neue therapien: pcsk9 - inhibition · • für patienten mit lp(a)-erhöhung und kardiovaskulären...
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Neue Therapien: PCSK9 - Inhibition
Helmut Geiger Goethe-Universität Frankfurt
Medizinische Klinik III / Nephrologie
Heidelberg, 31.03.2017
Interessenkonflikte
Amgen: Beraterhonorar
• Eine Metaanalyse mit 90.056 Patienten zeigte, dass eine LDL-C-Senkung um 1 mmol/l (≈ 40 mg/dl) zu einer 21%-igen Reduktion von vaskulären Ereignissen* führt (Lancet 2005)
CTT-Metaanalyse: Bedeutung LDL-C-Senkung für die Prävention vaskulärer Ereignisse
Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90.056 participants in 14 randomised trials of statins. The Lancet 2008;366(9493):1267-78.; Cannon CP, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015 Jun 3;372(25):2387-97.
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50%
40%
30%
20%
10%
0%
Senkung LDL-Cholesterin
1,0 1,5 2,0 0,5
21%
≈ 40 ≈ 60 ≈ 80 ≈ 20 mg/dl
mmol/l
Statin-Studien
IMPROVE-IT
*kombinierter Endpunkt aus schweren koronaren Ereignissen (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Tod durch koronare Herzkrankheit), Schlaganfall (fatal, nicht-fatal) oder koronarer Revaskularisierung
O'Keefe Jr JH, et al. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: Lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol 2004 Jun 2;43(11):2142-6.
Statin-Studien Woher stammen die Zielwerte der Leitlinien?
Bei einem LDL-C-Wert < 70 mg/dl [1,8 mmol/l] kommt es zu keiner weiteren Progression der Atherosklerose.
Verr
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0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
-0,01 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
Erreichtes LDL-Cholesterin
Y = 0,0004x – 0,0267 R²= 0,6116 p = 0,001
MARS-S
REVERSAL-AT
REVERSAL-PR
LCAS-S MAAS-S
REGRESS-S
CCAIT-S
PLAC-1-S
LCAS-P
MARS-P MAAS-P
CCAIT-P REGRESS-P
PLAC-1-P
1,8 2,1 2,3 2,5 2,8 3,1 3,4 3,6 3,9 4,1 4,4 4,7 mg/dl mmol/l
ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie
Höchstrisi-ko- Patient
Hochrisiko-Patient
70 - 135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l) >135 mg/dl (>3,5 mmol/l)
100 - 200 mg/dl (2,6-5,1 mmol/l) >200 mg/dl (>5,1 mmol/l)
≥50% LDL-C reduction <70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)
≥50% LDL-C reduction <100 mg/dl (<2,6 mmol/l)
LDL-C-Ausgangswert*:
LDL-C-Ausgangswert:
Eigene Darstellung, Inhalte entnommen aus Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. pii: ehw272. [Epub ahead of print].
*Der Ausdruck “LDL-C-Ausgangswert” bezieht sich auf den LDL-C-Wert BEVOR eine lipidsenkende Therapie eingeleitet wurde
ESC/EAS 2016 Leitlinien zur Behandlung der Dyslipidämie
Patienten mit sehr hohem kardiovaskulären (CV) Risiko • Dokumentierte CV-Erkrankung* • Diabetes mellitus (DM) mit Endorganschäden (z.B. Proteinurie) oder 1 schwerwiegenden Risikofaktor (RF) • Schwere CKD** (GFR <30ml/min/1,73m2) • SCORE*** Risiko ≥ 10%
*klinisch oder eindeutig mittels Bildgebung; **chronische Nierenerkrankung; ***Systematic Coronary Risk Estimation (10-Jahres-Risiko); #Familiäre Hypercholesterinämie
→ LDL-C <70 mg/dl (<1,8 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) 70-135 mg/dl (1,8-3,5 mmol/l): → ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit hohem CV-Risiko • 1 schwerwiegender RF: Gesamtcholesterin > 310mg/dl
[>8,1mmol/l] (z.B. bei FH#), Blutdruck >180/110mmHg • die meisten anderen DM-Patienten • CKD (GFR 30-59 ml/min/1,73m2) • SCORE** Risiko ≥ 5% bis < 10%
→ LDL-C <100 mg/dl (<2,6 mmol/l) ODER LDL-C-Ausgangswert (therapienaiv) 100-200 mg/dl (2,6-5,2 mmol/l): → ≥ 50% LDL-C-Senkung
Patienten mit moderatem CV-Risiko • SCORE** Risiko ≥ 1% bis < 5% → LDL-C <115 mg/dl (<3,0 mmol/l)
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27. dpii: ehw272. [Epub ahead of print]; modifiziert nach März W. LDL-C-Senkung: wo wollen wir hin? Symposium DGfN Berlin 10.-13.09.2016.
Nur ca. 30% der Patienten in Deutschland erreichen mit Hilfe lipidsenkender Therapie die empfohlenen LDL-C-Zielwerte.
Hypercholesterinämie: LDL-C-Zielwerte (ESC/EAS)
*SCORE: Systematic Coronary Risk Estimation
Empfehlung Empfehlungsgrad Evidenzlevel
Bei Patienten mit einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko (bestehende kardiovaskuläre Erkrankung, Typ-2 Diabetes, Typ-1 Diabetes mit Endorganschäden, schwere chronische Nierenerkrankung oder ein SCORE* Level ≥ 10%): LDL-C < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l)
I A
Bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko (Akkumulation mehrerer Risikofaktoren und/oder ein SCORE* Level ≥ 5% < 10%): LDL-C < 100 mg/dl (< 2,5 mmol/l)
IIa A
Bei Patienten mit einem moderaten kardiovaskulären Risiko (SCORE* Level >1 bis ≤ 5%): LDL-C < 115 mg/dl (< 3,0 mmol/l)
IIa C
J. R. Banegas et al., Eur. Heart J. 32, 2143 (2011). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias, Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).
Intensive LDL-C-Senkung
• Niedrige LDL-C-Spiegel sind assoziert mit einem reduzierten CV-Risiko • Eine weitere Absenkung der LDL-C-Spiegel, unabhängig von den
Ausgangswerten, hat zusätzlich günstige Effekte • Derzeit gibt es keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich sehr niedriger
LDL-C-Spiegel • Menschen mit PCSK9 Loss-of-Function-Mutationen haben niedrige
LDL-C-Spiegel, sind gesund und haben eine niedrigere Inzidenz von CVD
• Patienten mit unzureichender LDL-C-Senkung
• Patienten mit Statin-Unverträglichkeit
• Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie
• Patienten mit schlechter Einnahmetreue
Hypercholesterinämie -Unmet Medical Needs
modifiziert nach: Seidah NG, et al. PCSK9: a key modulator of cardiovascular health. Circ Res 2014 Mar 14;114(6):1022-36.
PCSK9 von der Entdeckung bis zur klinischen
Anwendung
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2011 2012 2014 2010
• Entdeckung PCSK9 (NARC-1) • PCSK9 GOF-Mutationen sind
ursächlich für FH
• PCSK9 LOF-Mutationen: 28% LDL-C-Reduktion + 88% Risikoreduktion kardiovaskulärer Ereignisse
• Individuen ohne PCSK9 haben einen LDL-C-Spiegel von ~15 mg/dl
Erste PCSK9- Antikörper-Tests in Affen
Erster Mensch wird mit einem PCSK9-Antikörper behandelt
Erste Patienten werden mit einem PCSK9-Antikörper behandelt
Start des ODYSSEY Phase III Programms
PCSK9-Überexpression in vitro (LDL-C ↑)
PCSK9 bindet an den LDL-Rezeptor
PCSK9-knockout Maus (LDL-C ↓)
2015
Markteinführung in den USA und Europa
PCSK9 – Antikörper: Phase 3 Studienprogramme¹ Alirocumab
(Sanofi) Evolocumab
(AMGEN) Bococizumab
(Pfizer) Monotherapie Odyssey Mono MENDEL-2
Statinintolerant Odyssey Alternative GAUSS-2 and -3 SPIRE-SI
Kombinationstherapie
Odyssey COMBO I and II
Odyssey Options I and II
LAPLACE-2 SPIRE-LDL, -LL, -AI, -HR
Heterozygote FH Odyssey FH I and FH II, Odyssey High FH
RUTHERFORD-2, TAUSSIG SPIRE-FH
Homozygote FH TESLA, TAUSSIG
PCSK9-Mutationen PCSK9GOF TAUSSIG*
Longterm Odyssey Long Term
Odyssey CHOICE I and II
DESCARTES
Open label extension Odyssey OLE OSLER-2
Koronarsklerose GLAGOV
N4.892 N7.820 N3.732
Sekundärprävention Odyssey Outcomes (n=18.000)
FOURIER** (n=27.564)
SPIRE-1, SPIRE-2 (n=17.000, 9.000)
¹
Fully human antibodies are less immunogenic than those containing
elements of mouse antibodies
Weiner. J Immunother 2006;29:1–9. Yang et al. Crit Rev Oncol Hematol 2001;38:17–23. WHO INN (International Nonproprietary Names) Working Document 05.179
Low High Potential for immunogenicity
Low High Potential for immunogenicity
-zumab -ximab -omab Generic suffix
Examples: Infliximab Trastuzumab Evolocumab
Mouse (0% human)
Fully human (100% human)
Humanised (> 90% human)
Chimeric (65% human)
-umab
GLAGOV-Studie
• Statin-Studien zeigen einen Rückgang der Atherome bei koronarer Atherosklerose (lineare Beziehung zum LDL-C)
• Untersuchung der Plaque-Regression mit intravaskulärem Ultraschall unter Therapie mit PCSK-9-Antikörpern
GLAGOV-Studie
• Patienten mit symptomatischer KHK erhielten zusätzlich zur Statin-Therapie 420 mg Evolocumab/Monat für 18 Monate
• LDL-C 37 mg/dl vgl. mit 93 mg/dl unter alleiniger Statin-Therapie
• Regression des Atheromvolumens um - 0,95% (E + S) verglichen mit + 0,05% (Statin alleine) p < 0,001
• Regression Atheromvolumen < 0 häufiger unter kombinierter Therapie 64% vs. 47%, p < 0,001
• keine neuen negativen Sicherheitsaspekte
FOURIER
Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk
MS Sabatine, RP Giugliano, AC Keech, N Honarpour, SM Wasserman, PS Sever, and TR Pedersen,
for the FOURIER Steering Committee & Investigators
American College of Cardiology – 66th Annual Scientific Session Late-Breaking Clinical Trial
March 17, 2017
Trial Design
Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM
Placebo SC Q2W or QM
LDL-C ≥70 mg/dL or non-HDL-C ≥100 mg/dL
Follow-up Q 12 weeks
Screening, Lipid Stabilization, and Placebo Run-in
High or moderate intensity statin therapy (± ezetimibe)
27,564 high-risk, stable patients with established CV disease (prior MI, prior stroke, or symptomatic PAD)
RANDOMIZED DOUBLE BLIND
Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101
Summary for Evolocumab
• LDL-C by 59% – Consistent throughout duration of trial – Median achieved LDL-C of 30 mg/dl (IQR 19-46 mg/dl)
• CV outcomes in patients already on statin therapy – 15% broad primary endpoint; 20% CV death, MI, or stroke – Consistent benefit, incl. in those on high-intensity statin, low LDL-C – 25% reduction in CV death, MI, or stroke after 1st year – Long-term benefits consistent w/ statins per mmol/L LDL-C
• Safe and well-tolerated – Similar rates of AEs, incl DM & neurocog events w/ EvoMab & pbo – Rates of EvoMab discontinuation low and no greater than pbo – No neutralizing antibodies developed
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion
Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of evolocumab in patients with renal impairment
Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Studiendesign:
8 Wochen
Normale Nierenfunktion (n=6)
Stu
die
nende
Schwere Niereninsuffizienz (n=6)
Terminale Niereninsuffizienz (n=6)
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit & Verträglichkeit
Einzeldosis Evolocumab 140 mg
Fazit:
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Evolocumab bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Lee E. et al. Eur Heart J. 2016;37(Suppl):343
• Die Pharmakodynamik und Verträglichkeit von Evolocumab war bei schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz ähnlich wie bei normaler Nierenfunktion. Klinisch relevante Unterschiede der LDL-C-Reduktion waren nicht feststellbar.
• Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Evolocumab bei Patienten mit schwerer oder terminaler Niereninsuffizienz und Hämodialyse – Dosisanpassungen sind nicht erforderlich.
Fachinformation
EVOLOCUMAB • Bei Patienten mit geringer bis mäßiger Nierenfunktionsstörung
ist keine Dosisanpassung notwendig • Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml /
min/1,73 m2) wurden nicht untersucht. Evolucumab sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden
ALIROCUMAB • Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der
Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich • Es liegen nur eingeschränkte Daten für Patienten mit schwerer
Einschränkung der Nierenfunktion vor
Zusammenfassung
• PCSK9 Inhibitoren erreichen in Kombination mit Statinen eine zusätzliche LDL-Absenkung von 50-60% und werden nicht renal eliminiert. Die Pharmakokinetik wird nicht durch die Nierenfunktion beeinträchtigt. Es liegt keine Erfahrung vor bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR<30ml/min)
• Patienten mit heterozygoter Hypercholesterinämie erreichen bis zu 80% die individuellen Zielwerte
• Für diese Patienten können PCSK9 Inhibitoren eine Alternative zur Lipidapheresetherapie darstellen. Gegebenenfalls sollte auch hier eine Kombinationstherapie diskutiert werden
• PCSK9 Inhibitoren senken Lp(a)-Konzentration deutlich ab. Bei hoher Lp(a)-Konzentration ist dieser Effekt geringer
• Für Patienten mit Lp(a)-Erhöhung und kardiovaskulären Erkrankungen kann gegebenenfalls eine zusätzliche PCSK9-Inhibitorentherapie zur Apheresebehandlung diskutiert werden
„Perhaps, more intriguing is the interaction between PCSK9 and non-LDL-R targets, including mediators of inflammation and immunological processes“
J Clin Lipid 2016; 10:1073-1080
ESC/EAS 2016
Leitlinien: Positionierung PCSK9-Inhibitor
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27.
…als Zweitlinien-Therapie möglich für die Subgruppe der Patienten mit akutem Koronarsyndrom und perkutaner Koronarintervention:
• wenn der LDL-C-Zielwert nicht mit der höchst tolerierbaren Statindosis und/oder Ezetimib erreicht werden kann
• als Monotherapie oder in Kombination mit Ezetimib bei Statinintoleranz oder bei Patienten, bei denen Statine kontraindiziert sind
Leitlinien Zusammenfassung
• EU-Leitlinien sind in Deutschland akzeptiert und folgen dem Prinzip „treat to target“
• 10-Jahres-Risiko für ein tödliches CV-Ereignis bestimmt die Therapie-Ziele
• Die empfohlenen Zielwerte (≤70 mg/dl [≤1,8 mmol/l] und ≤100 mg/dl [≤2,6 mmol/l]) sind größtenteils bekannt und akzeptiert
• Die Zielwert-Erreichung ist aber sehr schlecht, besonders bei Patienten, denen ein LDL-C-Wert ≤70 mg/dl (≤1,8 mmol/l) empfohlen wird
• 2016 sind erstmals die PCSK9-Inhibitoren in die Leitlinien aufgenommen worden
• Statine gelten als Mittel 1. Wahl – in D wird in > 90% der Fälle Simvastatin verordnet
• Die amerikanischen Leitlinien folgen dem Prinzip „fire and forget“ und werden von den EU-Gesellschaften kritisch kommentiert
• Das Vorgehen beider Leitlinien führt häufig zu ähnlichen Ergebnissen in Bezug auf die LDL-C-Senkung
ESC-Leitlinien 2016
• Hauptziel: je höher das Risiko der Patienten, desto intensiver soll die Intervention sein
• Kopplung der Risikoeinteilung (sehr hohes, hohes, moderates und niedriges Risiko) an Zielwerte
• DM-Patienten: sehr hohes CV-Risiko mit Endorganschäden oder weiterem Risikofaktor
• CKD-Patienten (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2): sehr hohes CV-Risiko
• Positionierung PCSK9-Inhibitoren als Drittlinienbehandlung:
• bei sehr hohem CV-Risiko, bei heFH (und einige mit homozygoter FH)
→ auf maximalverträglichen Dosen der Erst- und Zweitlinienbehandlung und/oder
• bei einer Apherese-Indikation oder Statinintoleranz
→ mit anhaltend hohen LDL-C-Werte
• Nicht-nüchterne Blutfettmessungen (für die allgemeine Risikoeinschätzung und Screening)
Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016 Aug 27 pii: ehw272. [Epub ahead of print].
• DM- Diabetes mellitus; CKD- chronische Nierenerkrankung; CV- Kardiovaskular; (he)FH- (heterozygote)Familiäre Hypercholesterinämie