mikrobiologie - cf relevante keime

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Mikrobiologie Mikrobiologie Allgemeine Mikrobiologie, Begriffe Nachweismethoden Virulenzfaktoren CF-relevante Keime: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Haemophilus influenza Aspergillus fumigatus Andere

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Page 1: Mikrobiologie - CF relevante Keime

MikrobiologieMikrobiologie

Allgemeine Mikrobiologie, BegriffeNachweismethodenVirulenzfaktorenCF-relevante Keime:

Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Haemophilus influenza Aspergillus fumigatus Andere

Page 2: Mikrobiologie - CF relevante Keime

VirulenzfaktorenVirulenzfaktoren

natürliche Abwehr gegen Antibiotika

Kapselbildung (mukoide Stämme)

Biofilm (Mikrokolonien)

Haftfimbrien, Adhäsine, Haftpili

Page 3: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Vorherrschender Keim im Säuglingsalter

Bei 50 % aller unter 2-jährigen CF-Patienten ist der Bronchialtrakt besiedelt.

• S. aureus spielt neben Pseudomonas eine zentrale Rolle bei der CF

• vor 1950 war S. aureus der häufigste Keim bei CF-Patienten (>80 % aller Säuglinge)

• Häufigkeit heute bei Säuglingen und Kleinkindern: ca. 20%

Page 4: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Bisherige Theorie: S. aureus wird durch P. aeruginosa abgelöst.

Die Annahme eines sequentiellen Besiedlungsmodells ist heute nicht mehr haltbar.

• Auch erwachsene CF-Patienten sind mit S. aureus infiziert• Kolonisationsraten von bis zu 50 % bei Erwachsenen• P. aeruginosa Infektion tritt zusätzlich auf • Aber: Alleinige S. aureus Infektion hat eine bessere Langzeitprognose als nach Übergang auf eine P. aeruginosa Infektion

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Erregerverteilung abhängig von Alter Erregerverteilung abhängig von Alter

Page 6: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

• grampositives Kugelbakterium (Micrococcacae) • Vorkommen: Hautflora, Nasennebenhöhlen, Mandeln, Vagina, Analregion• überlebt lange auf Kleidung, im Staub, in der Luft• typischer Eitererreger (Furunkel, Karbunkel)• verursacht auch tiefere systemische Prozesse (Endokarditis, Pneumonie, Otitis, Sepsis)• Reservoir in Nasennebenhöhlen bei 30% der Gesunden• endogene Infektion• bei CF-Patienten auch normale Hautflora und Kolonisation in den Nebenhöhlen, wandert in unteren Respirationstrakt ein • bei CF kann S. aureus eine chronische Lungeninfektion verursachen • 3 Phasen der Erkrankung: Kolonisation, Gewebsschädigung, Persistenz

Page 7: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus - Virulenzfaktoren - Virulenzfaktoren

Kolonisation/Infektion wird durch folgende Faktoren begünstigt: Störung der mukoziliären Clearance, Bindung an Mukusbestandteile vorangegangene Virusinfektion (RSV), Bindung an virusinfizierte Epithelzellen Ausbildung einer Zuckerkapsel (Phagozytose, Penetration erschwert) Ausbildung von SCV (small colony variant) Ausbildung von MRSA Beta-Lactam-AB Resistenz Gene

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SCV = small colony variant SCV = small colony variant

• kleine, nicht hämolysierende Kolonien • sind auxotrophe Varianten von S. aureus• bestimmte Enzyme zur Synthese von Zellbausteinen fehlen• müssen diese aus den Wirtszellen aufnehmen • können dadurch länger im Zellinneren überleben = intrazelluläre Persistenz• erhöhen damit Virulenz• weniger angreifbar durch Immunzellen

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Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae

• kleines, unbewegliches, pleomorphes Stäbchen• oft als Superinfektion im Anschluss an Influenza• bekapselte mukoide Stämme, je nach Kapselpolysaccharid Einteilung in Typ a-f• Adhäsine, Fimbrien und Pili binden Mukusbestandteile • können ß-Lactamasen bilden• ausschließlich humanpathogen• kaum gewebeschädigend • Fähigkeit, der humoralen Immunantwort des Wirts auszuweichen (Antigen Drift)• Virus-infizierte Zellen binden HI stärker als nicht-infizierte Zellen

Page 10: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae und CF und CF

• im Sputum von 2 - 40 % aller CF-Patienten • hauptsächlich in der ersten Lebensdekade• ausschließlich unbekapselte (wenig virulente), nicht- hämolysierende Bakterien • verursachen im Gegensatz zum HI Typ b keine invasiven Infektionen • Schleimhauterreger: verursachen Otitis media, Sinusitis, Konjunktivitis auch bei Gesunden, v.a. aber bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankungen

Page 11: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae und CF und CF

Erreger der akuten Exazerbation bei Patienten mit diversen Lungenerkrankungen

Interaktion zw. Erreger und CF weniger spezifisch als bei P. aeruginosa oder S. aureus (da diese an CF-spezifische Faktoren binden)

Im Gegensatz zu P. aeruginosa und S. aureus kaum Bildung von Toxinen (kaum gewebeschädigend), aber Fähigkeit, der Immunantwort auszuweichen

Page 12: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

Gramnegatives Stäbchen beweglich mit polaren Geißeln ubiquitäres Vorkommen, alle Böden, Gewässer opportunistischer Keim bei 3 - 6 % aller Gesunden im Nasen-/Rachenraum oder Magen-Darmtrakt Verursacher von nosokomialen Infektionen: Pneumonien, Harnwegsinfekte, Enterokolitis, Meningitis, Wundinfektionen trickreich und widerstandsfähig verschiedene Strategien, um Immunabwehr zu entgehen und ausgeprägte

ResistenzbildungProteasen/Toxine sind extrem gewebsschädigend dadurch Teufelskreis von Entzündung, Immunantwort, Ausschüttung von

Zytokinen, die Gewebe schädigen

Page 13: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Pseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosa

• Bei CF-Patienten zuerst Kolonisation der oberen Atemwege, besonders der Nasennebenhöhlen

• In der Wintersaison vorwiegend P. aeruginosa Infektionen (Pneumonien)

• Begünstigt durch RSV Infekton (respiratory syncytial virus)• 3 Stadien der P. aeruginosa Infektion

• Erstinfektion• intermittierende Infektion• chronische persistierende Infektion

• Korrelation der 3 Stadien mit der Veränderung des Erregers

Page 14: Mikrobiologie - CF relevante Keime

P. aeruginosaP. aeruginosa Epidemiologie Epidemiologie

• Infektion beginnt meist im Kindesalter • ab dem 18. Lebensjahr sind 75 % der CF-Patienten

mit P. aeruginosa infiziert

Quelle: G. Döring, Lungeninfektion bei Mukoviszidose, Dt. Ärzte Verlag, Köln. 2002

Page 15: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Lungenerkrankung durchLungenerkrankung durchP. aeruginosaP. aeruginosa

Korrelation zwischen Verlust der Lungenfunktion und mukoider bzw. nicht-mukoiderP. aeruginosa Infektion

Page 16: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Lungenerkrankung durch mukoideLungenerkrankung durch mukoideP. aeruginosaP. aeruginosa Stämme Stämme

• P. aeruginosa produzieren Exopolysaccharide und Alginate, diese bilden Schleimkapsel

• durch Mutation entstehen mukoide Formen• Transformationszeit von non-mukoiden zu mukoiden Formen • mukoide P. aeruginosa sprechen schlechter auf inhalative

Antibiotika an• 3 Stadien der P. aeruginosa Infektion bei CF-Patienten

1. P. aeruginosa Kolonisation

2. Non-mukoide P. aeruginosa Infektion

3. mukoide P. aeruginosa Infektion

Page 17: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Lungenerkrankung durch Lungenerkrankung durch P. aeruginosaP. aeruginosa

• Abhängigkeit der Lungenfunktion und Überleben• Klarer Zusammenhang zwischen P. aeruginosa-Infektion und

Lebenserwartung

Page 18: Mikrobiologie - CF relevante Keime

BiofilmBiofilm

• Biofilme = Mikrokolonien• in dünner Schleimschicht (Film), darin

sind Keime eingebettet • Wasseroberfläche oder Grenzfläche • erschwerte Penetration• langsamere Wachstumsraten der

Bakterien im Biofilm • ungünstige Bedingungen für den

Wirkstoff im Biofilm

Page 19: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Auswirkung der Biofilmentwicklung bei Auswirkung der Biofilmentwicklung bei P. P. aeruginosaaeruginosa Infektion Infektion

• Antibiotika-resistente P. aeruginosa Stämme bilden Biofilme• P. aeruginosa Stämme mit Biofilmen werden außerdem

durch Antibiotika selektiert• Biofilmausbildung ist mit Schwere der Erkrankung assoziiert• Exazerbationen kommen bei Biofilm-Stämmen häufiger vor• niedrigere Eradikationsraten bei P. aeruginosa Stämmen mit

Biofilmen

Page 20: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Warum ist Warum ist P. aeruginosaP. aeruginosa so widerstandsfähig? so widerstandsfähig?

• Bildung von Toxinen: Proteasen, Exotoxin» Gewebsschädigung, Entzündung

• Bindung an Mucus-Bestandteile » an Glykoproteine im Mucus mit Haftfimbrien

• Hemmung der Zilienbeweglichkeit » durch Pyozyanin (Gift, grüne Farbe des Sputums)

• Widerstandskraft gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln» überleben unter ungünstigen Bedingungen

• Kapselbildung» AB können diese nur schwer durchdringen

• Resistenzbildung» auch gegen Aminoglykoside

• Biofilmbildung» genetische Variabilität» immunologische Escape-Mechanismen

Page 21: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Pathogenese von Pathogenese von P. aeruginosaP. aeruginosa

• normales CFTR dient P. aeruginosa als Rezeptor• dadurch Aufnahme von P. aeruginosa in Epithelzellen, dort werden Bakterien abgetötet • bei mutiertem CFTR kann kein P. aeruginosa binden • starke Vermehrung von P. aeruginosa• höheres Sputumvolumen durch vermehrte Entzündung• mehr Neutrophile wandern in Atemwege ein• vermehrt IL-8, Serinproteasen, O-Radikale werden frei• größere Zerstörung des Lungengewebes• durch vermehrte Zytokinausschüttung erhöhter Energiebedarf des entzündeten Gewebes (bis zu 50 %) • Energieunterversorgung vergrößert sich bei Lungeninfektion

Page 22: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia

• Gramnegatives Stäbchen

mit polaren Geißeln• Vorkommen in fließenden Gewässern, Fluss-Sedimenten,

Verursacher der Zwiebelfäule• auch im Nasentrakt • opportunistischer Keim• Verursacher von nosokomialen Infektionen, nekrotisierenden

Pneumonien, Harnwegsinfekt, Enterocolitis, Meningitis, Wundinfektionen

• Fähigkeit zur Biofilmausbildung

Page 23: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia und CF und CF

• symptom-arme Stämme existieren, aber auch hoch virulente• insgesamt 2,9 % der CF-Patienten in DE; 0-6 Jahre.: 0 %;

6-18 Jahre: 1,5 %; >18 Jahre 6,3 % • entzündungssteigernde Wirkung von B. cepacia bei CF-

Patienten nachgewiesen• deutlich beschleunigter Verlust an Lungenfunktion• akute Pneumonie, mit hohem Fieber, oft mit Sepsis• und tödlicher Verlauf innerhalb von Wochen bei 20 % der

Patienten (cepacia-Syndrom)• B. cepacia nicht sensitiv für Colistin und Tobramycin, aber für

Fluorochinolon, Ceftazidim

Page 24: Mikrobiologie - CF relevante Keime

BurkholderiaBurkholderia spec.spec. und Antibiotika Therapie und Antibiotika Therapie

• insgesamt ist B. cepacia wenig empfindlich gegenüber Colistin

• eine primäre Resistenz scheint gegen viele Antibiotika zu bestehen (Aminoglykoside, Penicilline) • nicht selten verschwindet der Keim spontan• Eradikationserfolg durch i.v.-Therapie: ca. 50 %• Wahl des Antibiotikums nach Antibiogramm• Versuch mit Fosfomycin und Meropenem in Kombination

Page 25: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Stenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophilia

• gramnegative Stäbchen mit mehreren polaren Geißeln• opportunistischer Keim • ubiquitäres Vorkommen in der Natur• nosokominale Infektion (Wundinfektion, respiratorische Infektion)

bei Immundefizienten, Intensivpatienten• diverse Virulenzfaktoren und Resistenzen gegenüber Aminoglycosid-Antibiotika• assoziiert mit schweren pulmonalen Exazerbationen• korreliert mit erhöhter Mortalität und Morbidität• durchschnittlich 13 % der CF-Patienten sind infiziert (< 6 Jahre ca. 6 %, >18 Jahre ca. 17 %)• wenig über den Unterschied Kolonisation und Infektion bekannt

Page 26: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Achromobacter xylosoxidansAchromobacter xylosoxidans

• Gramnegatives Stäbchen• aerobe Bodenbewohner• opportunistischer Keim• wird v.a. in der letzten Lebensdekade bei CF-Patienten im Respirationstrakt gefunden• wenig über die Pathogenität bekannt• Assoziation mit pulmonalen Exazerbationen• Häufigkeit von A. xylosoxidans in Patienten mit Tobramycininhalation 8,7 %

Page 27: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM)Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM)

• säurefeste Stäbchen, leicht gram positiv• Mykobakterien, die nicht Tuberkulose verursachen• fakultativ pathogen, niedrige Virulenz• nosokomialer Keim, Vorkommen im Wasser, Feuchtigkeit• Biofilm, resistent gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln• Erkrankungen, die durch NTM hervorgerufen werden: Lymphadenitis, Lungenerkrankungen, Haut- und

Weichteilinfektion• besonders gefährdet sind CF- und COPD-Patienten

Page 28: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatus

• Schimmelpilz der Gattung Aspergillus• fumus (lat.): der Rauch = rauchgrüne Farbe des Pilzes, die von einem Pigment in den Sporen verursacht wird.• sogenannter saprophytischer Pilz• sehr thermotolerant (12-56 °C)• gehört zu den humanpathogenen Pilzen• verursacht am häufigsten Allergien: allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) bei CF• bei immunsupprimierten Patienten kommt infektiöse Aspergillose vor

Page 29: Mikrobiologie - CF relevante Keime

ABPAABPA

Allergische Bronchopulmonale Aspergillose• v.a. bei CF-Patienten mit Asthma bronchiale, Steroidbehandlung

oder nach Transplantation• bei 3,9 % der CF-Patienten (n = 87)• Konidiosporen (3 µm) werden eingeatmet und gelangen in Alveolen• Kolonisation ruft immunologische Reaktion hervor, Allergie von

Typ I und III mit spezifischen IgG, IgA, IgE• neben Lunge auch Nebenhöhlen befallen• inhalative Tobramycingabe über 20 Wochen führt zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Aspergillus-Kolonisation

Page 30: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Exkurs - Allergie vom Typ III Exkurs - Allergie vom Typ III

ImmunkomplexbildungAllergene und Antikörper bilden Immunkomplexe (Allergen + Antikörper)

unter Beteiligung von meist IgG-Ak

Immunkomplexe zirkulieren im Blut

lösen über das Komplementsystem eine unspezifische Immunabwehr aus

Auflösung der Immunkomplexe, schädigt aber das umliegende Gewebe

Page 31: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Respiratorische VirenRespiratorische Viren

• Influenza, Adenoviren, Rhinoviren, Pararhinoviren verschlechtern die bestehnde Lungenerkrankung • besonders Influenza führt oft zur Hospitalisierung• RSV (respiratory syncytial virus) führt häufig zur akuten Verschlechterung der Lungenfunktion• nach RSV-Infektion Zunahme von Pseudomonas- AK beobachtet

RSV

Influenza

Page 32: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Hygienemaßnahmen – vorbeugendHygienemaßnahmen – vorbeugendin der Ambulanz / Krankenhausin der Ambulanz / Krankenhaus

• sorgfältige Handhygiene, besonders des med. Personals• räumliche Trennung von Patienten mit und ohne P. aeruginosa Besiedlung• sorgfältiger Umgang mit Verneblern und anderen medizinischen Geräten• Vorsicht: Spülvorrichtung mit Wasserreservoir bei Zahnärzten• Vorsichtsmaßnahmen an Toiletten: Deckel vor Spülung schließen!

Page 33: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Hygienemaßnahmen – vorbeugend zu HauseHygienemaßnahmen – vorbeugend zu Hause

• keine Luftbefeuchter- trockenes Raumklima• Hydrokulturpflanzen sind problematisch• keine Sodastreamer• häufiges Wechseln von Zahnbürsten, Waschlappen, Handtüchern• in der Erkältungszeit Menschenansammlungen meiden • Händedesinfektion• Wasser im Bad immer vorlaufen lassen• Whirlpools sind problematisch

Page 34: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Antibiotika-TherapieAntibiotika-Therapie

Antibiotika, allgemein

Minimale Hemmkonzentration

Resistenzen, allgemein

ß-Lactamasen, MRSA

Pseudomonas-Therapie speziell

Klinische Studien zur P. aeruginosa Therapie

Page 35: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Antibiotika, allgemeinAntibiotika, allgemein

Antibiotikum

Wirkung bakteriostatisch bakterizid bakteriolytisch

Page 36: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Antibiotika Antibiotika

bakteriostatisch wirkende AB: Tetracycline Makrolide Sulfonamide Chloramphenicol Fusidinsäure

bakterizid wirkende AB: Penicilline Cephalosporine Fosfomycin Aminoglykoside Chinolone Glycopeptide

Page 37: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Penecilline CephalosporineFosfomycin

Amino-glykoside

Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Chloramphenicol Fusidinsäure

Chinolone Sulfonamide

Page 38: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Resistenz Resistenz

= Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika

• Primäre Resistenz – bereits vor der Therapie• Sekundäre Resistenz – Erreger entwickelt Resistenz unter Therapie

Ursachen: Chromosomale Resistenz: Mutationen, Variation der DNA-Sequenz, dadurch Veränderung der Zielstruktur extrachromosomale Resistenz: Transduktion und Konjugation (Übertragung von extrachromosomaler DNA durch Plasmide, Phagen)

Page 39: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Persistenz Persistenz

= Überleben von Bakterien in Gegenwart eines Antibiotikums

durch das Einwirken von bakteriziden Antibiotikums auf nicht-proliferierende Bakterien

schlechte Penetration des Antibiotikums an den Infektionsort

Page 40: Mikrobiologie - CF relevante Keime

ResistenzbestimmungResistenzbestimmung

MHK = minimale Hemmkonzentration

Reihenverdünnungstest

Agardiffusionstest

Page 41: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Empfindlich-unempfindlich-resistentEmpfindlich-unempfindlich-resistent

empfindlich (sensitiv) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum vollständig gestoppt

unempfindlich (insensitiv, primär resistent) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum nicht gestoppt

erworbene Resistenz ein Bakterienstamm, der ursprünglich empfindlich gegenüber einem bestimmten AB war, verändert sich so, dass AB unwirksam

Page 42: Mikrobiologie - CF relevante Keime

ß-Lactamasenß-Lactamasen

Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) = Enzym, vernetzt Zellwandbausteine ß-Lactamring verdrängt normalerweise Peptidoglycane von Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP)ß-Lactam hemmt die Zellwandsynthese (nur bei wachsenden Bakterien)ß-Lactamasen = Enzyme, die die resistenten Bakterien produzierenß-Lactamasen spalten Lactamring aufVerlust der antibiotischen Wirkung

Page 43: Mikrobiologie - CF relevante Keime

β-Lactam-Resistenzβ-Lactam-Resistenz

• S. aureus und P. aeruginosa sind in der Lage, β-Lactamasen zu produzieren• ß-Lactamasen spalten den β-Lactamring • mehr als 200 verschiedene β-Lactamasen sind bekannt• Produktion dieser Enzyme wird durch β-Lactam induziert, andere konstitutiv (= ungeregelt) produziert• β-Lactam-Ring bindet statt einem Peptidoglycanmolekül (Zellwandbestandteil) an Transpeptidase• keine Vernetzung der Zellwandbestandteile möglich• Bakterium bei Teilung ohne Zellwand nicht überlebensfähig

Page 44: Mikrobiologie - CF relevante Keime

MRSAMRSA

Multi-resistenter Staphylococcus aureus• neues verändertes PBP (Peptidoglycan-Bindungsprotein) wird von MRSA produziert• niedrige Affinität von ß-Lactam• aber Peptidoglycane können binden• Zellwandsynthese findet statt

Page 45: Mikrobiologie - CF relevante Keime

MRSA und Antibiotikaresistenz von MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

• MRAs = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus• Methicillin wie Penicillin ein β-Laktam-Antibiotika• Resistenzgen mecA = modifiziertes Penicillin-Bindeprotein, eine bakterielle Transpeptidase • korrekte Verknüpfung von Bausteinen der Zellwand

Page 46: Mikrobiologie - CF relevante Keime

MRSA und Antibiotikaresistenz von MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus II II

• β-Laktam-Antibiotika imitieren diese Transpeptidase, Hemmung der Zellwandsynthese, wirksam nur bei wachsenden Bakterien• modifizierte Transpeptidase baut keine β-Laktam-Antibiotika ein • gegen alle Substanzen der β-Laktam-Antibiotika resistent • zusätzlich oft noch erworbene Resistenzen gegen andere Antibiotika-Klassen (Tetracycline, Aminoglykoside, Makrolide) • MRSA = auch als multi-resistenter S. aureus bezeichnet• in dt. Krankenhäusern gehen bis 30 % der erworbenen Infektionen auf MRSA zurück

Page 47: Mikrobiologie - CF relevante Keime

MRSA und Antibiotikaresistenz von MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureusStaphylococcus aureus

Der Anteil von resistenten Keimen an S. aureus-Infektionen in Krankenhäusern ist in Deutschland in den vergangenen Jahren stetig gestiegen und lag Ende 2001 bei 20 %, in 2003 bereits bei 30 %.

Quelle:*Häufigkeit von MRSA als Anteil an allen Staph. aureus Isolaten 1) Paul-Ehrlich-Gesellschaft, PEG-Resistenzstudie 11/2001 2) Robert Koch-Institut, Epidemiologisches Bulletin 5/2005

Page 48: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Grundsätzliche BehandlungsprinzipienGrundsätzliche Behandlungsprinzipienim CF Zentrumim CF Zentrum

• Trennung aller Patienten nach Keimstatus• Mehr als 50 Kinder oder Erwachsene in regelmäßiger Betreuung• Regelmäßige Vorstellung der Patienten, alle 1-2 Monate• Erfahrene, dauerhafte, CF-spezialisierte Krankenschwestern• CF-Physiotherapie im Rahmen der ambulanten Behandlung verfügbar und auch außerhalb nach Vereinbarung• Regelmäßige Antibiotikagabe• Frühest-mögliche. erweiterte, gezielte antibiotische Behandlung bei Erreger-Nachweis• Frühzeitiger Einsatz von i.v.-Antibiotikatherapien• 24-Stunden-Ansprechbarkeit von Mitgliedern des CF-Teams

Page 49: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Realisierung Ziele der InhalationstherapieRealisierung Ziele der Inhalationstherapie

1. Sekretmobilisation

Anforderung:hoher Massenauswurf, auch kleine Partikel, komfortabel, Zeitdauer extern vorgegeben

2. Deposition von Medikamenten

Anforderung:schnell, hohe Deposition/Effizienz, kaum Restvolumen im Vernebler, komfortabel

Page 50: Mikrobiologie - CF relevante Keime

P. aeruginosa Status der Atemwege

intermittierend chronisch

Geburt

1. P. aeruginosa positive Kultur

Früh-Therapie Früh-Therapie

negativ

window of window of opportunityopportunity

Page 51: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Suppressions-Therapie Suppressions-Therapie bei chronischer bei chronischer P. aeruginosaP. aeruginosa Infektion Infektion

• i.v.-Antibiotika, regelmäßige Zyklen oder nach Bedarf

orales Antibiotikum (Ciprofloxacin) und Inhalation

• inhalatives Antibiotikum in der Langzeitanwendung Tobramycin 80-300 mg Colistin

Page 52: Mikrobiologie - CF relevante Keime

AntibiotikatherapieAntibiotikatherapie

Ziel: Verhindern einer frühzeitigen chronischen Besiedlung

Verschiedene Antibiotika-Gruppen werden gegen P. aeruginosa eingesetzt:

Makrolide: Ceftazidim, Ciprofloxacin, Aztreonam Aminoglykoside: Tobramycin, Gentamycin Polypeptid-Antibiotika: Colistin

- inhalative ambulante Therapie zur Behandlung der chronischen Besiedlung- bei Exazerbationen: Kombination aus oraler und inhalativer Therapie, oder i.v. Therapie (ambulant, stationär)- meist Kombination aus mehreren Wirkstoffen z. B. orale Therapie Ciprofloxacin + inhalativ Tobramycin

Page 53: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Therapie bei akuter ExazerbationTherapie bei akuter Exazerbation

• Zur Verringerung von Resistenzen werden verschiedene Antibiotika-Gruppen kombiniert

• 2-3 Wochen i.v.-Therapie (in der Regel ambulant, aber auch stationär)

• Ceftazidim oder Aztreonam • Tobramycin, Colistin (Gentamycin)

• anschließend inhalative ambulante Therapie von Tobramycin (bis zu 1 Jahr on/off oder Dauertherapie)

Page 54: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Therapie bei chronischer BesiedlungTherapie bei chronischer Besiedlung

Inhalative Tobramycin-Therapie bevorzugt:

Hochdosis: on/off Regime4 Wochen 2 x täglich 300 mg Tobramycin

4 Wochen off

Niedrige Dosis – Dauertherapie2 x täglich 80 mg Tobramycin

Colistin in der Regel als Ausweichmedikament bei Resistenzentwicklung!

Page 55: Mikrobiologie - CF relevante Keime

• In der Regel keine Unterscheidung zwischen Erwachsenen und Kindern!

• Bei Kleinstkindern wird eventuell halbe Dosis verabreicht oder 80 mg eingesetzt

• Bisher Pari LC plus verwendet, jetzt Pari LC Sprint, häufig auch e-flow

Inhalative Therapie mit Verneblern Inhalative Therapie mit Verneblern

Page 56: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung?inhalativen Therapie zur Verfügung?

TOBI®, Novartis (Marktführer)

300 mg/5 ml Tobramycin

zugelassen für Vernebler ab 6 Jahre

isoosmolar bis leicht-hypoosmolar 200 mosmol/kg

pH: 5,5 - 6,5

ohne Konservierungsstoffe, in 0,225% NaCl

1 Monat Haltbarkeit nach Entnahme aus 4°C

sehr gute Wirksamkeit in Studien erwiesen

empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg

Page 57: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung?inhalativen Therapie zur Verfügung?

Gernebcin®, InfectoPharm

20 mg/2 ml, 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml Tobramycin

Off-label-use

Lösung zur Injektion

in Na-Sulfitlösung

empfohlene Dosis zur Inhalation: Kinder <10 Jahre: 2 x 40 mg täglich Jugendliche und Erwachsene: 2 x 80 mg täglich

Page 58: Mikrobiologie - CF relevante Keime

Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung?inhalativen Therapie zur Verfügung?

Bramitob®, Chiesi300 mg/4 ml Tobramycin250 - 450 mOsmol/kgpH: 5,2 ± 0,2ohne Konservierungsstoffe, in 0,45% NaCl3 Monate Haltbarkeit nach Entnahme aus 2 - 8 °Cäquivalente Wirksamkeit zu TOBI ® in Studien erwiesenempfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg ON/OFF- Schema