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Änderung des Arzneimittelgesetzes
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Auswirkungen auf Klinische Prüfungen
Klinische Studienzentrale (CSC)
Dr. rer. nat. Antje Wiede
1 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
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Überblick
16. AMG-Novelle: Prüfer, Stellvertreter, Prüfgruppe
– Neues zu Aufgaben und Qualifikationen
Unbedenklichkeitsprüfungen/ Nicht-interventionelle
Studien (NIS)
Novellierung der StrlSchV und RöV –
vereinfachtes Genehmigungsverfahren beim Bundesamt für Strahlenschutz
GCP-Refresherkurs 17.09.2013
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„Zweites Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und
anderer Vorschriften“ Oktober 2012
„16. AMG-Novelle“
Anlass der Änderung
Es wird insbesondere die EU-Richtlinie 2001/83/EG zur
Schaffung eines Gemeinschaftskodex bei Arzneimitteln in
deutsches Recht zur Verbesserung der Pharmakovigilanz, zur
Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen, Bürokratieabbau
und Dopingbekämpfung umgesetzt.
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Geänderte Gesetze und Verordnungen
• Arzneimittelgesetz
• Betriebsverordnung für Arzneimittelgroßhändler
• GCP-Verordnung
• AMG-Anzeigeverordnung
• Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
• DIMDI-Arzneimittelverordnung
• Bezeichnungsverordnung (Aufhebung)
• Heilmittelwerbegesetz
• Apothekengesetz
• Betäubungsmittelgesetz
• Medizinproduktegesetz
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Begriff Prüfer/Investigator:
RICHTLINIE 2001/20/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES
RATES vom 4. April 2001
zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln
2f) Prüfer: Arzt oder eine Person, die einen Beruf ausübt, der in den
Mitgliedstaaten für Forschungsarbeiten wegen des wissenschaftlichen
Hintergrunds und der erforderlichen Erfahrungen in der Patientenbetreuung
anerkannt ist. Der Prüfer ist für die Durchführung der klinischen Prüfung in
einer Prüfstelle verantwortlich. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von
einem Team vorgenommen, so ist der Prüfer der verantwortliche Leiter des
Teams und kann als Hauptprüfer bezeichnet werden.
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ICH-GCP E6 1.34 : Investigator
„A person responsible for the conduct of the clinical trial at a
trial site.
If a trial is conducted by a team of individuals at a trial site,
the investigator is the responsible leader of the team and may
be called the principal investigator.“
ICH-GCP E6 1.56: Subinvestigator
„Any individual member of the clinical trial team designated
and supervised by the investigator at a trial site to perform
critical trial-related procedures and/or to make important trial
related decisions …..“
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Neue Prüferdefinition AMG § 4 Abs. 25
Prüfer
ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei
Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in
begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf
Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine
Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung
für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert.
Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern
vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer
einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die
Durchführung verantwortliche Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in
mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter
der klinischen Prüfung benannt.
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Es heißt, die neue Prüferdefinition wäre näher an der ICH-GCP E6?
AMG- alte Fassung AMG-neue Fassung ICH-GCP E6
Leiter der klinischen
Prüfung (LKP)
Leiter der klinischen
Prüfung (LKP)
Coordinating
Investigator
Hauptprüfer Prüfer
(Principal) Investigator
ICH-GCP E6 1.34
Prüfer (Ärztliches) Mitglied
der Prüfgruppe
Subinvestigator
ICH-GCP E6 1.56
Zur Durchführung der
KP zur Verfügung
stehendes Personal
Mitglieder
der Prüfgruppe Clinical Trial Team
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Hat der Prüfer auch neue Aufgaben bekommen? AMG: § 4 Abs. 25 S. 2 ; § 40 Abs. 1a
• Verantwortliche Leitung der Prüfgruppe
• Mitglieder der Prüfgruppe auswählen
• Anleiten
• Überwachen
• Informieren
Mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer
Qualifikation auswählen und namentlich benennen; der
Stellvertreter muss um seine Stellvertretung wissen und allen
Verpflichtungen des Prüfers nachkommen, wenn dieser
verhindert ist. (Sponsor-Prüfer-Vereinbarung)
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Bei der EK und Behörde (LOB+BOB) werden jetzt namentlich nur der
Prüfer und sein Stellvertreter gemeldet und angezeigt.
Für Mitglieder der Prüfgruppe (alle weiteren Ärzte) entfällt diese Auflage.
Nur Prüfer und Stellvertreter werden durch die Ethik-Kommission
bewertet.
Nachweis der Kenntnis der neuen gesetzlichen Aufgaben als Prüfer oder
Stellvertreter und seine Verantwortung für die Prüfgruppe:
• Organisationsverantwortung
• Leitungsbefugnis
• Überwachung
• Anleitung
• Dokumentation
• ggf. Nachweis der Erfahrung in der Leitung eines Studienteams oder
einer klinischen Prüfung.
GCP-V: § 7 Abs. 3 Nr. 6 +7, Abs. 3a / AMG: § 4 Abs. 25 S. 2, § 40 Abs. 1a
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Konsequenzen/Pflichten für Prüfer in Prüfzentrum
Auswahl des Teams
Nachweis der Erfüllung der (neuen) Prüferaufgaben
Nachweis der Überwachungspflicht
Nachweis der Informationspflicht
Nachweis der Anleitungspflicht
Transparente und dokumentierte Delegation von Aufgaben
(Signature Log / Delegation Form)!
Vorhalten der Qualifikationsnachweise der Mitglieder der Prüfgruppe
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Wie wird die Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe bewertet?
Der zuständigen Ethik-Kommission ist vorzulegen:
Keine personenbezogenen Angaben/Unterlagen!!
Aber: Klare Angaben zu den aufgabenspezifischen Anforderungen
Angaben zur Qualifikation der Mitglieder der Prüfgruppe sowie über ihre
Erfahrungen mit der Durchführung klinischer Prüfungen
• Anzahl der Gruppenmitglieder und ihre fachliche Qualifikation, GCP-
Schulungen, Studienerfahrungen
• wie wird die Gruppe in die Prüfung eingewiesen und angeleitet
• wie erfolgt die Überwachung und Dokumentation der studienrelevanten
Prozesse
Angaben zur Eignung der Prüfstelle, insbesondere zur Angemessenheit der
dort vorhandenen Mittel und Einrichtungen sowie des zur Durchführung der
klinischen Prüfung zur Verfügung stehenden Personals und zu Erfahrungen in
der Durchführung ähnlicher klinischer Prüfungen
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Stellvertreter-Bewertung durch EK GCP-V § 7 Abs. 3a
… erforderliche Angaben oder vorzulegende Unterlagen für die Prüfer
sind entsprechend für ihre Stellvertreter beizufügen und vorzulegen.
Kann der Stellvertreter auch aus einer anderen Einrichtung (z. B. einer
anderen Praxis, andere Prüfstelle) kommen?
Ja! Es muss aber sichergestellt sein, dass der Stellvertreter seine
Aufgaben auch wahrnehmen kann.
Mögliches Problem der Weisungsbefugnis gegenüber Mitgliedern der
Prüfgruppe
Erhöhter Organisationsaufwand
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Wenn die KP bereits vor dem Inkrafttreten der 16.AMG-Novelle
zustimmend bewertet wurde:
Nachmeldung einer neuen Prüfstelle nach neuen Vorschriften
= substantial amendment
Meldung eines Wechsel des LKP oder einzigen
Prüfers/Stellvertreters in einer Prüfstelle nach neuen Regeln
= substantial amendment
⇒ Wesentliche Änderungen (substantial amendment) in einer Prüfstelle ⇒
Neubewertung der Prüfstelle nötig, sofern ein Antrag auf nachträgliche
Änderung gemäß §10 Abs. 1 GCP-V gestellt wird
Vorübergehende Unterbrechung und Wiederaufnahme einer KP
nach Inkrafttreten der Novelle ohne Änderung im Bezug auf
Prüfstellen/Prüfer/LKP hat keine Konsequenzen
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Zusammenfassung
Der Begriff des Prüfers ersetzt den des Hauptprüfers in AMG
und GCP-V.
Der Prüfer erhält neue Aufgaben und Verantwortlichkeiten.
Es muss ein Stellvertreter des Prüfers benannt und gemeldet
werden.
Ethikmeldung und Anzeige bei der Zuständigen Behörde
werden auf den Prüfer und seinen Stellvertreter beschränkt.
Mit der neuen Prüfer Definition wird das europäische
Konzept eines verantwortlichen Prüfers je Prüfstelle
umgesetzt. [RL 2001/20/EG: Art. 2 f]
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Definition einer Klinischen Prüfung
§4 Abs. 23 Satz 1 AMG
„Klinische Prüfung“
„… ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die
dazu bestimmt ist, klinische oder pharmakologische
Wirkungen von Arzneimitteln zu erforschen oder
nachzuweisen oder Nebenwirkungen festzustellen …, mit dem
Ziel, sich von der Unbedenklichkeit oder Wirksamkeit der
Arzneimittel zu überzeugen.“
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Definition der NIS : §4 Abs. 23 Satz 3 AMG
„… Satz 1 gilt nicht für eine Untersuchung, die eine
nicht-interventionelle Prüfung ist.
„Nicht-interventionelle Prüfung ist eine Untersuchung, in deren Rahmen
Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln
anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die
Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung
nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich
der ärztlichen Praxis; …. gemäß den in der Zulassung oder der
Genehmigung festgelegten Angaben für seine Anwendung.“
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Ziele einer NIS
Neue Erkenntnisse im Rahmen der routinemäßigen
Anwendung von Arzneimitteln unter Alltagsbedingungen zu
erlangen:
• z. B. Beurteilung von Lebensqualität, Schweregraden,
Häufigkeitsschätzungen, Wechselwirkungen und Therapie-
verlauf, Untersuchungen zu besonderen Populationen
• Auffinden von produktbezogenen Risiken, d. h. bezüglich
bekannten und unbekannten Arzneimittelwirkungen (Drug
reaction) = Sicherheit, Pharmakovigilanz
• Gewinnerkenntnis über Verordnungsverhalten, Beachtung der
Fachinformation und Gebrauchsinformation, Praktikabilität
durch den Arzt
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Nichtintervention → Sicherheit, aber auch Effectiveness
• Effektivität (Effizienz) für die Wirksamkeit einer Maßnahme
unter Alltagsbedingungen in routinemäßiger Anwendung
• dem Arzt dürfen keine Vorgaben dazu gemacht werden, ob
überhaupt bzw. mit welchem Produkt er behandelt
• Behandlung erfolgt gemäß Zulassung
• Behandlung/ Diagnostik/ Überwachung folgen
ausschließlich der ärztlichen Praxis
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Intervention → Wirksamkeit (Efficacy)
• Wirkungsvermögen einer Maßnahme in klinischen
Prüfungen, unter kontrollierten Bedingungen
• Randomisierung
• zusätzliche oder nicht validierte Fragebögen
(schon eine zusätzliche Frage kann ausreichen)
• zusätzliche Blutentnahmen + z.B. Röntgen, CT, MRT
• Erhebung zusätzlicher Parameter aus routinemäßig
abgenommenen Blut
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Einreichung bei EK
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NIS
Klinische Prüfung
Wahl der NIS als Methode, ausführliche
Begründung warum Methode der Wahl
und nicht KP nach Phase IV
mit Modul 1 (Clinical Trial Application Form)
und Modul 2 (deutsche „Synpose“)
schon im Anschreiben auf Studientyp
hinweisen und welche Gesetzmäßigkeiten
(gemäß Berufsrecht nach §15 MBO-Ä) bei
für die Beratung relevant sind
auf Formulierung des Studientitels achten
(nicht Wirksamkeit, Kontrolliert,
randomisiert)
Wirksamkeit und Sicherheit
Studienleiter, Studienarzt, teilnehmender
Arzt
Prüfer / LKP
Beobachtungsplan oder Anwendungsplan
Prüfplan, Prüfprotokoll
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Anzeigepflicht nach AMG gemäß 16. Novelle § 67 (6):
„Wer Untersuchungen durchführt, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei
der Anwendung zugelassener oder registrierter Arzneimittel zu sammeln,
hat dies der zuständigen Bundesoberbehörde, der Kassenärztlichen
Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen und
dem Verband der privaten Krankenversicherung unverzüglich
anzuzeigen.“ (bedeutet nicht Genehmigung !!!)
Dabei sind Ort, Zeit, Ziel und Beobachtungsplan der
Anwendungsbeobachtung anzugeben sowie gegenüber der
Kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund der
Krankenkassen die beteiligten Ärzte namentlich zu benennen …
Bei KP:
Anzeige gemäß § 67 (1)
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Pharmakovigilanz ⇒ Unbedenklichkeitsprüfung (UBP)
Die Unbedenklichkeitsprüfung wird zur Verbesserung der Pharmakovigilanz
neu in das AMG eingeführt.
§ 4 Abs. 34 AMG:
Eine Unbedenklichkeitsprüfung bei einem Arzneimittel, das zur Anwendung bei
Menschen bestimmt ist, ist jede Prüfung zu einem zugelassenen Arzneimittel, die
durchgeführt wird, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln, zu beschreiben oder zu
quantifizieren, das Sicherheitsprofil eines Arzneimittels zu bestätigen oder die
Effizienz von Risikomanagement-Maßnahmen zu messen.
Post Authorization Safety Study (PASS) = Sicherheit (NIS)
§ 63f: Allgemeine Voraussetzungen für nicht-interventionelle UBP (vom Zulasser
veranlasst), Achtung ganz aktuell: nach 17. AMG-Novelle (August 2013) Abs.4 Satz 3 wird ersetzt,
sowie §67(Anzeigepflicht) in Abs. 6 wird Satz 4 ähnlich lautend ersetzt)
§ 63g: Besondere Voraussetzungen für angeordnete nicht-interventionelle UBP
(nach § 28 Abs. 3a und 3b AMG als Zulassungsauflagen durch BOB)
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Safety reporting/Pharmakovigilanz
Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete
unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den Auftraggeber der
NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde) festgelegt.
Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach
§ 62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell
Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker
Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis heraus
gemeldet werden)
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GCP- konformes Arbeiten (nach 11 GEP-Leitlinien der DAE v. 2004)
Beratung durch EK gemäß Berufsrecht nach §15 MBO-Ä
Hier besondere Beachtung von Datenschutz + PatInfo/Einwilligung:
über Therapieentscheidung genügt ärztliche Aufklärung, es muss nicht das ganze
Prozedere beschrieben werden, da Praxisstandard
Umgang mit Patientendaten sollte ausführlicher beschrieben werden, Weitergabe
an autorisierte Personen
Diskussionswürdig: Monitoring (risikoadaptiert)
kein Monitoring: Mini Visits nur bei Auffälligkeiten, Stichproben
reduziertes Monitoring: Fixe Zahl an Zentren
vollständiges Monitoring: z. B. Bei Studien als Auflage zur Zulassung
(PASS/PAES)
Abschlussbericht nach 12 Monaten
Publikationsmöglichkeit, Studienregistrierung (Transparenz)
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Zusammenfassung
Eine NIS hat keinen Sponsor!
Der „Veranlasser“ der Studie ist der verantwortliche
Studienleiter!
Die Entscheidung einen Patienten in eine NIS
einzubeziehen, hat klar getrennt von der
Entscheidung über die Verordnung des AM zu
erfolgen, d.h. erst Entscheidung ob therapiert wird,
dann Entscheidung ob Patient eingeschlossen wird!
26 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
Die Novellierung der RöV und der StrlSchV ist zum 01.11.2011 in Kraft
getreten und beinhaltet wesentliche Änderungen im Bereich der
Genehmigungsverfahren.
Die Strahlenanwendung im Rahmen von Klinischen Prüfungen bedarf einer
Abgrenzung zwischen Heilkunde und medizinischer Forschung.
Nicht jede Strahlenanwendung in einer KP fällt automatisch in den Bereich
der genehmigungsbedürftigen medizinischen Forschung.
Schlüsselfragen:
1. Würde der Proband die betreffende Anwendung auch dann erhalten, wenn er nicht an der Studie teilnimmt?
1. 2. Was ist der Primärzweck der Strahlenanwendung?
27 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
Heilkunde:
Reguläre Krankenversorgung des Einzelnen durch rechtfertigende
Indikation des fachkundigen/behandelnden Arztes steht im Vordergrund
⇒ Nutzen-Risiko- Betrachtung für den Einzelnen
Medizinische Forschung
Weiterentwicklung der Heilkunde oder der medizinischen Wissenschaft
steht im Vordergrund
⇒Nutzen-Risiko-Betrachtung für die Gesellschaft vs. dem
Einzelnen
28 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
Die Änderungen in der Novelle für den Bereich „medizinische Forschung“
sind in beiden Verordnungen im Wesentlichen identisch.
Vereinfachtes Genehmigungsverfahren für die Anwendung der neu
eingeführten „Begleitdiagnostik“ für medizinische Forschung
Art und Umfang der Anwendung von Strahlung entsprechen dem Zweck
des Forschungsvorhabens; gehen aber über den aktuellen Heilkunde-
Standard hinaus
Die zuständige Ethikkommission muss sich zur Frage äußern, ob sie für
das beantragte Vorhaben ein ausführliches Genehmigungsverfahren für
zwingend notwendig hält oder nicht!
Versicherung die lt. AMG abgeschlossen wird ist ausreichend!
29 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
Es werden Formblätter (A, C, D-BD, Anhang BD) für die Begleit-
diagnostik durch das BfS für die Antragsstellung zur Verfügung gestellt
Der Forschungs- und Kenntnisstand sollte so umfassend dargestellt
werden, dass nachvollziehbar ist, dass die bisherigen
Forschungsergebnisse und die medizinischen Erkenntnisse nicht
ausreichend sind.
Die Beantragung der Genehmigung beim BfS und der zustimmenden
Bewertung bei der EK kann zeitgleich erfolgen.
Die endgültige Genehmigung durch das BfS wird allerdings erst nach
Einreichung der Bewertung durch EK erteilt, max. geplanter
Bearbeitungszeitraum seitens BfS sind 3 Monate.
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Versicherung (AMG §40, Abs.1 Nr.8, Abs.1b)
• Neue Betriebshaftpflicht seit 01.01.2013 des
Universitätsklinikums MD AöR durch Allianz Versicherung
(Verwaltungsrundschreiben 05/2013 vom 28.01.2013)
• Probandenversicherung (Gehrling) bleibt unverändert
→ Vorgehen bei klinische Prüfungen ändert sich nicht
• Prüfplan und Patienteninformation werden zusammen mit
Antragsformular aus dem Formular-Center (für KP nach
MPG Antragsteile A+B ausfüllen) über Frau Schwarz
(Stabstelle Recht) an den Versicherungsmakler
ECCLESIA weitergeleitet
• dort Entscheidung ob Probandenversicherung notwendig
ist oder nicht (z.B. bei schon zugelassenen Produkten)
• NIS: Betriebshaftpflicht reicht aus !!
31 GCP-Refresherkurs 17.09.2013
Behörden-/EK-Kosten für eine Klinischen Prüfung mit AM
1. Kostenverordnung für die Zulassung von Arzneimitteln durch das Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte und das Bundesamt für Verbraucherschutz und
Lebensmittelsicherheit (AMG-Kostenverordnung -AMGKostV) von 2008
- unter 12: Amtshandlungen im Rahmen klinischer Prüfungen
z.B. 12.1.3: KP mit zugelassenem AM = 1700 €
2. Kostenverordnung für Amtshandlungen des Paul-Ehrlich-Instituts nach dem
Arzneimittelgesetz (PEI-KostV) von 2011
- §§ 4a, b, c (z.B. Genehmigung einer Phase IV Studie = 3000 €)
3. Kostenordnung der Ärztekammer Sachsen-Anhalt von 2010
- Punkt 4 Tätigkeit der Ethikkommission
4. Verwaltungskostengesetz des Landes Sachsen-Anhalt (VwKostG LSA) von 2010:
Gebühren für die Bewertung von klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bei
Menschen durch die EK
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VIELEN DANK FÜR IHRE
AUFMERKSAMKEIT
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Quellen:
1. alle relevanten Gesetze (AMG) und Verordnungen (ICH-E6, GCP-V)
2. Internet-Seiten des BfS, BfArM, Arbeitskreis Medizinischer EK
3. Webinar „Änderung des AMG – Auswirkungen auf Klinische Prüfungen“
durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr
4. Seminar-Unterlagen FORUM Institut: Nicht-interventionelle Studien (April 2011)
5. Kodex für die Zusammenarbeit der pharmazeutischen Industrie mit Ärzten,
Apotheken und anderen Angehörigen medizinischer Fachkreise (FSA-Kodex §19)
6. Matthias Habeck (BfS) „Medizinische Forschung gemäß RöV/StrlSchV – Novelle
2011“ beim ZKS-Symposium „Risikobasierte Planung und Durchführung klinischer
Studien“, Köln, 02.05.2012
GCP-Refresherkurs 17.09.2013