hospital Medical School, London.) fur bisher uberprufte Vertreter 1 und 2 schwache bis Dapson-vergleichbare Hemmwirkung gegen Mycob. leprae gefunden.

1 2 -

R 1 = R 2 = NH2; NHCOCH3 ; NHCOCF3; NHSOZCH3;

X = NH; NC2H5; ::Q-NO,; NCOCH3; NCSNHCH3; NCSNHC6H5; N-Tos;

R 2 E NO2

Y = 0; NH; NCOCF3

899

A 34 l lniis-J b rg licriiiiierliiig

I n s t i t u t fiir P h a r m a s e u t i s c h e Chemie d e r U n i v e r s i t i i t Di i sse ldor f

Univcrs j . t l i t . j s t ; rnI~c 1 , U - ~ ~ U U U i i s s c l d o r f 1

Pyridiri.iu;ii- und r\zofiiIiii.ii:iidnzolide

Die Ilca!cLioii von 3a, 8u-I!iliydroxy-Z-plicnylindcno [ 1,2-d] iniidazol-8-011 _1 -

n i i t T h i o n y l c ! i l o r i d :in Gcgcnwart von l ' y r i d i n o d e r P y r i d i n d e r i v a t e n

f i i h r t u n t e r d e t c i l i g u n g d e r 13nsen zu den I tnidazo [ / t ,3-a] i s o i n d o l c n 2. Aus i l i nen wcrdeii d u r c h Uinsetzung m i L Nulrlcophileri und D e p r o t o n i e r u n g

mit ijnscii di .c l ' y r i d i . t i i . u i i i ~ l i i i d ~ ~ o l i d e c r i la l te r l .

-

-

HO

1 2

\ ? i r d clic UiiiscLzunS von _1 i i i i t '1tii.oiiylclilorid i n Gcscnwnrt von I i i i idazol

durcl igci i j l i r t , s o r r i rd l j a l s i s o l i e r b a r c s Ztuischenprodukt g c b i l d c t ,

das t l i c rmisch zu c y c l i s i c r t werden lronn. N - S u b s t i t u i e r t e l tn idazole

e r g e b en d i e lcondens i e r t e n l m i d a z o l iuini inidazol i d e

- -

- 2.

900

A 35 Gerd Dannhardt und Matthias Lehr Institut fiir Pharmazie der Universitat Reqensburq,Universit2itsstr.311 D-8400 Reqensburg 1

2,3-DIHYDRO-1H-PYRROLIZINE ALS LIPOXYGENASE- UND CYCLOOXYGENASE-IN- HIBITOREN

In Verbindunq mit Untersuchunqen zur Bildunqskinetik von Lipoxyqenase- bzw. Cyclooxygenaseprodukten durch stimulierte Rindergranulocyten bzw. -thrombocyten wird ein HPLC-Verfahren zur Trennuns und quantitativen Bestimmung beschrieben.

Von den untersuchten Verbindungen sind einige Dihydropyrrolizincarbon- sauren und -alkohole potente Hemmstoffe der Lipoxyqenase und der Cyclo- oxyqenase.Die Enzymhemmunq wird in AbhSngigkeit von den elektronischen und sterischen Geqebenheiten im Pyrrolizinmolekiil diskutiert.

90 1

A 36 Hara1.d G . S c h u e i m

I n s t i t u t f u r P h a r m a z e u t i s c h e C h e m i e d e r U n i v e r s i t a t

B u n d c s s t r . 4 5 , 2 0 0 0 H a m b u r g 1 3

“/ PJ - A 1 I< y 1 d den l i a r n s t o f f e a 1 s Is o c y a n a t p r S k u/k o r e n

V e r b i n d u n g e n , d i e m i t N u c l e o p h i l e n d i e g l e i c h e n R e a k t i o n s -

p r o d u k t e wie f r e i e I s o c y a n a t e l i e f e r n , b e s i t z e n m s g l i c h e r -

weise b i o l o g i s c h e W i r k u n g e n . U n t e r d i e s e m A s p e k t h a b e i c h

b e r e i t s N - A c y l - ” - s u b s t . H a r n s t o f f e 1 d a r g e s t e l l t u n d

u n t e r s u c h t . -

0 R 2 0 R 3 II I II /

RI-c- N -c - N. 1 - \ 4 R

Die A m i n o l y s e rler D e r i v a t s 1 (R’ n R 3 = 1-1) v e r l B u f t u b e r v e r - s c h i e d e n e Wogo u n d f G h r t nur t e i l w e i s e zu d e n g e w u n s c h t e n

I s o c y a n a t a d d u k t e n ’ I. E i n h e i t l i c h e r e Z e r f a l l s w e g e w u r d e n d a -

g e o i n b e i D e r i v a t e n R2 o d e r R 3

I n F o r t f G h r u n q d i e s e r A r b o i t e n h a b e i c h a n d e r e N bzw. N ’

b l o c k i e r t e S u b s t a n z e n h e r g e s t e l l t u n d d a b e i d i e V e r b i n d u n g s -

t y p e n u n d 3 u n t e r s u c h t .

H b e o b a c h t e t ’ ) .

- -

R2 /

‘R3

0 II C-N=C

H O .) I II

R L /

R’- N - c - N-c 3 ‘R3

Uber d e r e n S y n t h e s e , E i g e n s c h a f t e n u n d F r a g m e n t i e r u n g s -

r e a k t i o n e n w i r d b e r i c h t e t .

1 ) H . G . S c h w e i m , A r c h . P h a r m . ( W e i n h e i m ) 319, 8 1 4 ( 1 9 8 6 )

2 ) H.G. S c h w e i m , A r c h . P h a r m . ( W e i n h e i m ) 320, 4 3 0 ( 1 9 8 7 )

902

A 37 Evelyn Ego und Wolfram Hansel Pharmateutisches Institut der Universitllt Kiel, Gutenbergstr. 76 - 78, D-2300 Kiel 1

KONZEPTION, SYNTHESE UND ANALYTIK EINES POTENTIELLEN CADMIUM- ANTIDOTES MIT CRYPTANDSTRUKTUR

H 3 c N T c - 'N

Bislang ist keine erfolgreiche Therapie der Cadmium-Vergiftung bekannt; Konzep- te, das toxische Schwermetall renal aus dem KOrper zu schleusen, versagten auf Grund der hohen NephrotoxizitBt. Es wird daher versucht, Komplexbildner zu ent- wickeln, die eine biliare Ausscheidung von Schwermetallen ermoglichen. Es wird berichtet Uber die Synthese des abgebildeten Cryptand-Derivates: aus- gehend vom entsprechenden Bicyclus, der nach dem VerdUnnungsprinzip dargestellt wird, verlauft der Syntheseweg Uber das Bis-4-nitro-phenyl-butyryl-Amid, das nach Reduktion mit BH3/THF und katalytischer Hydrierung der Nitro-Substitu- enten primare aromatische Amino-Gruppen liefert, die diazotiert und anschlieJ3end einer Kupplung mit 5-Methyl-2-phenyl-2,4-dihydro-pyrazol-3-on zugefahrt werden. Die spektroskopischen und physikochemischen Eigenschaften werden vorgestellt, insbesondere die Cadmium-Komplexbildungseigenschaften, die in Bezug auf den un- substituierten Cryptanden diskutiert werden. Ferner wird auf die Proteinbin- dungsfahigkeit, die in Hinblick auf eine Diskussion der Gailengangigkeit eine interessante GraDe darstellt, wie auch auf den Tensid-Charakter - er konnte durch den Nachweis der Micellbildung bewiesen werden - eingegangen.

903