ms therapie: qual der wahl?! - sbk-vs.de · cis 1 rrms 1 - di m e t hy l fum a r a t e - gla t ir a...
TRANSCRIPT
CI S1 RRMS1
- Dimethyl fumarate
- Glatiramer acetate
- I nterferon-b 1a im
- I nterferon-b 1a sc
- I nterferon-b 1b sc
- PEG- I FN-b 1a sc
- Teriflunomide
(- Azathioprine)2
(- I VI g) 3
SPMS1
Mil
d/
mo
de
rat
dis
ea
se
co
urs
e
(Hig
hly
-) a
cti
ve
co
urs
e
Re
lap
se
th
era
py
- Mitoxantrone
(Cyclophosphamide)
- Experimental
strategies
- I VMP
- Plasma exchange
1st choice
2nd choice
2nd coice 3rd coice
- I nterferon-b 1a sc
- I nterferon-b 1b sc
- Mitoxantrone
(- Cyclophosphamide)4
- Mitoxantrone
(- Cyclophosphamide)4
with superimposed relaspes
without superimposed relapses
- Glatiramer acetate
- I nterferon-b 1a im
- I nterferon-b 1a sc
- I nterferon-b 1b sc Im
mu
no
mo
dif
yin
g
the
rap
y
- Alemtuzumab
- Fingolimod
- Natalizumab
1st coice
Deutsche Gesellschaft für Neurologie, 2014
Therapieoptionen bei Erstdiagnose: milde bis moderate Manifestation
Tabletten gegen MS eine wichtige Alternative
für die Basistherapie
Teriflunomide (Aubagio®)
Dimethylfumarat/BG12 (Tecfidera®)
Dimethylfumarat (Tecfidera®)
In Deutschland zur Therapie der
Psoriasis zugelassen seit 1994
Mehr als 100.000 Patientenjahre
Erfahrung
Moharregh-Khiabani D et al. Curr Neuropharmacol. 2009;7:60-64.
CONFIRM (Primärer Endpunkt)
Gold R et al. N Engl J Med 2012; 367:1098-1107
Fox R et al. N Engl J Med. 2012; 367:1087-97
DEFINE (Sekundärer Endpunkt)
p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0128
Reduktion
vs. Placebo
Reduktion
vs. Placebo
Reduktion
vs. Placebo
44% 51%
29%
DEFINE und CONFIRM: Jährliche Schubrate über 2 Jahre
53%
p < 0,0001
Reduktion
vs. Placebo
48%
p < 0,0001
Reduktion
vs. Placebo
….und die Nebenwirkungen?
BG-12 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil
Keine schwerwiegenden Ereignisse
Keine Häufung von Infektionen und schweren Infektionen
In BG-12-Armen häufiger als unter Placebo
Flush und andere kutane Symptome
gastrointestinale Symptome
erhöhte Leberwerte (ALT, AST)
Lymphopenie
Mikroalbuminurie/Proteinurie
BIIB-GER-30640
Mean ALCs decreased by ~30% during the first year of treatment, then plateaued, remaining above LLN (0.91 x 109/L) throughout the observation period
Mean ALCs in patients with ALCs <500/mm3 persisting ≥6 months showed a faster decline vs other patients`. Among patients treated for ≥6 months (n=2098), 2.5% experienced ALCs <0.5 x 109/L persisting ≥ 6 months. For these patients, generally ALCs remained< 0.5 x 109/L with continued therapy
ALC Profiles with Continuing DMF Treatment
Fox RJ et al Presented at ECTRIMS;07-10 October 2015, Barcelona P606
Practical considerations: Laboratory tests
• A complete blood count should be performed before starting treatment with dimethyl fumarate and every 3 months during treatment.
• Additionally, before initiating therapy a baseline MRI should be available (within 3 months) as a reference.
• Assessments of renal and hepatic function are recommended prior to treatment initiation, after 3 and 6 months of treatment, every 6 to 12 months thereafter and as clinically indicated.
Dimethyl
FumarateBL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Therapy (months)
= Renal function = complete blood count and/or hepatic function = MRI
Tecfidera® SPC
Teriflunomid (Aubagio®)
Gute Erfahrungen bei der
rheumatoiden Arthritis
hemmt die Pyrimidinsynthese in
Leukozyten
0,0
0,1
0,5
0,4
0,3
0,2
0,0
0,1
0,5
0,4
0,3
0,2
TEMSO und TOWER: Jährliche Schubraten
10 RRR: relative Risikoreduktion.1. O'Connor et al. N Engl J Med 2011;365(14):1293–303. 2. Kappos L et al., Mult Scler 2012;18(Suppl 4),50,
http://www.posters2view.com/ectrims2012/view.php?nu=88
TEMSO-Studie1 TOWER-Studie2
RRR:
31,5 % p=0,0005
0,369 n=358
0,539
n=363
Jäh
rlich
e S
ch
ub
rate
n
Placebo Teriflunomid
14 mg
RRR: 36,3 % p=0,0001
0,319 n=370
0,501
n=388
Jäh
rlich
e S
ch
ub
rate
n
Placebo Teriflunomid
14 mg
Jäh
rlich
e S
ch
ub
rate
TENERE: Adjustierte jährliche Schubrate
Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ; http://cmsc.omnibooksonline.com/2012/index.html
0,259 0
0,1
0,5
0,4
0,3
0,2
IFNβ-1a Teriflunomid 14 mg
p=0,59
0,216
Die jährliche Schubrate in der Teriflunomid 14 mg-Gruppe war mit der jährliche Schubrate in der IFNβ-
1a-Gruppe vergleichbar; zwischen den beiden gab es keine signifikanten Unterschiede.
TENERE: Behandlungszufriedenheit
TSQM: Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication Vermersch P et al. ACTRIMS 2012, Mult Scler 2012;18:(S3)S5-S23,p9 ; http://cmsc.omnibooksonline.com/2012/index.html
Behandlungszufriedenheit laut TSQM nach 48 Wochen
Allgemeine
Zufriedenheit
0
120
100
60
20
80
40
Mittle
rer
TS
QM
-S
co
re n
ach 4
8 W
oche
n
Wirksamkeit Nebenwirkungen Einfachheit
p=0,02 p=0,28
p<0,001
p<0,001
61
68,8
59,3 63,1
71,4
93,2
61,9
89,9
sc IFNb-1a Teriflunomid 14 mg
12
Hu X et al. J Clin Pharmacol 2011
• Pegylierung Kovalente Bindung eines inerten Polymers
(Polyethylenglykol) an IFN beta-1a
> Verlängerung der halbwertszeit
> Höhere IFN-Exposition (Cmax, AUC168h)
• Reduzierte Applikationshäufigkeit > Alle 2 oder 4 Wochen s.c.!!!
Peginterferon (Plegridy®)
ADVANCE: Phase-III-Studie
Studiendesign
Jahr 1
PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W)
PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W)
Jahr 2
Dosistitration
63 μg → 94 μg → 125 μg
über 4 Wochen
Nachbeobach-
tung zur
Evaluierung der
Sicherheit*
Randomisierung
1.516 Patienten
ca. 500 pro Arm,
1:1:1
Placebo PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q4W)
PEG-IFN beta-1a 125 μg s.c. (Q2W)
1 Jahr: Überlegenheit (Wirksamkeit)
versus Placebo
Dosistitration für Placebopatienten
2 Jahre: Sicherheit/
Verträglichkeit
MRT
< 30 Tage und > 5 Tage
vor der ersten
Anwendung
Woche 24 Woche 48 Woche 96
*12-wöchige Phase zur Sicherheitsnachbeobachtung für die Patienten, die nicht in die Erweiterungsstudie (ATTAIN) aufgenommen werden.
Q2W = Gabe alle 2 Wochen, Q4W = Gabe alle 4 Wochen.
Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65 .
Primärer Endpunkt:
Jährliche Schubrate (ARR) nach 1 Jahr
‡Auf Basis negativer nominaler Regression; angepasst nach Baseline-EDSS (< 4 vs. ≥ 4), Schubrate bei Baseline, Alter (< 40 vs. ≥ 40)
KI = Konfidenzintervall; EDSS = Expanded Disability Status Scale (Erweiterte Skala zum Behinderungsgrad); Q 2W = alle 2 Wochen; Q 4W = alle 4 Wochen
Peginterferon
beta-1a Q 2W
(n = 512)
Peginterferon
beta-1a Q 4W
(n = 500)
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Placebo
(n = 500)
27,5 % Reduktion
vs. Placebo
p = 0,0114
35,6 % Reduktion
vs. Placebo
p = 0,0007
Ad
justi
ert
e A
RR
‡ (95
% K
I)
0,397
0,288 0,256
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65.
Anzahl Gd+-Läsionen nach 1 Jahr
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Placebo
(n = 476)
Peginterferon
beta-1a Q 2W
(n = 457)
Peginterferon
beta-1a Q 4W
(n = 462)
36 % Reduktion
vs. Placebo
p = 0,0738
86 % Reduktion
vs. Placebo
p < 0,0001 Mit
tle
re A
nzah
l vo
n G
d+
-
Läs
ion
en
‡ (± S
E)
1,4
0,9
0,2
‡Nur auf Basis der mittleren Anzahl von Läsionen und des p-Wertes basierend auf multipler logistischer Regression, angepasst um die Anzahl von
Gd+-Läsionen bei Baseline. Gd+ = Gadolinium-anreichernd; Q 4W = alle vier Wochen; Q 2W = alle zwei Wochen; SE = Standardfehler
1,6
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Calabresi PA et al. Lancet Neurol 2014;13:657-65.
Patienten mit Behinderungsprogression,
nach 24 Wochen bestätigt (1 Jahr)
Studiendauer (Wochen) Anzahl der
Risikopatienten
Placebo → Peg
Q2W
* Placebo → Peg: Patienten erhielt bis Woche 48 Placebo, danach Randomisierung in Peginterferon beta-1a Q2W.
**p-Wert und Hazard Ratio auf Basis eines proportionalen Hazard-Modells nach Cox, adjustiert: nach Baseline-EDSS und Alter (< 40 vs. ≥ 40). ***Behinderungsprogression definiert als: Anstieg des
EDSS um ≥ 1,0 Punkt gegenüber einem Ausgangswert von ≥ 1,0 bzw. Anstieg um ≥ 1,5 Punkte gegenüber einem Ausgangswert von 0; der Anstieg muss über ≥ 24 Wochen aufrechterhalten bleiben.
Newsome SD et al. Consortium of Multiple Sclerosis Centers; 2014 Annual Meeting , Dallas.
Reduktion vs Placebo
nach 1 Jahr:
Q2W: 54% (p=0,0069)
0
0,02
0,04
0,06
0,08
0,1
12 24 36 48
Pa
tie
nte
n m
it
Behin
deru
ngspro
gre
ssio
n
Baseline
500
512
483
480
460
455
444
438
424
428
p-Wert**
Q2W vs Placebo → Peg= 0,0137
Hazard ratio (95% CI)
Q2W vs Placebo → Peg = 0.59 (0.38, 0.90)
Prozentuale Reduktion
Q2W vs Placebo → Peg= 41%
Placebo → Peg* (n=500)
Peginterferon beta-1a 125 µg Q2W (n=512)
54%
Nach welchen Kriterien entscheide ich ?
Handhabung
Kontraindikationen
Nebenwirkungen
Therapiekontrollen
Kinderwunsch
Gibt es Regeln, welches dieser Therapeutika für welchen Patienten am besten geeignet ist ?
NEIN
Individuelle Entscheidung
Vorteile Nachteile
Interferone/Copaxone • Lange Erfahrung
• Keine schwerwiegenden
Langzeitnebenwirkungen
• Injiziert
Teriflunomid • Oral
• Nur 1x tägl.
• Sehr lange Halbwertszeit
(Auswaschprozedur)
Dimethylfumarat • Oral
• ? Etwas besser wirksam als
Basistherapie ?
• Sehr kurze Halbwertszeit,
2x tägl.
„Therapiebeginn so früh wie möglich....“
Natürlicher Krankheitsverlauf
Späte Therapie
Frühtherapie
Früh-
therapie
‘Window of
opportunity’
Krankheitsverlauf über die Zeit
Be
hin
de
rung (
ED
SS
)
Beginn der Erkrankung
Später Therapiebeginn
BIIB
-GE
R-0
413
BENEFIT
2 Jahre
50% Risiko-
reduktion
IFNβ-1b s.c.
Adj. HR = 0,50
P = 0,000075
PRECISE
3 Jahre
55% Risiko-
reduktion
45% Risiko-
reduktion
Adj. HR = 0,45
P = 0,0003
Adj. HR = 0,55
P < 0,0005
CHAMPS
2 Jahre
GA s.c.
52% Risiko-
reduktion
REFLEX
2 Jahre
IFNβ-1a s.c.
Adj. HR = 0,48
P < 0,001
IFNb-1a i.m.
Konventionelle Basistherapie – Wirkung bei „CIS“
1 x/Woche jeden 2. Tag 3 x/Woche jeden Tag
unterschiedliche Studienergebnisse, deswegen nicht direkt miteinander
vergleichbar
BIIB
-GE
R-0
413
Anzahl der Patienten
TOPIC: Primärer Endpunkt
CDMS: klinisch definitive Multiple Sklerose; HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall; Teri: Teriflunomid
Miller et al, Multiple Sclerosis Journal 2013; 19: (S1) 18–73, http://msj.sagepub.com/content/19/11_suppl/18.full.pdf+html 0
Teriflunomid 14 mg reduzierte signifikant das Risiko einer Konversion
zu CDMS
Wochen
Placebo 197 164 138 114 97 88 77 68 64 48
Teri 14 mg 214 191 159 141 124 106 103 96 89 68
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
Placebo Teriflunomid 14 mg
0
10
40
20
24
42,6% Reduktion
30
Ko
nve
rsio
ns
rate
(%
)
HR 0,574; 95% KI: 0,379-0,869),
p=0,0087
Studiendauer (Wochen)
7,3%
Anteil der Patienten mit
Progression nach 2 Jahren
23,3%
Placebo (n = 223) DMF 240 mg 2x/d (n = 221)
71%
Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI):
DMF 2x/Tag: 0,29 (0,16 – 0,53); 71% Risikoreduktion; p < 0,0001*
Gemeinsame Analyse von DEFINE und CONFIRM:
Behinderungsprogression (12 Wochen) bei Patienten mit MS-
Neudiagnose
„Behandlungsbeginn so früh wie
möglich“
Ziele der MS Therapie
Freiheit von klinisch relevanter & messbarer Krankheitsaktivität
Stabilisierung der MS
Erhaltung der Lebensqualität
Erhalt der Arbeitsfähigkeit
kein Beeinträchtigung durch
die Therapie
Einfache Anwendung
der Therapie
Familienplanung möglich
Frühe Optimierung der Therapie bei Progress
Window of Opportunity für die frühe Optimierung
MS: Multiple Sklerose
Tintore M. Int MS J 2007, 14:5-17.
Natürlicher Verlauf
Verzögerte Therapie
Frühe Therapie
Therapie
bei Diagnose
Beginn der MS
Kli
nis
ch
e B
eh
ind
eru
ng
Time
“Window of
opportunity”
Frühtherapie
Therapie
bei Progress
“Window of
opportunity”
Optimierung
Modifiziert nach Tintore M. 2007
Unmittelbares, frühes und nachhaltiges Handeln
OPTIMIERUNG DER THERAPIE
Fazit
Die MS Therapie muss individuell entsprechend
der Krankheitsaktivität, Vortherapien und
potentieller Nebenwirkungen erfolgen
Es muss eine konstante Vigilanz bezüglich
Nebenwirkungen und vorhandener
Krankheitsaktivität bestehen
Die Therapie sollte entsprechend angepasst
werden, um das Therapieziel „Freiheit von
Krankheitsaktivität“ zu erreichen