magen/darm pharmakotherapie bei sekretorischer Überfunktion sekretorischer unterfunktion infektion...
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Magen/DarmMagen/DarmPharmakotherapie beiPharmakotherapie bei
sekretorischer Überfunktion sekretorischer Unterfunktion Infektion motorischen Störungen chronischen Entzündungen
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Pepsin Hauptzellen der Drüsenschläuche sezernieren Pepsinogen bei pH < 3: Freisetzung von Pepsin
Protonen (H+) Belegzellen: Protonenpumpe = H+,K+-ATPase Konzentration millionenfach höher im Lumen als in der
Zelle Menge: 15 ml/min in Ruhe (ca. 1/3tel Liter pro Tag)
durch Stimulation: 2-3 Liter/Tag
Regulation: Zentrale Stimulation durch Vagus Gastrin Histamin Prostaglandine
Schleim und Bicarbonat als Gleit- und Schutzmittel gesteuert durch Vagus, Prostaglandine und Peptidhormone
MagenMagenWichtige SekreteWichtige Sekrete
A1
A2
A3
A4
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o Selbstverdauung durch sauren, pepsinhaltigen Magensafto Magen, unterer Ösophagus, Duodenumo Auslösung durch Helicobacter pylori, Stress, NSAIDS, Glucocorticoide
Therapeutische Prinzipien: H2-Rezeptorantagonisten: Hemmung der histamin-
vermittelten HCl-Sekretion Benzimidazolderivate: Hemmung der H+,K+-ATPase Muscarinrezeptorantagonisten Hemmung der cholinerg vermit- telten HCl- und Pepsinsekretion
und der Magenentleerung Prostaglandin-Derivate Sekretion von Bicarbonat- und
Schleim , Durchblutung , HCl-Sekretion
Proglumid gastrinvermittelte HCl- und Pepsinsekretion Antazida Neutralisation der Säure, Pepsinwirkung Sucralfat Abdeckung von Ulcera Antibiotika Eradikation von H. pylori chirurgisch selektive Vagotomie
UlcusUlcus
A5
A6
A7
A8
A9
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AntazidaAntazidaGele auf Basis von Aluminium- oder
Magnesiumhydroxid Nebenwirkungen auf Basis der Resorptionsraten
bis 100 % bei Na-Bicarbonat (“Natron“)... nicht mehr verschrieben... Alkalose, hohe Natriumbelastung
bis 10 % bei Magnesium bis 1 % bei Aluminium
Magnesium wirkt laxativ Aluminium wirkt obstipierend Aluminium ist Phosphatfänger... unlösliches, nicht
resorbierbares Salz... Osteomalazie, Knochenabbau
Sucralfat: Aluminiumhydroxid + Saccharosesulfat
Unlösliches Salz bildet mit Proteinen einen gelartigen Niederschlag Schleimhautschutz, Bindung von Pepsin und Gallensäuren gegen Reflux-bedingte Schleimhautschäden Obstipation ist Aluminiumwirkung
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Chronisch entzündliche Chronisch entzündliche DarmerkrankungenDarmerkrankungen
Morbus Crohn, Colitis ulcerosaMorbus Crohn, Colitis ulcerosa
Entzündungshemmung wie andere Salicylate (?) Nebenwirkungen (bes. langsame Acetylierer)
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Sulfonamidfieber, allergische Dermatitiden Met-Hämoglobinämie selten Leuko-, Thrombocytopenie bis Agranulozytose kontraindiziert im letzten Drittel der Schwangerschaft
(Kern- ikterus durch Verdrängung von Bilirubin aus Eiweißbindung
N
COOH
OH
NN SO2 N
H
SulfasalazinWirkprinzip: Mesalazin = 5-Aminosalicylsäure = 5-ASA
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Anregung der MotilitätAnregung der Motilität
Cisaprid, Metoclopramid stimulieren als Agonisten an 5-HT4-Rezeptoren die Acetyl- cholinfreisetzung... hemmbar durch Atropin
Domperidon Antagonist an D2-Rezeptoren (Dopaminwirkung am Magen aufhebend ?)... nicht hemmbar durch Atropin
Gesteigerter Tonus und Peristaltik Indikationen: Gastroparese und Reflux, funktionelle Dyspepsie (Reizmagen: 50% Placebowirkung) Nebenwirkungen
abdominelle Krämpfe, Durchfall Cisaprid: Tachykardie (Zulassung ruht) Metoclopramid: Dyskinesien bis zu Parkinson-Syndrom (durch Blockade zentraler Dopaminrezeptoren)
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LaxantienLaxantienAlle führen bei chron. Gebrauch zu Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts... Na-Verluste... sek. renale Kaliumverluste... Motilität , Obstipation (Circulus vitiosus)
Gleitmittel: Paraffinum subliquidum (oral; Resorption fettlöslicher Vitamine ), Glycerin (rektal)
Füll und Quellmittel: z.B. Leinsamen
Salinische/Osmotisch wirksame Mg-Sulfat (Bittersalz... Nicht mehr wegen Mg-Resorption), Sorbit, Lactose, Lactulose
Antiresorptiv, sekretagog Anthrachinone (Folia Sennae u.a) Glykoside mit Emodinen als wirksame Aglykone, Laxantiencolon... bräunliche Schleimhaut Rizinusöl... Reizend, Peristaltik und Gallefluss Diphenole... Phenolphthalein hämorrh. Enteritis, Bisacodyl
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Ende
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Blutseite
Lumen der Fundusdrüse
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Säureproduktion durch Belegzellen des Magens
Basolateralmembran
ATP-abhängige Pumpe
Austauscher
Carboanhydrase H2CO3
H2O + CO2
GsGi
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Zunahme von [H+] führt über Rückkopplung (Somatostatin) zu Abnahme der Sekretion
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Stimulation der Säureproduktion
Basolateralmembran
ATP-abhängige Pumpe
Austauscher
CA: Carboanhydrase
GsGi
CA
Vagus
ACh
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
second messenger
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine H2-
Rezeptor
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ca. 0,2 mm
Schutz der Schleimhaut vor Säure und Pepsin
Verminderte Prostaglandinproduktion durch Glucocorticoide
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
H2-Rezeptor-Antagonisten
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Dosis* HWZCimetidin 800 mg 2-3 hRanitidin 300 mg 2-3 hNizatidin 300 mg 1,5 hFamotidin 40 mg 3 h*Einnahme abends (nachts höchste Säureproduktion)
NebenwirkungenZNS: Müde, Konz.-/ Antriebsschwä- che, Desorientiertheit, Apathie, Unruhe, HalluzinationenEndokrin: Gynäkomastie beim MannLeber: Transaminasen, cholestati- scher IkterusNiere: CreatininBlut: Neutro-, Thrombopenie,
AgranulozytoseAllergien (selten)Magenbesiedlung mit Keimen:Nitrit... Nitrosamine... Magentumo-ren?, Adenocarcinom des Ösophagus?
Wechselwirkung mit P450-Stoffwechsel anderer Arzneimittel
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Normaler Ösophagus Barrett Ösophagus
Normale Sphincter-funktion verhindert Reflux von Magensäure Zwerchfell
Zwerchfell
Ösophagitis:
Entzündung durch Magensäure
Barrett Ösophagus:
Metaplasie des Epithels
Vorstufe des Adenocarcinoms ?
Hiatushernie:
Verlagerung von Magenanteilen in den Brustraum
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Anstieg des Adenokarzinoms
1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980
1
2
3
4
5
6
7
USAUK (Oxford)ItalienFrankreich
21 % pro Jahr
15 % pro Jahr
30 % pro Jahr
30 % pro Jahr
Jahr
Inzi
de
nz p
ro 1
00
,00
0 M
änne
rn p
ro J
ahr
aus: Bollschweiler et al., Cancer 92:549 (2001)
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Vergleich: Ösophagus - Lunge
1970 1974 1978 1982 1986 1990 1994 19980
1
2
3
4
5
6 USAUK (Oxford)ItalienFrankreich
21 % pro Jahr
15 % pro Jahr
30 % pro Jahr
30 % pro Jahr
Lunge BRD40
45
50
Ösophagus
Jahr
Inzi
de
nz p
ro 1
00
,00
0 M
änne
rn p
ro J
ahr
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Incidence of oesophageal cancer in England/Wales(West Midland)
from: Powell et al., Int. J. Cancer 102, 422-7 (2002)
59 64 69 74 79 84 89 940.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5 AC male
AC female
SCC male
SCC female
Year
Ag
e s
tan
da
rdis
ed
in
cid
en
ce
rate
s p
er
10
0,0
00
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44,08
66,76
130,32
3,33
35,25
57,21
117,62
18,92
36,4640,26
1 2,058,9
56,08
Anzahl Drinks/Woche0-20 21-34 35-59 60 +
0
20
40
60
80
100
120
140
Raucher, 25+ Zig/d*
Raucher, 15-24
Raucher, 1-14
Nichtraucher
Rauchen und Trinken als Risikofaktoren für Ösophaguskrebs (SCC)aus: Zambon et al. (2000) Int.J.Cancer 86:144-9
1 Drink = 125 ml Wein, 330 ml Bier, 30 ml Schnaps (i.e. ca 12 g Ethanol);; 275 Fälle, 593 KontrollenSCC = squamous cell carcinoma
Rel
ativ
es R
isik
o
*Zigarette
n pro Tag
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Hemmung der H+, K+-ATPase(PPI = Proton Pump Inhibitor)
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol:aktive Sulfenamidform (bei pH <4) bindet kovalent an der ATPase... irreversibel... neues Enzym muss synthetisiert werden (HWZ 50 h)
Kurze HWZ von ca. 1 h ohne Relevanz für WirkdauerOmeprazol: Interaktionen auf P450-Basis (z.B. Diazepam)
N
N
N
CH3CH3
SO
MeO
OMe
Omeprazol
+ H
- H NHN
N
CH3CH3
S OH
OMe
OMe
NN
N
CH3CH3
S
OMe
OMe
+ ++ H2O
- H2O
Sulfensäure Sulfenamid
NHN
N
CH3CH3
S S
OMe
OMe
+H+,K+-ATPase
gehemmtes Enzym
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Circadiane Rhythmik der H+-Konzentration im Magensaft
Kontrolle
Omeprazol:20 mg/Tag30 mg/Tag
mmol/L
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Muscarinrezeptor-Antagonisten
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Pirenzepin:hemmt reversibel (M1)hemmt z.T. auch Histamin-ausschüttung
HWZ 10-14 h
NebenwirkungenMundtrockenheitAkkomodationsstörungen(Kfz !!)Tachykardien
nur noch Reservemittel
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Prostaglandin-Analogon
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Misoprostol:PGE2-Analogon hemmt den H2-Rezeptor
therapeutisch nicht überzeugend !
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Blutseite
Lumen
K+Cl-
HCl
K+
Na+
K+
H+
Cl-
+HCO3-
Gastrin-Antagonist
GsGi
CA
Vagus
Gastrin
M 3
Protein-Kinasen
ATP
Ca++ Ca++cAMP
Parakrine Zellen,z.B. Mastzellen
Gastrin
HistaminProstaglandine
Proglumid:sekretionshemmend und spasmolytisch
therapeutisch nicht überzeugend !