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Pathogenese der akuten Alkoholhepatitis
Ernährung 2006Gemeinsame Jahrestagung der DGEM,
AKE & GESKES, Berlin 1.-3.06.06
Helmut K. Seitz, Heidelberg
.
BALLOONING, FATTY, DEGENERATION OF HEPATOCYTECase report
MALLORY BODIES PERIPHERAL (NASH) AND CENTRAL (ASH)
LYMPHOID ROUND CELL INFILTRATES (HEP C)
Septenbildung
PSEUDOLOBULE
MASHWIREFIBROSIS
CENTRAL FIBROSIS
Case report
Alcohol
Normal Liver
Alcoholic Fatty Liver (90-100 %)
Alcoholic Steato Hepatitis (ASH) (10-35 %)
Alcoholic Cirrhosis (8-20 %)
Hepatocellular Cancer (1-2 % p.a.)
Alkoholische Lebererkrankung (ALE)
GesundeGesunde LeberLeber FettleberFettleber Hepatitis/Fibrose/ZirrhoseHepatitis/Fibrose/ZirrhoseAlkohol Alkohol
∗ Redox StateRedox State∗ Gesteigerte Fettzufuhr Gesteigerte Fettzufuhr
verminderte Sekretionverminderte Sekretion∗ MethyltransferMethyltransfer
∗ Oxidativer StressOxidativer Stress∗ GI-Endotoxine GI-Endotoxine ∗ AcetaldehydAcetaldehyd
90-100% aller Alkoholiker haben Steatose 90-100% aller Alkoholiker haben Steatose (Teli et al 1995)(Teli et al 1995)10-35% Alkoholhepatitis 10-35% Alkoholhepatitis (Burt u. McSween 1999)(Burt u. McSween 1999)8-20% entwickeln Zirrhose 8-20% entwickeln Zirrhose (Bellentani et al 1997)(Bellentani et al 1997)
Steatosis at Ultrasound
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
C HD O O+HD
1616
4646
7676
94,594,5
Bellentani & Tribelli. J Hepatol 2001; 35:591
HD = Ethanol > 60g/d
O = BMI > 25kg/m2
PATHOGENESIS OF ALCOHOLIC FATTY LIVER AND INFLAMMATION
VLDLTGFFA
ß -OXIDATION
GUT
FATTY TISSUE
Chylomicrones
FFA
Microtubules
ω-OxidationAcetyl-CoA
Ethanol
AMP-K
Acetaldehyde
PPAR-α SREBP-1c
ETHANOL
AA
NAD+
NADH
ROS
IKK-β/NFκB Activation
Cathepsin BRelease
TNF-α InterleukinesOsteopontin
Insulinresistance
CYP2E1
Homocysteine
Cell-InjuryInflammation
ER-STRESS
CholindeficiencyMTTP-Defect
Methyl Transfer and Fatty liver
(1) CHOLIN/METHIONINE-DEFICIENT DIET
(2) MTHFR 677 C→T POLYMORPHISM
(3) MAT 1A KNOCKOUT MOUSE MODEL
(4) PEMT INACTIVATION / LOSS
FATTY LIVER →HCC
FATTY LIVER
FATTY LIVER →HCC
HCC
METHYL TRANSFER, ALCOHOL AND HCCCHOLIN
DEFICIENT DIET
MTHFR-POLYMORPHISM
MAT
PEMT A
A A
A
FOLIC ACID
THF
CH3THF
CH2THFMETHIONINE
HOMOCYSTEINE
GLUTATHION
SAME
SAH
PPE
PPC
NADPH
NADP+
MT
ATP PPi+Pi
ER-STRESS
Alkoholische Lebererkrankung (ALE)
GesundeGesunde LeberLeber FettleberFettleber Hepatitis/Fibrose/ZirrhoseHepatitis/Fibrose/ZirrhoseAlkohol Alkohol
∗ Redox StateRedox State∗ Gesteigerte Fettzufuhr Gesteigerte Fettzufuhr
verminderte Sekretionverminderte Sekretion∗ MethyltransferMethyltransfer
∗ Oxidativer StressOxidativer Stress∗ GI-Endotoxine GI-Endotoxine ∗ AcetaldehydAcetaldehyd
90-100% aller Alkoholiker haben Steatose 90-100% aller Alkoholiker haben Steatose (Teli et al 1995)(Teli et al 1995)10-35% Alkoholhepatitis 10-35% Alkoholhepatitis (Burt u. McSween 1999)(Burt u. McSween 1999)8-20% entwickeln Zirrhose 8-20% entwickeln Zirrhose (Bellentani et al 1997)(Bellentani et al 1997)
Leberbiopsie bei Alkoholischen Leberschäden
•LeberhistologieLeberhistologie ASH (%) ASH (%) NASH (%) NASH (%)•Steatose• Makrovesikulär 57 85
• Mikrovesikulär 21 49•Lobuläre Hepatitis 85 54•Mallory-Körper 20 3•Nukleäre Vakuolen 7 76•Duktuläre Proliferation 53 96•Perivenuläre Fibrose 33 0•Fibrose/Zirrhose 63 38
Falck-Ytter et al, Semin Liver Dis 2001Falck-Ytter et al, Semin Liver Dis 2001
Dynamics of CYP2E1 Induction and Disapearance
ONETA et al. J-HEPATOL
2002
CYP2E1
Aceton
Ethanol
FFA
Ethanol Acetaldehyde
ROS Fibrogenesis
PUFA (Fishoil) Lipids Lipidperoxidation Cell-Injury
LPP (4-Hydroxy Nonenal)
Carcinogenesis
CYP2E1 ABChlormethiazole
ROLE OF CYP2E1 IN ALCOHOLIC LIVER DISEASE
ALCOHOL FFA
CYP 2 E 1
ROS
LIPIDPEROXIDATION
Trans-4-Hydroxy-2-Nonenal
DNA
ETHENO-DNA-ADDUCTS
N
N
N
N
NH2
R
N
N
N
N
O
RNH2
N
N
N
N
NR
O
N
N
N
N
R
RO
N
N
N
NOR
NH2
TRANS-4-HYDROXY-2-NONENAL
1,N6 ETHENODESOXYADENOSINE
1,N2 ETHENODESOXYGUANOSINE
3,N2 EHTENODESOXYGUANOSINE
3,N4 ETHENODESOXYCYTIDINE
Immunhistochemistry of Hepatic1,N6-Ethenodeoxadenosine
CONTROL AFL
CIRRHOSIS
Frank et al. Carcinogenesis 25; 1027-1031, 2004
CIRRHOSIS
Endotoxin and Alcoholic Liver Disease
EndotoxinsAcetaldehyde
Fibrosis
Hypoxia
TLR4/CD14KC
TNF α
GUT BACTERIA+ ETHANOL
LPS
ChemokinesCytokines
Apoptosis
TGF ß
IL-1, 4, 6, 8, 10
TNF α-R
Necrosis NF-KB
ESTROGENS
POLYMORPHISM
THERAPY
ANTIBIOTICS PROBIOTICS
Progression on Fatty LiverFATTY TISSUE FATTY LIVER
CYP2E1
FFA
IRON
FIBROSIS
CIRRHOSISHEPATITIS
SURVIVAL FACTORNECROSIS
CANCER
PROLIFERATIONAPOPTOSIS
ENDOTOXINS KC
IR
ROS
ETHANOL
ETHANOL
ETHANOL
TNFα
Genetic Risk Factors for ALD
Gene Effect References
ADH1B Ethanol consumption multiple studiesADH 1C HCC own dataALDH2 Cirrhosis Enemoto et al.1991
TNFα ASH Grove et al.1997/IL-10 Fibrosis 2000MMP-3 Cirrhosis Stickel et al. 2004
MnSOD Steatosis, ASH Degoul et al. 2001
MTP Cirrhosis Day et al. 2002
Steward et al. Hepatology 2002
Non-Genetic Risk Factors for ALD
• Amount and duration of alcohol consumption• Drinking pattern• Female gender• Obesity• Drugs and Xenobiotics• Vitamin A• Nutrition• Iron• Liver Disease of other etiology (HBV,HCV, Hemochromatosis, NASH?)
Ethanol Acetaldehyde
NAD+ NADH
ADH
Polymorphism
Acetate
ALDH Glutathion
Methyl-Transfer
Phospholipids(Membrane Alteration)
Mitochondrial Damage
Fatty Liver
Apoptosis
NF-KB
Carcinogenesis
Proteinbinding
CYP2E1O2
Hypoxia
ROS
DNA-Damage
Lipidperoxidation
Oxidized proteinsloss of functionneoantigens
Carcinogenesis
Drugs, Retinoids, Carcinogen
Toxicity Proliferation
Arachidonic Acid
Prostaglandins
COX2
Metabolite
Blood flow
Ethanol Metabolism and Alcoholic Liver Disease
MnSOD
Zusammenfassung I
• Die alkoholinduzierte Fettleber (AFL) wird durch verschiedene Mechanismen verursacht, die sich von denen der Nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) zum Teil unterscheiden.
• Alkohol verstärkt die Fettdeposition bei der NAFL.• Die Fettleber an sich hat eine erhöhte Vulnerabilität gegenüber
unterschiedlichen Noxen und ist die Voraussetzung für die Entstehung von ASH.
• Die pathophysiologischen Faktoren, die für die Entstehung von ASH aus AFL verantwortlich sind, sind qualitativ ähnlich, jedoch quantitativ unterschiedlich zu denen, die NAFL zu NASH machen. Sie beinhalten u.a. oxidativen Stress und Endotoxine.
Zusammenfassung II
• Oxidativer Stress wird durch induziertes Cytochrom P-4502E1 (CYP2E1) verursacht und Endotoxine führen u.a. zur Freisetzung von Tumornekrose Faktor α (TNF-α) und Entzündungsmediatoren.
• Acetaldehyd ist ein spezifischer, toxischer Faktor in der Pathogenese der ASH. Acetaldehyd verstärkt die Fettleber, oxidativen Stress, Fibrogenese und Karzinogenese.
• Aufgrund der Pathogenese von ASH bietet sich therapeutisch eine Immunsuppression, ein Ausschalten von TNF-α sowie eine Hemmung von CYP2E1 an.