magnesium und kohlehydratstoffwechsel

Aus dem lnstitut ftir Pharmakologie und Experimentelle Therapie tier Universit/~t Breslau.

Magnesium und Kohlehydratstoffwechsel 1.

Von

Hans Franke. (Eingegangen am 4. I. 1934.)

Uber die biologisehe ttolle des Magnesiums sind wir wesentlieh weniger unterriehtet, als Uber die des Calciums. In der Pflanzenphysio- logie kannte man seit langem die Unersetzbarkeit des Magnesiums in NhhrlSsungen, eine Tatsache, die nach den gl~nzenden Untersuchungen W i l l s t a e t t e r s fiber das Chlorophyll als eine Magnesium-Komplexver- bindung erst recht verst~ndlich wurde. Auch die chlorophyllfreien Pflanzen sind auf das Magnesium als ein unbedingt erforderliches Zell- element angewiesen. Wie liegen nun die Dinge beim tierischen Organis- mus ?

Hier kannte man bis vor eil~em Jahrzent kaum mehr als die purgat ive uad die lghmende Wirkung einzelner Nagnesiumsalze. Letztere haben V u l - p l a n , J o l y e t u. C a h o u r s s zuerst beobachtet , und M e l t z e r u. A u e r 3 stellten dann genauere Untersuehungen an, die spSter von M a n s f e l d u. B o s s S t r a n s k y ~ , C l o e t t a % W i e e h m a n n L S e h o e n u. K o e p p e n S for tgesetzt warden, ohne jedoeh zu einer Erkenntnis fiber den Wirkungsmeehanismus zu ffihren. Eine bedeutsame Feststellung der letzten Jahre war es, dab man als regelmg6igen Zellbestandteil aller mensehliehen und tierisehen Gewebe das Magnesium fand, dessen Verteilung im Organismus indessen gro6e Versehieden- heiten aufweist.

Naeh den Untersuehungen von K r u s e , O r e n t u. M e C o l l u m g , L a v o l - l a y ~~ v. E u l e r u. g y d b o m ~ , O s b o r n e u. M e n d e l ~2 sowie L e r o y ~a ist ein gr56erer Mangel oder ein vSlliges Fehlen yon Magnesium in der Nahrung der Tiere mi t dam Leben unvereinbar. D e l b e t ~ , der einen grol]en Tell seines

",1 Diese Arbeit wurde mit Mitteln der Rockefeller Foundation durchgeffihrt, der ieh hiermit meinen besten Dank ausspreche. - - 2 Vulpian, J o l y e t et Cahours : Arch. de physiol. 1869, t. 2. - - a Mel tzer u. Auer : Amer. J. Physiol. 14, 366 (1905); 15, 387 (1906); 16, 233 (1906); 21, 400 (1908). - - �9 Mansfe ld u. Boss Pfliigers Arch. 152, 75 (1913). - - 5 S t r a n s k y : Arch. f. exper. Path. 78, 122 (1915). - - 6 Cloe t ta : Correspondenzblatt f. Sehweizer Xrzte 3, 65 ( 1 9 1 5 ) . - 7 W i e e h m a n n : Pfliigers Arch. 182, 74 (1920). - - s Schoen u. Koeppen : Arch. f. exper. Path. 154, 115 (1930). - - 9 Kruse , Oren t u. NeCol lum: J. of biol. Chem. 96, 519 (1932). - - lo L a v o l l a y : C. r. Soc. Biol. Paris l l l , 545 (1932). - - 11 v. Eu le r u. R y d b o m : Bioehem. Z. 241, 14 (1931). - - is Osborne u. Mendel : J. of biol. Chem. 34, 131 (1918). - - 1~ Leroy: C. r. Soc. Biol. Paris 94, 431 (1926). - - 14 D e l b e t u. Pa l ios : C. r. Soc. Biol. Paris 1Ol, 390 (1928).

728 H. FRANKE:

Lebens nut der Magnesiumforschung widmete, spricht yon einer ,,influence heureuse sur le m~tabolisme construeteur", was dutch die Ergebnisse vorliegender Arbeit bestiitigt wird. Der reine Magnesiumstoffwechsel, der sich durch besondere Tragheit auszeichnet, und dessen Bilanz fast immer positiv ist, wurde in neuerer Zeit yon Kish i 15 und G u i l l a u m i n 16 untersucht. Letzterer errechnet den Tagesbedarf des Menschen mit 400 rag, ein Betrag, der etwas niedriger ist, als die um die Jahrhundertwende angegebenen Werte yon B e r t r a m 17 (0,422 g taglich), Bunge ~s (0,6 g taglieh), R e n v a l l ~9 (0,450 g taglieh) und R u b n e r ~o (0,57 g MgO taglich). T i g e r s t e d t 21 gab 1911 als Grenzwert ffir Magnesium bei frei gewahlter Kost an: 1,39--0,73 g fiir Manner und 1,14--0,21 g fiir Frauen. Das sind jedoch Zahlen, die heute wohl kaum erreicht werden, l~Iaeh Untersuchungen mehrerer Autoren enthhlt die 1Nahrung bei einem groi~en Teil der Beviilkerung nut etwa 2/3 des Minimalbedarfes an Magnesium, eine Tatsache, die ftir die Volksgesundheit ernste Gefahren in sieh birgt. In letzter Zeit erschienen zwei gute zusammenfassende Arbeiten, die eine yon L a n g 22, der sehr interessante Fragen zur Physiologie und Pathologie des~Magnesiums beim Menschen aufwaff, die andere yon J a v i l l i e r 23, der die Bedeutung und Rolle des ~ Magnesiums vor allem bei der Pflanze und in der iNahrung behandelt. Ich will vorlaufig verziehten, auf Einzelheiten der Literatur nhher einzugehen, da in Einzelfallen und bei einer folgenden ErSrterung aus- ftihrlieher dazu Stellung genommen wird.

Da am hiesigen Ins t i tu t seit liingerem Untersuchungen tiber den Muskelchemismus mit besonderer Beachtung des Calciums und ~iagne- slums gemacht werden, war es meine Aufgabe, die Magnesiumwirkung auf den Kohlehydratstoffwechsel zu untersuchen. Ausgegangen wurde

yon der Frage nach dem Verhalten des Muskel- und Leberglykogens bei Magnesiumiiberangebot.

Methodik. Um die Gesamtwirkung besser zu tibersehen, wurden die Versuche alle an

lebenden normalen Kaninchen ausgeftihrt. Zu den intravenSsen Dauerinfusions- versuchen wurde die einfache Anordnung verwandt, wie sie auch yon Ries ser u. Y a m a d a 2r bereits benutzt wurde und die es gestattet, Menge und Ge- schwindigkeit der zu infundierenden Fltissigkeit leicht zu regulieren und zu tiberwachen. Unmittelbar nach Beendigung der Infusionen, die mit wenigen Ausnahmen 1 Stunde dauerten, bei etwa 0,4--0,5 ccm pro Minute (30--35 ccm insgesamt), wurden die Tiere getiitet. In mSglichst schneller Arbeitsweise wurden die Glykogenbestimmungen nach der yon F r a n k u. F S r s t e r 25 verbesserten

15 Kishi: Mitt. med. Fak. Tokio 39, 91 (1922). - - 16 Guillaumin: Progr~s m~d. 3, 97 (1931). - - 17 Bertram: Z. Biol. 14, 354 (1878). - - is Bunge: Lehrb. d. Phy- siol. d. Menschen. Berlin 1906. - - 19 Renvall: Skand. Arch. f. Physiol. 16, 94 (1904). __ 2o Rubner: Erniihrung d. Mensehen. Berlin. - - 21 Tigerstedt: Skand. Arch. f. Physiol. 24, 97 (1911). - - 22 Lang: Z. klin. Med. 122, 206 (1932). - - 23 Javillier: Bull. Soc. Chim. biol. Paris 12, 709 (1930). - - 2~ Riesser u. Yamada: Arch. f. exper. Path. 170, 208 (1933). - - 25 Frank u. FSrster: Biochem. Z. 159, 48 (1925).

Magnesium und Kohlehydratstoffwechsel. 729

Pfliigerschen Methode durehgeftihrt. Hierbei wurde der Muskel oder die Leber in kalter 60%iger KOH gewogen und eiligst in ein kochendes Wasser- bad gebracht. Um am Einzeltier Vergleichswerte fiir das Muskelglykogen zu erhalten, wurden dem grO~ten Tell der Versuchstiere 2--3 Tage vor der In- fusion in kurzer Xthernarkose ein M. tibialis anterior entnommen und analy- siert. Zur Bestimmung nach der Infusion wurde dann der gleiehe ~uskel des anderen Beines verwandt. Von Glykogenkontrollen der Leber vor der In- fusion durch Entnahme eines kleinen Stiickchens wurde Abstand genomme~, da die StoffwechselstSrungen dutch die Narkotika - - (Versuche mit ~ther und UretMn Is. auch Macleod, Noble u. O'Brien e6 und Underh i l l 2v] wurden g e m a c h t ) - doch recht erheblich waren und auch der Operationsshock zu ffirchten war. Inwieweit das besonders yon amerikanischen Forsehern viel ver- wandte Amytal (s. Hines , Leese u. Baye r 28) und das von B i i rge r~ emp- fohlene Somnifen den Kohlehydratstoffweehsel unbeeinflugt lassen, bleibe dahingestellt. Wegen ztt groger H~rte des Eingriffs und andererseits zu starker Empfindlichkeit des Leberglykogens wurde aueh das Corische Bauehfenster nieht benutzt.

Die Ausschl~ige der Versuehsergebnisse sind so groge, da6 das Unterlassen der Kontrollbestimmungen der Leber am einzelnen Tier verantwortet werden kann. Die Blutzuckerwerte wurden nach t { a g e d o r n - J e n s e n a~ ermittelt. Bei den Ffitterungsversuchen erhielten die Tiere wi~hrend der 4 - 5 Versuchs- rage keinerM Mastfutter, sondern ihr gewShnliehes Futter, das aus hSehstens 100 g gekoehten Kartoffeln, etwa 50 g HaIer und einem Stiiekehen RObe bestand.

Glykogen-Normalwer te des Kaninchens.

In Tabelle 1 sind eine Reihe yon Normalwerten des Kaninchens fiir Blutzucker, Muskelglykogen and Leberglykogen ~mgeftihrt. Sic sollen als Vergleich zu den Versuchsergcbnissen dicnen, wobei aber festgestellt sein mug, daf~ die Leberglykogenwerte an den einzelnen Tieren sta.rk vouein- ander abweiehen, denn gerade hierftir spielen die augenbliekliehe Er- nahrung und die Sehwankungen der Stoffweehsellage eine groge Rolle.

Infus ionsversuche mit Magnesimn-Chlorid.

Tabelle 2. Bei den Infusionsversuehen wurde wasserfreies MgC12 cryst, puriss, yon Merck in ~quimolekularer LSsung zu 0,9%iger NaC1- LSsung gegeben, was einer Konzentr~tion yon 1,46% MgC12 entspricht. Die Fltissigkeitsmenge, die w~hrend einer Stunde infundiert wurde, betrug etwa 25--30 ccm, worin also etwa 100 nag Magnesium w~ren. Wie aus der Tabelle 2 ersichtlich ist, sind die Blutzuckerwerte mit zwei Ausnahmen leicht erhSht. Die Muskelglykogenwerte unterscheiden sich zwar ganz

es Macleod, Noble u. O'Brien: Trans. roy. Soc. Canada 5, 199 (1924).- 27 Underhill: J. oi biol. Chem. 9 (1911). - - 2s Hines, Leese u. Bayer: Prec. Soc. exper. Biol. a. Meal. 25, 736 (1928). - - 29 Biirgcr: Z. exper. Med. 67, 441 (1921). - 30 Hagedorn u. Jensen: t~ioehem. Z. 135, 46 (1923).

730 H. FRA~KE :

Tabelle 1. N o r m a l w e r t e des Kaninchens .

Datum1933 Blutzuckerin rag% •uskelglykogeUin g% Leberglykogenin g%

16. III. 22. III. 22. IlL 22. III. 30. III. 30. III. 30. lII. 31. III. 31. IIL 24. IV. 24. IV. 27. IV. 27. IV. 8. VI. 8. VI.

12. VI. 19. VI. 21. VI. 23. VI. 24. VI. 26. VI. 27. VI. 3. VII. 4. VII. 4. VII. 8, VII.

15, VII. 19, VII. 13. IX. 23. IX. 5. X.

18. X. 20. X. 23. X. 26. X. 27. X.

88 132 122 126 142 137 139 144 134 138 127 143 139 146 141 107 107 98

102 106 98

101 121 138 106 111 118 121 130 128

108 84

108 118 122

Mittel 120

0,3232 0;5638 0,4305 0,4485 0,6294 0,6367 0,6312 0,3514 0,4439 0,7620 0,5769 0,4725 0,3720 0,7190 0,7156 0,4688 0,3333 0,3050 0,4216 0,2842 0,5322 0,4923 0,7666 0,6071 0,6745 0,4618 0,6092 0,5437 0,3119 0,0765 0,1600

0,3622 0,2635

0,4767

3,8966 2,8000 3,3964

2,5000

2,5600

7,0000

4,0784

5,3139 1,8689 ] ,4576

1,4166 6,1260

3,5178

leicht yon denen der Kontrollen, im allgemeinen 1N3t sich aber sagen, dal3 sie keinen Verlust erleiden, vielleicht sogar einen kleinen Gewinn.

Uberraschend aber verhiflt sich das Leberglykogen. Es wurden Steige- rungen erhalten, die das 3--4fache der Norm bedeuten. Wenn hier die Werte sich stiixker voneinander unterscheiden, so sind hierftir die Eigen- schaften des MgCI~ verantwortlich. Magnesium-Chlorid ist zwar am

Magnesium und Kohlehydratstoffwechsel.

T a b e l l e 2.

731

Blur- Muskel- [ Datum Blut- lVIuskel= Leber- Trockensubstanz Datum~ zucker glykogen zucker glykogen glykogen der Leber

1933 in mg% in g% [ 1933 in rag% in g% in g% in %

I n f u s i o n yon MgC12 1 ,46% 31. III. 134 0,4439 4. IV. 168 0,3412 11,8119 - - 24. IV. 138 0,7620 26. IV. 171 0,5301 18~5074 - -

- - - - - - 29. V. 191 - - 7,4935 - - 23. VI, 102 0,4216 25. VI. 112 0,4216 6,3245 28,84

- - 29. VI. 206 1 ,2604 11,1000 28,39 3. VII. 121 0,7666 7. VII. 82 1,0988 8,0795 28,61

Mittel 124 0,5985 155 0,7304 10,5528 - -

I n f u s i o n von M g - G I u k o n a t 6 ,65%. - - 11. IX. 158 1,1273 15,8955 30~16 - - 20. IX. 141 1~0564 14,6117 28,81 - - 25. IX. ~31 0,8222 11,0648 28,67 - - 11. X. 156 0,7954 12,1367 31,90

- - - - - - Mittel 146 0,9553 ] 3,3147 - -

le ichtesten resorbierbar , kann aber gerade deswegen bei zu schneller Zu-

fuhr am schnellsten schi~digend wirken. Andererse i t s begi ins t ig t das C1-

Ion als H a u p t a k t i v a t o r des d ias ta t i schen Fe rmen te s ( B a n g 31, W o h l -

g e m u t h 32, H i z u m e 33 und M e y e r ar gerade den A b b a u des Glykogens.

Au6erdem bewirk t MgC12 nach K l i n k e 35 als Salz, dessen einzelne Ionen

einen verschiedenen Resorp t ionsgrad haben, eine leichte Azidose (s. auch

H o l l o u. W e i s s a 6 ) , die bei einem Op t imum der Leberd ias ta sewi rkung

yon PH = 6,7 den Glykogenaufbau ungt inst ig beeinflussen mu~. Um so

bemerkenswer te r is t es daher , dal~ t ro tz dieser Gegenwirkungen noch eine

so erhebliche Glykogenvermehrung e inget re ten ist.

I n f a s i o n s v e r s u c h e mi t ) I a g n e s i m n g l u k o n a t .

Tabelle 2. Um diese Gegenwirkungen zu vermeiden, schien es

besser, das Magnesium als Salz einer schwachen und biologisch in-

differenten S~ture zu verwenden. Gewiihlt wurde das Magnes iumglukona t

C12014H22Mg , H20 , da s ers tmal ig von M a t t e i u. B u t t u r i n i 37 hergeste l l t

und un te r such t wurde. Die Glukonsi~ure selbst dissozi ier t sehr wenig und

kann in gro6en Dosen ohne jede Schi~digung verabfolg t werden. Par -

31 Bang: Biochem. Z. 32, 417 (1911). - - 32 Wohlgemuth : Biochem. Z. 9, 10 (1909). - - 33 Hizume: Biochem. Z. 146, 52 (1924). - - 34 Meyer: Rostock Med. Diss. 1931. - - 35 Klinke: Der Mineralstoffwechsel. Leipzig u. Wien 1931. - - aG Hollo u. Weiss: Biochem. Z. 160, 237 (1925). - - 3v Mat te i u. But tu r in i : Boll. Soc. ita]. Biol. sper. 7, 101 (1932).

732 H. FRANKE:

enteral gegeben erscheint sic nach H e r r m a n n 3s zum Tell wieder ira Harn, wi~hrend per os ein Teil durch Darmbakterien zerstSrt wird. Nach Buonomo la Rossa a9 ist das Magnesiumglukonat vSllig ungiftig und kann parenteral wie intravenSs in grS]eren Dosen ohne jede Schadigung verabfolgt werden, Die aquimolekulare Konzentration betriigt 6,65%. Die Infusionsmenge war etwa 30 ccm, was ungefi~hr 100 mg Magnesium entspricht. Die hierbei erzielten Ergebnisse waren wesentlich gtinstiger. Die Blutzuckerwerte sind allenthalben normal, wahrend die Muskel- glykogenwerte bis auf das Doppelte gegentiber der Norm gesteigert sind. Sehr hoch und gleichm~13ig sind die Leberglykogenwerte, die die normalen um das 4--5lathe iibertreffen. Der Gedanke, da~ diese erhebliche Neu- bildung yon Glykogen aus der zugefiihrten Glukonsiiure stamme, seheidet sehon wegen des erheblichen Mengenunterschiedes yon vornherein aus.

Infusionsversuche mit NaC1-Liisung 0,9 %, Phosphatgemisch yon PH : 7 , 0 und CaCI2 ---- 1,70 %.

Die in den Tabellen 3 und 4 angeftihrten Versuche wurden zu einem anderen Zweck, abet unter den gleichen Bedingungen wie die vorigen angestellt. Sic sollen vergleichsweise zeigen, wie sich z.B. 0,9% NaC1- LSsung oder ein Gemiseh von Na2HPOr und NaH2P0a entspreehend dem Pn----7,0 oder CaC12 in i~quimolekularer Konzentration auf den Glykogengehalt von Muskel und Leber auswirken. Ganz allgemein lal~t sich sagen, da6 in diesen Fallen Steigerungen, besonders des Leber- glykogengehaltes, wie sic nach den Magnesiumsalz-Infusionen auftreten, nicht erhalten werden. CaC12-Infusionen scheinen im Gegenteil eine

Tabelle 3.

Datum Blutzucker Muskelglykogen Leberglykogen Trockensubstanz der Leber 1933 in rag% in g% in g% in g%

I n f u s i o n y o n C a C I 2 - - 1 , 7 0 % . 15. IV. 182 0,1836 1,6305 29,74 23. IV. 98 0,1972 1,8241 28,01 26. u 102 0,3519 2,1417 - -

VII . - - 0,1360 0,9826 - -

]llittel: 0,21~47 1,6447

I n f u s i o n e i n e r P h o s p h a t l S s u n g p ~ 7 , 0 . 10. V IL 163 0~1629 2,3937 - - 14. VII . 142 0~9747 2,9264 - - 21. VII . ] 38 0,2605 2,6857 - -

as H e r r m a n n : Arch. f. exper. Pa th . 154, 143 (1930). - - a9 B u o n o m o l a R o s s a : Scrit t i biol. 6, 285 (1931). Zitat nach Rona Bet. 87, 583 (1932).


T a b e l l e 4.

D a t u m

1933

25. VII. 21. IX. 18. IX. 29. IX.

Blut- Muskel- Leber- / zucker glykogen glykogen I Bemerkungen

in rag% in g% in g% i

I n f u s i o n yon A d r e n a l i n 1 :100000. 316 0,150 220 0,6383 286 0,1484 208 0,2173

Mittel: 258

29. IV. 159

8. VII. 136

17. VII. i 129

0,2875

0,4681

0,3400

0,2916

0,5000 0,6380 0,3664 Nach 45 Ninuten +. 1,0064

0,6277

I n f u s i o n y o n MaC1 0,9%.

0,5953 i 2 Tage vorimr: Blutzucker: 139 rag%, Muskel- i glykogen: 0,3720.

2,4193 I 2 Tage vorher: Blutzucker: 138 rag%, Muskel- glykogen: 0,6071.

4,7386 I

leiehte Verminderung zu bewirken, wi~hrend PhosphatlSsung und 0,9~) NaC1-LSsung keine nennenswerten Wirkungen aufweisen.

I n f u s i o n s v e r s u c h e mi t A d r e n a l i n 1:200000 und 1 : 100000.

Nach den bisher geschi lder ten Versuchen erscheint die Wi rkung des

Magnesiums auf den Glykogenumsa tz der jenigen des Adrenal ins im

wesent l ichen entgegengesetzt . Wir haben deshalb untersucht , wie die

gleichzeit ige Verabfolgung beider Subs tanzen sich auf den Glykogen-

gehal t yon Muskel und Leber auswirkt . Zu diesem Zweck infundier ten

wir vorers t re ine Adrenalin15sung in Konzen t r a t i onen yon 1:200000 und 1 : 100000 in 0,9 r NaC1-LSsung.

Die hierbei erzielten Resultate entsprechen durchaus den neueren An- schauungen fiber die Adrenalinwirkung im Kohlehydratstoffwechsel. W~hrend friiher n~imlieh eine Reihe yon Autoren dem Adrenalin nut glykogenolytisehe Wirkung zusehrieben ( D o y o n ho, W o l o w n i k h~, G a t i n - G r u z e w s k a h 2 , A g a d s e h a n i a n z h 3 , D o y o n u. Gau t i e r~h , G e i g e r u. S e h m i d t h ~ und M a j o r u. Mannr so waren es in den letzten Jahren A e h a r d , R i b o t u. B i n e t 4v, besonders aber Cor i u. Cori hs, M a e l e o d 49 sowie M o l i t o r u.

40 Doyon: C. r. Soc. Biol. Paris 56, 66 (1904); 59, 202 (1905); 64, 866 (1908). - - 41 Wolownik: Virehows Arch. 186, 225 (1906). - - he Gat in-Gruzewska: C. r. Acad. Sci. Paris 1421, 1165 (1906). - - ha Agadschanianz : Biochem. Z. 2, 148 (:[906); 20, 148 (1907). - -hh Doyon u. Gaut ier : C. r. Soc. Biol. Paris 62,866 (1908). - - 4~ Geiger u. Schmidt : Arch. f. expel Path. 134, 173 (1928). - - 46 Major u. Mann: Amer. J. Physiol. 101, 462 (1931). - - h7 Achard, Ribot u. Binet: Revue M~d. 38, 447 (1921). - - hs Cori u. Cori: Physiolog. Rev. 11, 2 (1931). - - h9 Macleod: The Lancet Vol. II, p. 1. 55, 107 (1929).

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 174. 48

734 H. FRANKE :

P o l l a c k 6o, die unter Adrenalin neben einer vermehrten Glykogenolyse aueh eine vermehrte Glykogensynthese festgestetlt haben. Letztere tritt vor allem in der Leber auf, wo die aus dem Muskelglyk0gen gebildete Milchs~ure wieder aufgebaut wird. Einen Beweis hierfiir erbrachten eine Reihe von Autoren ( P o l l a c k 61, L S p e r u. C rouz on 52, K u r i y a m a 63, Markowi tz54 , Ohara66, C o r kil l 56, J u n k e r s d o r f u. T 5 r 6 k 57; die nach mehrfachen klein en Adrenalin- gaben Leberglykogenvermehrung verzeichneten. Andere konstatierten erst Ab- fall und dann Anstieg ( S a h y u n u. LuckSs, Cori , Cori u. Buchwald59). Neben der Dosis ist yon grol~er Wichtigkeit, wieviel Zeit zwischen Injektion and Glykogenbestimmt~ng liegt, was fiir das Muske]glykogen besonders Ea die 6o und auch N a k a t s u k s 61 betonten. Naeh ersterem ist das Muskel- glykogen nach l l / e Stunden unver~ndert, w~hrend bei letzterem 5 Stunden nach tier Injektion eine deutliehe Verminderung auftritt.

Am hiesigen Institut wurden in den letzten Jahren eine Reihe yon Arbeiten durchgeftihrt, bei denen Riesse r u. Y a m a d a 62, Masayama63 und B r e n - t ano 6a stets eine Glykogenabnahme iln Muskel naeh Adrenalin fanden.

Tabelle 4 und 5 . Wa s die Ergebnisse unserer Adrenalindauerinfu- sionen in einer Konzentra t ion yon 1 : 200000 betrifft, so zeigen sieh zu-

ni~chst sehr hohe Blutzuckerwerte, die ja als Ausdruek der GlykogenolYse in der Leber zu betraehten sind. Das Muskelglykogen ist bis zum 5, bis 6. Teil der Norm zurtiekgegangen , wahrend das Leberglykogen sich

nur um die Hi~lfte vermindert . Umgekehrt verhalten sieh die Abnahmen des Glykogens in Leber und Muskel zueinander bei einer Adrenahn- konzentrat ion yon 1 : 100000 in 0,9 %iger NaC1-L(isung. Hier verliert der Muskel ungefahr die Hiilfte, wi~hrend die Leber nur noeh ~/5--1/G der

normalen Glykogenmenge enthiflt. Ferner sind die Blutzuekerwerte um etwa ] 0 0 r a g % niedriger, als bei der geringeren Adrenalinkonzentrat ion.

Versuche mit Adrenal in 1:200000 und MgC12 1,46 %.

Bei diesen Versuchen wurde eine AdrenalinlSsung von 1 : 2 0 0 0 0 0 verwandt , die an Stelle der 0 ,9% NaC1 die aquimolekulare Menge von MgCle enthielt ( - - 1 , 4 6 % ) . Es zeigt sich (TabeIle 5), dal3 die Blur-

50 Molitor u. Pollack: Arch. f. exper. Path. 154, 286 (1930). 51 Pollack: Arch. f. exper. Path. 61, 149 (1909). 52 LSper u. Crouzon: C. r. Soc. Biol. Paris 55, 1376 (1903). 53 Kuriyama: J. of biol. Chem. 84, 269 (1918). 54 Mar- kowitz: Amer. J. Physiol. 74, 22 (1925). 55 Ohara: Tohoku J. of exper. Med. 6, 1 (1925). 66 Corkilh Biochem. J. 24. 779 (1930). 67 Junkersdorf u. TSrSk: Arch. f. Physiol. 211, 414 (1926). 6s Sahyun u. Luck: J. of biol. Chem. 85, 1 (1929). 59 Cori, Cori u. Buchwald: J. of biol. Chem. 86, 375 (1930). 60 Eadie: Amer. J. Physiol. 89, 46 (1929); 94, 69 (1930). - - el Nakatsuka-Shiget- suga: Mitt. reed. Akad. Kioto 6. 1427 (1932). 62 Riesser u. Yamada: Arch. f. exper. Path. 170, 208 (1933). ~8 MasaTama: Arch. f. exper. Path. 163,562 (1931) u. Masayama u. Riesser: Biochem. Z. 284, 323 (1931). 6~ Brentano: Arch. f. exper. Path. 155, 21 (1930).


zuckerwerte wesentlich niedriger und gegeniiber der Norm nur leieht er- hSht sind. Bemerkenswert ist aber, da] die Adrenalinwirkung am Muskel vSllig ausbleibt, d.h. da~ keinerlei Glykogenverlust eintritt. Die erhaltenen Werte entspreehen durchaus dem Durchschnitt der Normalwerte.

Tabe l l e 5.

I o o,-I ! ,lot_ I I oo oo- Datum zucker glygogen] Datum I zucker glykogen glykogen substanz Bemerkungen

1933 in rag% in g ~ I 1933 i in mg% in g% in g% derLeber

I n f u s i o n yon A d r e n a l i n 1:200000 . 30. III. 139 0,6312 27. IV. 143 0~4725

30. III. 31. III. 24. IV. 19. VII.

142 144 127 121

3.IV. [ 275 0,0284 2,9465 - - 29.IV. I 445 0,0360 1,6212 24. VII. 302 0,1653 0,7650 27. VII. 285 0,1093 0,4125

Mittel: 352 0,084711,4363 - -

I n f u s i o n v o n MgCI_~ 1,46% + A d r e n a l i n 1 :200000.

Mittel: 133

~ 1 3" v [ 0,3514 4. v. [ 0,5769 0,5437 .22. VII.

0,5253

187 184 164 146

170

0,5332 0,1321 0,6153 0,7500

0,5076

13,1722 13.3910 1315581 12,2857

13,1017

- - MgCI2 nut 1%ige LSsg.

Noeh bemerkenswerter ist die Adrenalinwirkung in der Kombination mit Magnesium auf den Leberglykogengehalt, wobei der Glykogenverlust nicht nur ausbleibt, sondern sehon im Verlaufe der Infusion eine besonders hohe Glykogenanhgufung aaftritt, bei der die erzielten Werte hSher und regelm~t~,tiger sind, als bei den Versuchen mit MgCle allein.

Wit fanden in der Literatur nur zwei gltere und methodiseh teil- weise veraltete Angaben, die etwas fiber die Beziehungen yon Magnesium und Adrenalin aussagen, die eine von F rSh l i eh u. Po l l a ck 65, wonach die zuekermobilisierende Wirkung des Adrenalins bei DurchstrSmung der ~berlebenden Frosehleber durch Mg, Ca, Ba und NH4C1 scheinbar ge- hemmt wird. Die andere Angabe stammt yon Air i la u. Bardy6S), die bei mit Ather narkotisierten Kaninehen die Adrenalinglykosuriesehwelle durch vorherige MgSO4-Gaben erhShen konnten.

I n f u s i o n s v e r s u c h e mit MgSO4 3,79 %.

Interessanterweise zeigt sich in Tabelle 6, d a ] die Infusionsversuche

mit MgS04 keine glykogenaufbauende Wirkung in der Leber aufweisen. Wahrseheinlich sind es Besonderheiten der Resorption Und der Lipoid-

65 Fr5hlich u. Pollack: Zbl. Physiol. 26, 1316 (1912).; Arch. f. exper. Path. 77, 265 (1914). - - 66 Airila u. Bardy: Skand. Arch. Physiol. 32, 246 (1915).

48*

736 H. FRANKE :

15slichkeit, die das unterschiedliche Verhalten des in der Medizin meist verwandten Magnesiumsulfats bedingen. Die Blutzuekerwerte sind besonders hoch und vielleicht Ausdruck einer beginnenden Asphyxie. Die Muskelglykogenbestimmungen wurden in diesen Versuchen leider noch nicht ausgeftihrt, l~ach den Untersuchungen von Riesser u. Ya- mada 62 ruft die Infusion yon 40--50 ccm einer 1%igen MgSO~-LSsung innerhalb 1--11/2 Stunden zugleich mit der motorischen Li~hmUng eine geringe Vermehrung des Muskelglykogens hervor, w/~hrend seinerzeit B r e n t a n o 6~ als Spi~tfolge li~ngerer L/~hmung nach 1,5 g/kg MgS0~ (subkutan) einen starken Glykogenverlust feststellte.

Tabelle 6.

Blut- Muskel- I Leber- Datum zucker glykogen ] glykogen Bemerkungen

1933 in mg% in g% ] in g%

I n f u s i o n y o n Mg S0 4 3~79% �9 18. V. 178 - - 2,8657 22. V. 193 019870 lgach 30 Minuten l~arkose und Infusions- 26. V. 194 2,7551 / ende. 15. V. 176 2,4612 l~gS04 nnr 1% und daftir ll/2 Stunden

Infitsionsdauer.

I n f u s i o n y o n lggS04 3 ,79% q - A d r e n a l i n 1 : 2 0 0 0 0 0 . 10. VI. I 261 I 0,6800 ] 3,4294 I 27,37% Trockensubstanz.

I n f u s i o n y o n M a g n e s i u m g l u k o n a t 6 ,65% + A d r e n a l i n 1 : 2 0 0 0 0 0 . 13. X. [ 178 I 0,4347 I 5,3316 ] 29,68% Trockensubstanz.

I n f u s i o n y o n M a g n e s i u m g l u k o n u t 3 ,5% q - A d r e n a l i n 1 : 2 0 0 0 0 0 . 12.u I 278 10, 5576 I 6,2979 I 25,53% Trockensubstanz.

Bei den drei MgSO4-Infusionen mit einer Konzentration yon 3,79% trat immer genau nach 30 Minuten die bekannte Liihmung ein, so da6 die infusion abgebrochen wurde. Wurde die Konzentration verringert,

o/ z.B. auf 1/o, so trat die Lahmung erst nach 11/2 stundenlanger In- fusion auf.

Hierbei sei besonders betont, dab die in unseren vorangehenden und nachfolgenden Versuchen gegebenen ~engen yon Magnesiumehlorid und -glukonat weder bei der Infusion, noch bei der Fiitterung oder Injektion Anzeichen einer L/~hmung hervorriefen.

Wie in Tabelle 6 die eine Kombinationsinfusion zeigt, scheint auch das MgSOa die Adrenalinwirkung auf das Leber- und Muskelglykogen zu hemmen. Die gleiche Erscheinung tritt bei zwei Infusionen yon Magnesiumglukonat und Adrenalin 1 : 200000 auf, die hier anhangsweise angefiihrt sind. Diese Beobachtungen best/itigen die oben geschilderten Ergebnisse der MgC12-Adrenalinversuche.

Magnesium und Kohlehydratstoffwechsel. 7 3 7

Fiitterungsversuche mit Magnesium.

Tabelle 7, 8 und 9. Um ferner festzustellen, welche Wirkung das Magnesiumchlorid und das Magnesiumglukonat bei oraler u haben, wurden drei Ftitterungsversuche angestellt. Obwohl die Tiere keinerlei Sonder- oder Mastfutter erhielten, wurde trotzdem ein Normal- tier in jeden Versuch mit eingeschlossen, dem nur 40 ecru Leitungswasser

Tabelle 7. Ers ter Ff i t te rungsversuch vom 9.--12. VI. 1933.

Blur- Muskel- I Leber- Trocken- Tier zucker glykogen [ glykogen substanz Nr. 12. VI. in rag% in g% I in g% derinLeber%

Nit der Magensonde I wurden gegeben Gewicht in kg

taglich 9. VI. 110. VI. ] 11. VI.

1 4 0 c c m It20 . I 2,70 2,71 i 2,72 2 l g M g C I 2 i n 40ccm i

il . . . . . . 12, 0 3,12i3,19 3 2 g b i g - G l u k o n a t !

in 40 ecm H20 [ 1 g MgCI+ in 40 ccm 4 ] H20 " . . .

2,90

3,12

107

107

0,4688 3,8966

1,6122 10,1153

I 2,42 2,(~o i 2,59 2,55

2,00 ! Nach 4 8t{ln. ge tb t e t

93 0,8536

138 0,3526

29.(;0

31.20

9,8444] 30,36

6.16301 28.19

Tabelle 8. Zwciter F i i t te rungsversuch yon 20.--24. VI. 1933.

MiB der Magensonde ! I Blur- )luskel- Leber- ~ Trocken~ i substanz Tier wurden gegeben ] Gewicht in kg zucker glykogen I glykogen] der Leber

" I Nr. taglich 120VL!21.VI. 22.VI.!,23.VI. 124.VI" iin mg% in g% in g% I in %

1 2

I i 40ecru I1,)0 . . . i 1:88 1:87 1.82 , 1,80 106 0.2842 I 2 5 0 0 0 ' 28.19 1 g M g C I - ~ sicc. i n 'i ' i 1 , 8 4 ' 1(/1321

40 eem-H20 . i 2,00 2,06 2,04 i 2,14 ! 2,12 109 0,9329 , 30,56

2 g M -+luko..ti I ! I in 40 eem H20 �9 ] 2,08 2,12 2,17 2,13 2,15 104 i0,8217 9,1905[ 2{ .78

Tabelle 9. Dri f ter Ft i t terungsversuch yore 5.-8. VI1.19 ~ O O.

Mit der Magensonde iBluV i Muskel- Leber- Troeken- Tier ] wurden gegeben zueker i glykogen glykogen derSUbstanz

Leber Nr. ] ti~glieh 8. VII. in rag% ] in g% in g% in %

28,72 1 i 4 0 c c m H20 . . . 2 l g MgC]2 sicc. in

40 ccm 1f20 . . 3 2 g M g - G l u k o n a t

in 40 cem H 2 0 .

Gewicht in kg

5. VII. i 6. VII. 7. VII. J

2,73 ! 2,78 2,76 !

2 , 9 8 ] 3,08 3~15

2,79

3,19

111 0,4618

102 0,7446 !

2,551 2,63 2,70 2,72

4,0784

8,2888

96 0,7771 13,4373

29,54

30,28

mit der Magensonde verabfolgt wurden. Yon den beiden Versuehstieren erhielt das eine 1 g getroeknetes MgC12 tryst, puriss. (Merck) und das andere 2 g Magnesiumglukonat als Tagesdosis morgens niiehtern mit Sehlundsonde, beides in je 40 ccm Leitungswasser aufgelSst. Am letzten Versuehstage wurden die Tiere etwa 3 Stunden naeh der oralen Verab- folgung getStet und die Bestimmungen ausgeftihrt.

738 t1. FRAI~KE :

Da keine genauen Bilanzen aufgestellt wurden, ist es natt~rlich schwer zu sagen, wieviel von den Magnesiumsalzen resorbiert wurden. Die abso- lute verabfolgte Magnesiummenge betr/~gt bei dem MgCle t~glich 255 mg und bei dem Magnesiumglukonat 112,60 mg. Die verschiedenen Eigen- schaften beider Magnesiumsalze treten bei den Ffitterungsversuchen nicht so stark in Erscheinung. Auffallend sind die niedrigen Blutzucker- werte. Die Muskelglykogenwerte sind hier im Durchschnitt um das Doppelte erhSht, im Verh/~ltnis zum Normaltier. In der Leber sind die Werte um durchschnittlich das Dreifache gesteigert, so dab sie fast den bei der Infusion erzielten gleich kommen. Das Verhalten s/imtlicher Tiere war w/~hrend der Versuchstage vSllig normal; und auch bei der Sektion zeigten sich keinerlei Anzeichen f~ir Gastroenteritis oder andere StSrungen. Alle Tiere nahmen w/~hrend der Versuchstage ein wenig an Gewicht zu.

Fiitterungsversuche mit Calciumsalzen.

Zum Studium der Calciumverteilung im Organismus wurde am hiesigen Institut eine Reihe yon Kaninchen unter gleichen Bedingungen mit Calciumsalzen geftittert. An diesen Tieren haben wir zw~lf Glykogen- bestimmungen ausgefiihrt, um die Wirkung eines peroralen Ca-Tdberange- botes zu untersuchen. Die Einzelheiten, wie die Zugabemenge, Gewicht und Versuchsdauer sind aus der Tabelle 10 ersichtlich. Bemerkenswert ist die fast durchweg eingetretene Gewichtsabnahme. Die Muskelgly- kogenwerte waren normal, w/~hrend das Leberglykogen leichten Schwan- kungen ausgesetzt ist; so zeigt sich z. B. eine scheinbar geringe ErhShung bei Calciumtriphosphatfiitterung, w~hrend Calciumglukonat-(Sandoz-) f~itterung sehr niedrige Werte ergibt. Calcium malonicum scheint keine besondere Wirkung auf den Glykogenhaushalt zu haben.

Inj ektionsversuche.

Tabelle 11. SchlieBlich wurde noch neben der intravenSsen und oralen Zufuhr die intramuskul~re Einspritzung angewandt. Wegen seiner bereits genannten Eigenschaften bew/~hrt sich hier besonders gut das Magnesiumglukonat. Als Dosis wurden 10 ccm einer 10%igen L6sung gew/ihlt, was einer absoluten Magnesiummenge yon etwa 50 mg entspricht. 21/2 Stunden nach dieser Injektion zeigte sich beim TSten der Tiere, dal~ die erhaltenen Blutzucker- und MuSkelglykogenwerte normal sind. Das Leberglykogen erwies sich trotz der kurzen Versuchszeit in mehreren Versuchen erheblich vermehrt; doch haben wit auch Versager bei dieser Versuchsanordnung beobachtet. Dazu sei bemerkt, dab wir ein vSllig Ca- und SO~-freies Magnesiumglukonat bisher nicht erhalten konnten.

Magnesium und Kohlehydra~st0flwechsel. 739

F b l

r~

r~

r~

o ~ .~ t ~ - . ~ . ~ o o ~ ' ~ o o ~ " ~ c ~ ' ~ . . ~ oo ~ ' "

~0 L ~- a _~.~

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II

b.4}

~ D ~ -

740 H. FRANKE :

Tabelle 11. I n j e k t i o n s v e r s u e h e .

Den Tieren wurden 10 ccm einer 10%igen MagnesiumglukonatlSsung intramuskul~r verabfolgt und 2~/~ Stunden sp&ter getiitet.

Blutzucker Stunden Blutzucker Muskel- Leber- Trocken- Datum Kaninchen normal nach der in mgO/o glykogen glykogen substanz

1933 Nr. in nag ~o Injektion in g % in g % der Leber in g%

18. X. 1 108 21/2 115 0,7472 22~3287 31,09 20, X. 2 84 21/2 101 0~7669 10,6052 30,53 23. X. 34 108 21/2 107 0,3510 12,6056 31,00

9. XI. 110 2i/2 106 0,4398 12,8767 29,59

l~berblicken wir die bei vorliegender Arbeit erzielten Ergebnisse, so

tr i t t die den Glykogenaufbau begtinstigende Wirkung des Magnesiums klar hervor. 0bwohl die Tiere meist vSllig nfichtern zu den Infusionen verwandt wurden, so war es dennoch mSglich, ihre Leberglykogen- depots im Verlauf 1 Stunde oder weniger Stunden in erheblichem Mal~e

zu steigern sowie die Adrenal inwirkung auf das ~Iuskelglykogen weit- gehend zu kompensieren.

Unsere Kenntnisse fiber die Bedeutung des Glykogens als Depot-

kohlehydrat sind seit C l a u d e B e r n a r d s Zeiten um vieles erweitert, und M a c l e o d 6 ~ war einer der Berufensten, eine Gesamtiibersicht iiber

den , ,Brennstoff des Lebens" zu geben, aus dessen Spaltung die tierische Zelle wohl den grSl~ten Teil ihrer Lebensenergie bezieht. Wir kennen eine Reihe von Spal tprodukten und vieles fiber den Ablauf dieser Um- wandlungen, aber fiber die eigentliehen Akt ivatoren oder Katalysatoren kSnnen wir noch sehr wenig aussagen. Vieles spricht dafiir, da6 im

fermentat iven Abbau und Aufbau des Glykogens den Ionen P04, Ca und Mg eine wesentliche Rolle zuf~llt.

Die yon einigen Autoren z. B. M a t h e w s u. A u s t in 6 s vertretene Ansi cht, daS das Magnesium stark giftig wirkt, besteht nicht zu Recht; die yon ihnen verabfolgten Dosen waren viel zu hoch. Die Blutzucker-steigernde Wirkung des Magnesiums, die yon U n d e r h i l l u. Closson69, B u r n e t t 7o, Hirsch71, Mor i t a 72, K a r g e r 73, H o r v a t h ~4, L a n g u. Rigo75 und HSgle r 76 be- schrieben wurde, tritt bei unseren Infusionen - - (MgS04 ausgenommen, mit dem allerdings einige der Autoren aussehliel~lieh arbeiteten) - - wenig, bei den Ffitterungen und Injektionen gar nicht in Erscheinung.

Vom sonstigen Verhalten der Tiere w~re zu bemerken, da6 die Atmung hin und wieder bei den Infusionen etwas flaeher und weniger frequent wurde,

~7 Macleod: Erg. Physiol. 30, 408 (1931). - - 6s Mathews u. Austin: Amer. J. Physiol. 79, 708 (1926). - - 69 Underhill u. Closson: Amer. J. Physiol. 15, 321 (1906). - - To Burnet t : J. of biol. Chem. 4, 57 (1908).- 71 Hirsch: Z. physiol. Chem. 94, 227 (1915). - - 72 Morita: Tohoku J. of exper. Med. 3, 363 (1922). - - 7a Karger: Klin. Wschr. 1, 1164 (1925). - - :~ Horvath: Proc. Soc. exper. Biol. a. Med. 24, 198 (1926). - - 75 Lang u. Rigo: Arch. f. exper. Path. 139, 1 (1918). - - 76 HSgler: Z. expel Med. 84, 62 (1932).


was mit den hlteren Untersuchungen yon Melt z e r u. A u er 7 7 und in neuester Zeit von Trabuechi u. GazzariTs tibereinstimmt.

Da unsere Befunde neben dem theoretischen Interesse auch prak- tische Bedeutung haben k6nnen, sollen die therapeutischen Verwendungs- mSglichkeiten bei StoffweehselstSrungen weiterhin untersucht werdel1. Delln die Funktion der Leberzelle ist in hohem Mal]e von ihrem Glykogen- gehalt abhiingig, eine Ansicht, die zuerst von R o g e r ~ 9 vertreten wurde.

Bei der grol~en Bedeutung, die dem Glykogengehalt der Leber bei den ErSrterungen fiber die Wirkung des Vitamins B zugesproehen wird, kSnnte man daran denken, da6 der Magnesiumgehalt der Nahrung hierbei eine RoUe spielt. Die Untersuchung dieses Problemns ist im Gang.

Zusammenfas sung .

1. Dureh I stiindige Infusion von 25--30 ecru MgC12 1,46% und noeh wesentlieh besser mit einer gleiehen Menge volt Magnesiumglukollat 6,65 ~ (Gesamtzufuhr etwa 100 mg Mg) wird das Leberglykogen beim I(aninehen um das 3--4fache gegentiber der Norm erhSht, w~thrend der M uskel seinen Glykogengehalt zum mindesten beh~lt, mitunter aber vergrSftert.

2. Die vergleiehsweise allgestellten Infusiollen mit NaC1 0,9% und mit einer PhosphatlSsung yon PH--7,0 beeinflussen den G]ykogengehalt night, wfihrend Ca CI2 1,70~); zu einer geringen Verminderung fiihrt.

3. Adrenalillillfusionen yon 1 Stullde Dauer verursaehen einen starken Nuskel- und Leberglykogenverlust. Bei gombinationsinfusionen der gleiehen Adrenalinmenge zusamlnen mit Magnesiumsalzen zeigt sieh, da6 die Adrenalinwirkung am Muskel vSllig ausbleibt, w~thrend an der l~eber sogar eine gesteigerte Glykogellsynthese auftritt, so daft das 3--4faehe der normalen Glykogenwerte erreieht wird.

4. MgSOa 3,79 ~ /o bewirkt bei Dauerinfusionen keine Veranderullgen des Glykogengehaltes der Leber, wahrseheinlieh weil es wesentlieh sehleehter vom Blur aus in die Gewebe aufgenomme:n wird.

5. Drei Ftitterungsversuehe nlit MgC12 und 3'Iagllesiumglukonat (thg- lieh 250 mg bzw. 112 mg 1VIg) ergaben eine starke Glykogenvermehrung im Muskel und in der Leber.

6. Die Verabfolgung volt Caleiumsalzen (200 bzw. 570 mg Ca taglieh) ist bei Ftitterung ohne Einfluft auf den Glykogenumsatz.

7. 2 ~/2 Stunden naeh intramuskul~rer Einspritzung yon 10 ecru einer 10 ~'o igen MagllesiumglukonatlSsung ( = 55 nlg Mg) ist das Leberglykogen in der Regel gleiehfalls um ein Nehrfaehes der Norm erhSht.

77 M e l t z e r u. A u e r : Amer. J. Physiol. 15, 387 (1906). - - 7s T r a b u e e h i u. G a z z a r i : Arch. di Fisiol. 29, 536 (1931) naeh Rona, Bet. 63, 822 (1932). - - ~9 R o g e r : Physiologie normale et pathologique du Foie. Paris 1922.

magnesium und kohlehydratstoffwechsel

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