lipidlösungen zur therapie der...

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

LipidRescueTM

� Zusammenfassung:

� Komplikationen bei Anwendung von Lokalanaesthetika sind

selten aber

potenziell lebensbedrohlich





� Langwirksame LA

+

� lipophile LA

sind in der Lagelang andauernde Kreislaufstillstände zu verursachen



� Prodromi können sein:

� Verwirrtheit

� Schwindel

� Krampfanfälle



� Aber:

� Mit Lipidlösungen konnten beim Menschenstabile Kreislaufverhältnissse wiederhergestellt werden



� Maßnahmen:

� Lokalanaesthetika-Zufuhr beenden

� Hypoxie und Acidose behandeln

� Krampfanfall medikamentös beenden

� Reanimation bei Kreislaufstillstand



� Danach:

� Lipidgabe indiziert

� Empfehlung:

� Bevorratung von Intralipid

in allen Räumlichkeiten


� Vorwort:

� Das ideale LA gibt es noch nicht

� Hauptgruende von Komplikationen sind:

� Lipophilie

� Lange Wirkdauer

� Membrankanalblockade im kardialen

Reizleitungssystem


� Ziel ist:

� das Erkennen des Risikoseines drohenden Intoxikationszwischenfalls

und

� das ergreifen geeigneter Maßnahmen

unter kritischer Würdigung desEisatzes von Lipidlösungen


Übersicht• Lokalanaesthetika

• Historisches

• Metabolismus

• Inzidenz v. Komplikationen

• bei LA-Verfahren

• Toxizität

• Schwellendosis

• Klinische Symptome der

• systemischen Toxizität

• Lipidemulsionen zur Therapievon

Lokalanästhetikaintoxikationen

• LipidRescueTM


Historisches

� 1884 Koller , Wien :Anwendung am Auge

� 1905 Synthese Procainerstes synthetisches Aminoester-LA

� 1943 Synthese Lidocainerstes Aminoamidgruppen-LA


Metabolismus• Abhängig von Kettenstruktur des LA

• Aminoester-Abbau: unspez. Esterasen

• Aminoamide-Abbau: hepatisch

• Leberstörung führt u.U. zu hohen LA-Plasmaspiegeln

• Lipophilie, Wirkdauer u. Plasmaproteinbindung

korrelieren positiv mit der Toxizität des LA

• Ropivacain und Bupivacain

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Inzidenz von Komplikationen durchLokalanästhetische Verfahen

� Schwerwiegende Komplikationen sind selten

� 0,09% Gesamthäufigkeit

� Höchstes Risiko bei peripheren Blockaden

� 0,075-0,2%

� Ursache sind mutmaßlich höhere Mengen

� u. größere Nähe großer Blutgefäße


Eigenschaften häufig verwendeter Lokalanästhetika Tabelle 1

Lokalanästhetikum Lipidlöslichkeit Proteinbindung relative Wirkungseintritt Wirkdauer% Potenz (min)

Procain <1 5 1 langam 45-60

Tetracain 80 75-85 16 langsam 60-180

Lidocain 3bis4 65 1bis2 schnell 60-120

Mepivacain 1 75 1bis2 schnell 90-180

Prilocain 0,8 55 1bis2 schnell 60-120

Bupivacain 28 95 4bis6 langsam 240-480

Ropivacain 6 94 4bis6 langsam 240-360



� Risiko transienter neurologische Schäden beiper. Nervenblockaden 2,8%

� Risiko irreversibler Nervenschäden0,019%

� Infektionsereignisse bei Katheterverfahren sind häufiger als toxische Ereignisse



� Brown DL et al fanden eine Risiko fürcerebrale Toxizität bei Regionalverfahrender oberen Extremitätvon 0,12% – 0,79%

� Sicherstes Verfahren: axillärer Plexus



� Supraclaviculäre Verfahren hatten ein deutlich höheres Risiko

� Hierbei wurden Krampfanfälle nur mit Bupivacain beobachtet

� Ursache hierfür wiederum die Nähe großerGefäße: Punktionsrisiko u. Resorptionsrisiko

� Daher eher Ropivacain als Bupivacain, s.Folie15!


Toxizität

� Ropivacain, Levobupivacain u. Bupivacain(Racemat) weisen alle ein chirales C-Atom auf.

� Levobupivacain u. Ropivacain bestehen ausschließlich aus dem (S-)-Enantiomer.

� Die (S-)-Enantiomere sind bei vergleichbarer Wirksamkeit weniger toxisch.


Toxizität

• Am Herz wirkt das LAnegativ

chronotrop, dromotrop u. Inotrop

• Ursächlich hierfür: Die für die Reizleitung wichtigen NA-Kanäle werden auf ihrer intrazellulären Seite blockiert.

• Entstehung u. Fortleitung des Aktionspotentials werden erschwert


Toxizität

� Die Affinitaet zum NA-Rezeptor ist je nach LA unterschiedlich: Bupivacain>Ropivacain

� Außerdem kommt es zur Blockade von K-Kanälen u. Ca-Kanälen

� Dies ist mutmaßlich die Ursache für:Rhythmusstörungen

(Verlängerung der QT-Zeit, AV-Block, Kammerflimmern, Asystolie)


Toxizität

• Blockadedauer ist unterschiedlich lang.

• Bupivacain wirkt quoad Toxizität schnell.man sagt: fast in – slow outalso wirkt es auch relativ länger als andere LA


Toxizität

• Die Resorption ist Funktion von Lipophilieu. Perfusion (Lokalisation)

• Die Lipophilie steigt mit der Substitutioionsgruppe am lipophilen Ende

• Butylgruppe(Bupivacain) lipophiler als Propylgruppe(Ropivacain)


Toxizität

• Steigende Plasmaspiegel bedingen höheres toxisches Risiko für Herz u. Kreislauf.

• Zusätzlich greifen lipophile LA in den Energiestoffwechsel der Zellen (Herzmuskel) ein u. stören die Atmungskette damit die oxydative Phospholysierung.

• Von den angesprochenen Effekten unterscheidet man die indirekten Effekte:


Toxizität

• Niedrige Plasmakonzentrationen von LAführt zur Inhibierung hemmender Neuronedes Hirnstamms und damit z.B.:zum hyperdynamen Kreislaufverhalten.

• Daneben seien andere NW nur erwähnt:myotoxische, neurotoxische u. hämatotoxische


Schwellendosis

� große interindividuelle Streuung

� Unbedeutend sind Alter u. kardiale Komorbidität

� Naropin erzielt in Tierversuchen eindeutig die höheren kumulativ-toxischen Dosen

� u. höhere Überlebensrate nach konventioneller Reanimation


Schwellendosis� Knudsen et al

Untersuchungen am Menschen (n=12)

� Applikation von LA bis zum Auftreten ersterZNS Symptome

� Bupivacain führt früher zu Symptomen als Ropivacain

� Ropivacain hat weniger Einfluß auf Kreislauf und EKG u. hält kürzer an

� Die arterillen Endkonzentrationen:Ropivacain 0,6mg/L---Bupivacain 0,3mg/L


Schwellendosis� Die Maximaldosis einzelner LA ist intrapersonell begründet,

weil konkret abhängig von:

• Komorbidität

• Applikationsort

• interindividueller Schwellendosis

• Empfehlung: Vorgehen planen und dadurch systhemische Absorption vermeiden

mitunter kann Ultraschalleinsatz helfen, durch geringere Mengen und Vermeidung intravasaler Injektion


Klinische Symptome der systemischen Toxizität

� Primär betroffen:ZNS gefolgt von Herz u. Kreislauf

� Übelkeit

� Müdigkeit

� Periorale Taubheit

� Unruhe

� Doppelbilder

� Schwindel


Klinische Symptome de systemischen Toxizität

� Stadien der zentralnervösen ToxizitätStadium Klinische Symptomatik Neurophysiologische

Korrelate

I Prodromal-Stadium

Periorale TaubheitGeschmacksirritationen

Nur teilweise direkte ZNS-Effekte

II PraekonvulsivesStadium

Tremor TinnitusNystagmusSomnolenz

Blockade kortikaler inhibitorischer Neurone

III Konvulsives Stadium

Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle

KrampfpotenzialeI. AmygdalaII.Hypocampus

IV ZNS-Depressions-Stadium

Koma ApnoeKreislaufkollaps

Blockade exzitatorischerZentren



� ANHALTENDE Symptome führen zu einem generalisierten Krampfanfall, Bewusstlosigkeit u. Koma

� Hierbei stellt die Reihenfolge der Symptome kein Dogma dar


Klinische Symptome der systemischen ToxizitätZeitlicher Verlauf und kardiale Symptome

� Zeit bis zu Beginn der Symptome Sekunden bis 15 Minuten

� lipophile Substanzen können auch beschleunigt aufgenommen werden!

� negative Aspiration gewährleistet keine 100%ige Sicherheit

� Es sind Fälle beschrieben mit tonisch-klonischen Krämpfen nach einem

Intervall von 15 Sekunden



� MEIST:

erstZNS - Symptome

dannkardiale Symptome


Klinische Symptome der systemischen Toxizitätz.B. anfänglich Hypertension mit Tachycardie wird begleitet im EKG: ExtrasystolenST-Streckenveränderngenventrikuläre Tachykardie.

� Dies könnte dann bei hohen Plasmaspiegeln von LAzu Asystolie mit Kreislaufstillstand führen.



� Kombinationsnarkosen können LA- Intoxikationen verschleiern (Krampfschwelle↑).

� Dadurch entfällt das ZNS-Symptom u.primär sichtbar wird das kardiale Symptom.

=>Kreislaufprobleme und EKG-Veränderungen

� Insbesondere Beachtung bei Anlage der LAin Allgemeinanästhesie, häufig auch bei Kindern!


• WEINBERG et al sorgten Ende der 90er Jahre dafür, dassdie Häufigkeit der tödlich verlaufenden Lokalanästhetikaintoxikationen abgenommen hat:

• Das Tiermodell zeigte bei Intoxikationen schnellere Erholungszeiten bei Anwesenheit von handelsüblichen zur parenteralen Ernährung bestimmten Lipiden

• Die benötigte Dosis für eine Asystolie bei Ratten konnte vervielfacht werden. Die letale Dosis konnte verdoppelt werden,wenn die Tiere mit Lipidlösungen reanimiert wurden.

• Der Einsatz von Lipiden bei LA-Intoxikationen wird in der Literaturinzwischen als LipidRescueTM bezeichnet.


LipidRescueTM

� Folgt der Intoxikation eine Hypoxie kommt es zellulär zur Acidose.

� Konsequenz: reduzierte Bindungsfähigkeit von Proteinenmit Erhöhung der Konzentration an freien LA und erleichterter Diffusion in gut durchblutete Organe.

� Zusätzlich entsteht möglicherweise eine Hyperkapnie:weitere Steigerung der zerebralen Durchblutung.

� Außerdem wirkt die intrazelluläre Azidose eine Überführung des LA in seine aktive Form.

� =>ES MUß ERFOLGREICH MIT O2 BEHANDELT WERDEN!!!


LipidRescueTM

� Begründetem Verdacht auf eine Intoxikation sollte einstrukturierter Behandlungsallgorithmus folgen!

�Infobox I Schematisches Vorgehen bei Intoxikation mit Lokalanästhetika(LipoRescueTM)

1. Zufuhr von LA umgehend beenden2. Sauerstoffgabe, ggf. Intubation3. Therapie eines Krampfanfalls4. Kardipulmonale Reanimation bei Kreislaufstillstand5. Bei prolongiertem Verlauf: Einsatz von 20%iger Lipidemulsion• Lipidbolus: 1,5ml/kgKG/min ca. 100ml/min• Reanimation fortführen• Infusion: 0,1ml/kgKG/min über 30 min ca. 210ml ODER• Infusion: 0,5ml/kgKG/min über 10 min ca. 350ml• Reanimation bis stabile Kreislaufverhältnissse vorhanden sind!6. Überwachung auf der Intensivstation


LipidRescueTm

� In Anlehnung an die AAGBI empfiehlt der Arbeitskreis Regionalanaesthesieder DGAI obenstehenden Ablauf.

� Ultima Ratio: Extrakorporale Zirkulation,um die Zeit bis zur Verstoffwechselungdes LA zu überbrücken.

� Ein Fallbericht beschreibt die Wiederkehr kardiotoxischer Symptome 40 min nach erfolgreicherReanimation mit 150 ml Lipidlösung.


LipidRescueTm

� Propofol ist ungeeignet wegen niedriger Lipidkonzentration und hoher Hypnotikumkonzentration!

� Dennoch kann es zur Erhöhung der Krampfschwelle niedrig dosiert gegeben werden.

� Die Reanimation muß ausreichend lange durchgeführt werden!

� Harvey und Grant:

� “The poisoned patients cannot be considered dead, until they're lipemic and dead!“


Vasopressoren� Die Kombination Adrenalin mit Lipid ist

umstritten.

� Im Rattenmodell war die Reanimation mitLipidemulsion erfolgreicher.

� Der RR-Anstieg war bei der Adrenalingruppeschneller, hat aber bei der Lipidgruppe länger angehalten. EKG-Veränderungen, metabolische Azidose und Lungenödem waren in der Lipidfraktion ebenfalls seltener.

� Hingegen haben sich Vasopressoren bei LA-Intoxikationen mit Asphyxie als vorteilhafter erwiesen.


Vasopressoren

� Günstige Effekte konnten hingegen in der Kombination Lipid mit niedrig dosiertemAdrenalin gezeigt werden.

� Hohe Dosen Adrenalin führten zu schlechten Werten für B.E, pH-Wert und Bikarbonat.


Fallberichte

� LipidRescueTM wurde bereits vielfach erfolgreich angewandt.

� Entgegen den Empfehlungen der DGAIwurden Lipide auch am wachen Patientenmit ZNS-Symptomen angewandt.

� Der Wirkungszeitrahmen wird von einigen Autoren mit 15 sek bis zu 2 min angegeben.


Fallberichte� Nach Anlage eines PDK im Kreissaal wurden

Vigilanz und normale Kreislaufverhältnissein Sekunden wieder hergestellt. Negative Auswirkungen auf das durch Notsectio entbundene Kind habe es nicht gegeben.

� Manchmal wurden Blutproben während des Zwischenfalls entnommen u. die LA-Konzentration bestimmt.

� Es zeigte sich, dass die Kombination von 2 LA in der Lage war, die toxische Schwellendosis beider deutlich zu reduzieren.

� Die interindividuelle Konzentrationspanne der Schwellendosis istabhängig von der Syntheserate körpereigener Plasmaesterasen und Eiweißen in der Leber, der Kombination der LA und der Komorbidität des Patienten.


Fallberichte� Klinisch wurde LipidRescueTM bei kurz, mittel u.

langwirksamen LA erfolgreich angewendet.

Wirkung von Lipiden

� Bisher ist das Wirkprinzip von Lipiden bezüglichder antitoxischen Eigenschaften bei LA nicht geklärt.

� Die lipid-sink Theorie beschreibt die Aufnahme lipophiler LA in eine Phase zirkulierendes Lipid.

� Rush-Theorie: Reparatur der Fettsäureoxidation


Zusammensetzung der Lipidlösung� Bisherige Erfahrung am Menschen basieren

ausschließlich auf Intralipid20% Fresenius Kabi-also langkettigen Fettsäuren.

� In vitro-Erfahrungen haben gezeigt, dass kurz- und mittelkettige Lipilösungen eine 2-3fach geringere Bindungskapazität aufweisen.

� Absinken des pH und der Temperatur reduzieren die Affinität ebenfalls.


Risiken und Nebenwirkungen:� Lipidlösungen sind für ihren Einsatz zur Behandlung von

LA-Intoxikationen nicht zugelassen. Die verabreichten Mengen sind ebenfalls eigentlich nicht erlaubt.

� Nebenwirkungen:Dyspnoe, Übelkeit, Kopfschmerz, Temperaturanstieg, Rückenschmerz,Lendenschmez, Hypertonie, Hypotonie,Thrombophlebitiden und jede Form von Fettembolien.

� Wegen des Gehaltes an Soja, ist ebenfalls an anphylaktische Reaktionenzu denken. Der Gehalt an Linolsäure kann durch vermehrten Umsatz imArachidonsäurezyklus bei ARDS- Patienten zu pulm. Vasokonstriktion führen.

� Im Rahmen der Reanimation gab es bislang keine hochdosierten Lipidgaben.


Ausblick:

� Trotz fehlender Daten bei Menschen ist die Akzeptanz bei Anästhesisten gut.

� 2006 gab es die ersten Empfehlugen bei LA-Intoxikationen Lipidlösung zu benutzen.

� Seit dieser Zeit mehren sich die Berichte überpositive Erfahrungen. Die Verfügbarkeitstieg in Londoner Krankenhäusern um 66%.


� Ausblick

Die Therapieansätze mit Lipiden wurden von der DGAI in kurzer Zeit in Leitlinien umgesetzt.

� Weitere Anwendung mit anderen lipophilen

lipidlösungen zur therapie der...

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