möglichkeiten/grenzen prädiktiver genetischer diagnostik ......2012/05/03 · titin mutationen...
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Möglichkeiten/Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik ‐ Herzerkrankungen
Prof. Dr. H. Schunkert Medizinische Klinik II Universität zu Lübeck
• Multifaktorielle Erkrankungen
Koronare Herzerkrankung
“ k k• „Monogene“ Erkrankungen
HerzmuskelerkrankungenHerzmuskelerkrankungen
RhythmusstörungenRhythmusstörungen
Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?
Unsere Antwort:
female, 32 years, non-smoker
male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker
Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?
Unsere Antwort:
�Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?
�
female, 32 years, non-smoker
male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker
Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?
Goldrausch der KHK Genomforschung 2011
Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)McPherson et al. Science (2007)Helgadottir et al. Science (2007)Erdmann et al. Nature Genetics (2009)Tregouet et al. Nature Genetics (2009)Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)Erdmann et al. EHJ (2010)Reilly et al. Lancet (2011)S G (2011)Schunkert et al. Nature Genetics (2011)C4D et al. Nature Genetics (2011)Zeller et al. (Circ Cardiovasc Genetics 2011)50K IBC consortium (PLoSGenetics 2011)
The currently most important CAD genechromosome 9p21.3
60605050
Rel. risk increase for myocardial infarctionRel. risk increase for myocardial infarction6050
Rel. risk increase for myocardial infarction
404030302020
403020101000
100 P<10-37
Chrom. 9 locusChrom. 9 locusChrom. 9 locus
Schunkert et al. Circulation 2008;117:1675‐84
Computing individual probabilityComputing individual probability
Two risk
variants
Computing individual probabilityComputing individual probability
Two normalvariants
Two risk
variants
Computing individual probabilityComputing individual probability
Two normalvariants
Two normalvariants
Two risk
variants
Computing individual probabilityComputing individual probability
. . . .. . . .
Relative Risiko verglichen mit wem?
1512.5
Rel. risk increase for myocardial infarction
10
7.5
552.5
0
-2.5-5
-7.5
-10
-12.5-15-15
Who has a higher risk to suffer from MI ithi 10 ti ?
Lifetime without Infarctionwithin 10 years time?
13%
24%
Pardigmenwechsel: 10‐Jahres Risiko versus Lebenszeitrisiko
Maria Hughes et al (in preparation)
„Ich fürchte, ich bin die nächste, die dran ist!“
Uropa mit fraglichem Herzinfarkt
Vater mit Herzinfarkt
Oma mit Herzinfarkt
Zwei Onkel mit HI und Bypass-OP
Bruder mit Herzinfarkt RatsuchendeBruder mit Herzinfarkt
Problem: Missing heritability
EffektstärkeS lt V i tSeltene Varianten
mitgroßer Effektstärke
Varianten mit geringer Frequenz undmittlerer EffektstärkeExome sequencing
MI‐SNPsExome arrays
RF‐SNPs
Allelfrequenz
From an unusual family toa new mechanism of myocardial infarction
Exome sequencingGUCY1A3Damaging mutations in: *GUCY1A3CCT7ETFDHGCLC
Damaging mutations in: *
CCT7
soluableguanyly cyclaseNO
CCT7
GTP cGMP
2 mutations : 100% affected2-point LOD score = 5.68!1 mutation : 60% affected
0 mutation : 20% affected
Jeanette Erdmann, Stephanie Tennstedt, Anja Medack, Frank Kaiser, Lübeck Ulrike Esslinger, Klaus Stark, Markus Fischer, Christian Hengstenberg, RegensburgTim Strom, Thomas Meitinger, München
• Multifaktorielle Erkrankungen
Koronare HerzerkrankungGene Umwelt
k k “
Gene Umwelt
• „Monogene Erkrankungen“
HerzmuskelerkrankungenHerzmuskelerkrankungen
RhythmusstörungenRhythmusstörungen
Gene Umwelt
Genetik der Kardiomyopathienasymptomatisch
Meder B und Katus HInternist 2012 ∙ 53:408–418
Large scale exome sequencing
Exome sequencingKardiomyopathie/Herzrhythmusstörung
Large scale exome sequencing
Exome sequencingDilatative Kardiomyopathie
312 DCMPatienten
246Kontrollen
Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.
Dilatative Kardiomyopathie
Titin Mutationen als Hauptursache der DCMasymptomatisch
p
TitinTitin
β‐Myosin
Aktin
Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P=9×10−14)
Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.
Dilatative Kardiomyopathie
Titin Mutationen als Hauptursache der DCMasymptomatisch
p
aber
Wenn man 10.000 Gesunde sequenziert – findet man q300 Titin Mutationen, .obwohl
von 10 000 Personen nur 5 eine DCM entwickelnvon 10.000 Personen nur 5 eine DCM entwickeln.
Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P=9×10−14)
Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.
Genetik der Herzrhythmusstörungenasymptomatisch
Napolitano et al Circulation. 2012;125:2027‐2034
Sport und plötzlicher Herztod:p p
M 1998Maron 1998
1. jeder trägt viele Risikoallele2. multiple Gen/Gen // Umwelt InteraktionenPrinzipien:
3. komplexere Risikoprädiktion4. komplexere Beratungssituation