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Pathophysiology and state-of-the-art treatment
of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014
M.G. Hennerici UniversitätsMedizin Mannheim
Universität Heidelberg
12.2.2015 Heidelberg Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?
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Pathophysiology and state-of-the-art treatment
of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014
1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben
Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?
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Was passiert eigentlich beim Schlaganfall ?
• Es kommt zu einer Durchblutungsstörung/Blutung • Unterschiedliche Hirnregionen/-strukturen betroffen • Unterschiedliche Funktionen/ Effizienzen gestört
HJ Park& K Friston Science2013:342
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Schlaganfalltypen: frische Ischämie DWI/FLAIR „Penumbra“ bei MCAO
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Mit Beginn des Schlaganfalls laufen
in verschiedenen Systemen
parallel/sequentiell
komplexe Läsionen und Reparaturen ab
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Alles zielt darauf ab, • einen Schlaganfall zu verhindern • seinen Ablauf zu unterbrechen
• seine Reorganisation zu fördern • sekundäre Komplikationen zu vermeiden
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Beeinflussbare und konstante RFs in der Entstehung eines Sx
Hypertonie Hyperlipidämie Rauchen Diabetes Mangelnde Bewegung/Adipositas etc Blutgerinnungsstörungen Herzrhythmusstörungen (VHF) Gefäßprozesse (Karotisstenosen) Infektionskrankheiten/Immunologische Störungen Koexistierende Erkrankungen (Onkologie) Drogen/Medikamente etc Alter/Genetik
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Was kann man präventiv erreichen ?
• Sehr viel……
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Epidemiology Ep
idem
iolo
gy
The predictive value of HbA1c for the risk of diabetes, and more strongly the risks of
cardiovascular disease and death from any cause
E Selvin et al. NEJM 2010; 362:800-811
Stroke
CHD Diabetes
Death
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based on many trials……
Amarenco et al.; Lancet Neurology 2004
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…. und bei strukturellen Problemen ?
Marquardt L et al, Stroke 2010
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Folgen: 34% reduzierte Schlaganfallsterblichkeit USA (1997-2007)
Reduktion der Schlaganfälle bei Karotisstenosen von 2-3% auf 0.34% (1980-2010)
Lifestyleänderungen/Risikofaktormodulation reduziert die Schlaganfallhäufigkeit um 80%
Reduktion von Herz-Gefäßkrankheiten um 60% LB Goldstein
Lancet Neurology 2011;10:678-680
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Greek Neurological Society
Thessaloniki, March 17th, 2005
Konsequenzen immer weniger Schlaganfälle >65 Jahre-80 Jahre
immer mildere Schlaganfälle immer bessere Reorganisationschancen
ABER: zunehmend Schlaganfälle < 80 Jahre
Konkurrierende neurodegenerative Erkrankungen Probleme in den Präventionsstrategien (Medikamente, Mobilität)
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Pathophysiology and state-of-the-art treatment
of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014
1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben
2. Prävention zielt nicht nur auf die Vermeidung/Verminderung klassischer Risikofaktoren, sondern auch auf mit zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren und sekundäre
Krankheitsentwicklungen
Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?
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Die Lebenserwartung bei Geburt 2050: •Mädchen 88,0 Jahre •Jungen 83,5 Jahre
"fernere" Lebenserwartung 2050 für •60-jährige Frauen 29,1 weitere Lebensjahre •60-jährige Männer etwa 25,3 Lebensjahre
© Statistisches Bundesamt Deutschland November 2006
Epidemiologie mit Umkehr der Alterspyramide und Ausdehnung der erwarteten Lebenszeit
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ein paar beeindruckende Zahlen • Das menschliche Gehirn besitzt etwa
100 Milliarden Nervenzellen, die durch etwa 100 Billionen Synapsen eng miteinander verbunden sind. Durchschnittlich ist ein Neuron demzufolge mit 1000 anderen Neuronen verbunden.
• Im Vergleich dazu hat der Cortex einer Maus etwa 8 Millionen Neurone mit jeweils 8.000 Synapsen.
• Alle Nervenzellen sind durch 5.8 Millionen km Nervenfasern verbunden, 145 x Erdumfang
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ein paar beeindruckende Zahlen • Während das Gehirn etwa 1013 analoge Rechenoperationen pro Sekunde schafft und dabei etwa
15 bis 20 Watt Leistung benötigt, schaffen moderne Super Computer ähnliche Operationszahlen aber bei wesentlich höherem Energiebedarf (50- bis 5000-fachen). Es ist jedoch zu beachten, dass die hohe Rechenleistung des Gehirns vor allem durch seine vielen parallelen Verbindungen (Konnektivität) und nicht durch eine hohe Geschwindigkeit bei den einzelnen Rechenvorgängen (Taktfrequenz) erzielt wird.
• Zusätzlich zur Parallelisierung stellt ein neuronales Netzwerk gleichzeitig sowohl Speicher- als auch Verarbeitungslogik dar, während diese bei Computern, die auf der Von-Neumann-Architektur basieren, getrennt sind. Dies bewirkt, dass in einem einfachen neuronalen Netzwerk mit jedem Taktzyklus der gesamte Speicher aktualisiert wird, während ein Computer den Inhalt des Speichers schrittweise aktualisieren muss.
• Rechenvorgänge, die auf einem Computer effizient ablaufen, sind meistens nicht effizient in einem neuronalen Netzwerk abbildbar und umgekehrt. Aufgrund dieser Ineffizienz bestehender Computerarchitekturen für bestimmte Aufgaben, wie etwa das Sehen, versucht man neuronale Netzwerke, wie etwa dasjenige des Neocortex, nachzubilden (Neuromorphing).[19][20]
• Im März 2009 bildeten künstliche neuronale Netzwerke im Rahmen des FACETS-Projekts 200.000 künstliche Neuronen mit 50 Millionen künstlichen Synapsen auf einem einzelnen 8 Zoll (20,32 cm Diagonale) großen Computerchip ab. Im Juli 2014 stellte IBM TrueNorth vor, welcher 1 Million Neuronen und 256 Millionen Synapsen auf einem Chip mit einer TDP von 70 mW, bzw. 16 Millionen Neuronen mit 4 Milliarden Synapsen in einem einzelnen Rack integriert.[21]
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Greek Neurological Society
Thessaloniki, March 17th, 2005
Veränderung der Struktur und Funktion im Gehirn mit dem Alter Neuronale Einheiten – Netzwerkverbindungen – Interaktion
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DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM
Functional disruption of prefrontal-subcortical parallel circuits, on which the integrity of psychomotor function is largely based
Pathophysiology: Frontal Subcortical Circuits
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Makro
Mikro
Vaskuläre Läsionen können betreffen: neuronale Einheiten plus Netzwerke
Subkortikale und kortikale Schäden können isoliert oder konfluiert sein
Diffus generalisierte Läsionen plus Schwerpunktläsionen sind altersdominiert
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Wechselseitige Interaktionen subkortikal - kortikal
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Courtesy van Veluw et al.
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Generalisierte Gehirnerkrankungen im Alter, die sich dem Sx überlagern
• Zu neuronalem Untergang führen • Zur Zerstörung der Nervenverbindungen • Gefäßveränderungen bedingen • Hirnspezifische Leistungen betreffen
Aufrechtes Gehen … Sprechen … Denken
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Formen des Schlaganfall plus Risikos im Alter
• SVE mit Hypertonie/Hyperzysteinämie • CAA mit/ohne Hypertonie/Apo E Gen 3/4 • Vasokonstriktionssyndrom mit multiplen Kofaktoren • Dissektion/PFO/Migräne Komplex • MELAS/MERFF/Mitochondriopathien • CADASIL/Notch3 • Vaskulitis immunologisch/genetisch/paraneoplastisch • Fabry´s Disease u. andere Stoffwechselkrankheiten
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Amorphe eosinophilic deposits
Cerebral Amyloid Angiopathy CAA
Kern et al. Lancet Neurology 2005;4:445-50
+ glial proliferations + ß amyloid
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„Subkortikales“ Netzwerk
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Zeit
Läsionslast Befund
Schlaganfall plus Neurodegeneration
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•Ist etwa 80 Jahre alt
•Kommt in Begleitung der recht fitten
Ehefrau, die ihn in das
Behandlungszimmer führt
•Beklagt, es sei “alles irgendwie nicht
mehr so richtig”, das Gehen schlecht
geworden, „so taumelig“, er habe
ständig diesen „Schwindel im Kopf“.
•Die Ehefrau beklagt, er wolle
nirgends mehr hin, habe keine Lust
mehr zu Unternehmungen, müsse
ständig angetrieben werden.
Der klassische Patient…
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Gait disturbance - postural control failure
- gait ignition failure - locomotion failure Depression - personality change
- emotional incontinence - apathy
- psychosis
Subcortical vascular dementia: Cognitive syndrome with - Dysexecutive syndrome
- Memory deficit Urinary frequency, urgency
Cerebrovascular disease
DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM
(Progressive) Subcortical Vascular Encephalopathy (SVE), syn. Subcortical Ischemic Vascular Disease (SIVD)
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N Engl J Med 2002;347:1761-8
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Stroop Farben-Wort Test: Prüfung der Interferenzanfälligkeit/ Ablenkbarkeit
Vaskuläre Demenz: Testverfahren
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Musikerkrankheiten
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Iffland 08.09.1808 " Haydn sagte: 'Ich habe heute eine Andacht in der Natur gehalten. Ich kann nicht anders.' Hier zog er seine Augen zum Weinen zusammen. (...) 'Mir ist wohl, recht wohl!' sagte er. 'Aber ich kann jetzt nicht mehr anders; wenn mich etwas erfreut, muß ich weinen. Das will ich nicht, ich kann es aber nicht hindern.' "
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DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM
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Pathophysiology and state-of-the-art treatment
of carotid stenosis Heidelberg 10.2.2014
1. Schlaganfallprävention gelingt – man muß sie nur betreiben 2. Primärprävention zielt nicht nur auf klassische Risikofaktoren, sondern auch auf mit
zunehmendem Alter NEU auftretende Krankheitsfaktoren 3. Organisation und Reorganisation von zerebralen Netzwerken werden besser verstanden -
dadurch öffnen sich neue Perspektiven bei Schlaganfall plus Erkrankungen, zB Lifestyleänderungen und –adaptation
Risiken des Schlaganfalls und seiner Folgen – Welche Konsequenzen ergeben sich aus heutiger Kenntnis ?
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Figure Representative diffusion-weighted (DWI), T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) and sodium (23Na) images from patients 6 to 56 hours after stroke onset Neumaier et al. 2014 submitted
HJ Park & K Friston Science 2013
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Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen ?
• Das Gehirn ist kein Computer, mathematische Modelle sind aber nützlich • Es befasst sich primär mit sich selbst („Egozentrik“): zB beim Sehen stammen
> 90% der Signale in der Sehrinde aus anderen, nicht visuellen Hirnregionen • „Überraschungen sind unerwünscht“ (K Friston) • PREDICTIVE CODING: Kontinuierliche Kontrolle der einlaufenden
Informationen: alles was erwartet ist, wird abgehakt, nur das Neue weitergereicht- aber nicht der Inhalt, sondern die Tatsache, dass etwas Neues da ist (vgl. Sekretariatsarbeit im Konzern)
HJ Park& K Friston Science2013:342
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Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen?
• Alles was „funktioniert“, ist uninteressant, alles was „bekannt ist oder sein sollte“, ist nicht mehr NEU. Das Gehirn interessiert sich für PROGNOSEN- verstanden als Wahrscheinlichkeiten der neuronalen Systematik in hierarchischen Netzwerken nach dem
• PRINZIP: Erwarten/voraussagen – Abgleichen mit einlaufenden Signalen – Korrigieren – Erneut voraussagen in neuen Verknüpfungen
• Erfolgt keine Korrektur der Voraussage durch die einlaufende Information, entsteht Chaos ( zB bizarre Träume, Schwindel, Gangunsicherheit etc)
HJ Park& K Friston Science2013:342
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Was passiert eigentlich im Gehirn bei komplexen kognitiven Phänomenen?
• Krankheitszustände können Störungen des Generierens oder des Korrigierens sein, zB bei Halluzinationen, Verkennungen, epileptischen Anfällen etc
• Im Alter könnte die Dynamik dieses Prozesses verlangsamt sein, Umbauten dauern vielleicht länger oder sind aufwändiger. Das kann aber nicht nur als „Degeneration/Demenz“ verstanden werden, sondern als ökonomische Klarstellung im Sinne: weniger Aufwand ist effektiver (früher auch „Altersweisheit“genannt). Unser aktuelles, individuelles Weltbild („lebendiger Geist“) steckt in einer immer sparsamer werdenden Hirnarchitektur
• Wenn dieser Prozess ausufert, könnte man Umstrukturierungen von extern anbieten, zB die Hirn-Umwelt stabilisieren ( einen Baum nicht verpflanzen ) oder multimodale Stimuli einführen.
HJ Park& K Friston Science2013:342
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Therapieperspektiven
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Studiendesign
• 128 Teilnehmer >60 Jahren gescreent • 71 Probanden rekrutiert (zuvor keine regelmäßige körperliche
Aktivität, keine neurologische, psychiatrische oder andere relevante Vorerkrankung, MoCA > 26)
• Phase 1 (3 Monate): randomisierte, kontrollierte, Untersucher-verblindete Studie
• Phase 2 (zusätzliche 12 Monate): nicht randomisierte, kontrollierte, Untersucher-verblindete Studie
• Intervention: 3x1 Stunde spezielles Gruppen-Training im Sportstudio pro Woche
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Studiendesign
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Kontroll-gruppe
Trainings-
gruppe p-Wert
Anzahl (N) 46 25
männlich (N) 19 9 0.668
Alter (mean) 67.9 66.4 0.270
Fazekas score (median) 1 1 0.417
MoCA (median) 28 28 0.749
WHO 5 (median) 72 66 0.080
GDS Score (median) 1 2.5 0.071
FOSQ (mean) 18.4 17.5 0.087
SF-36 körperlich (mean) 51.9 52.3 0.146
SF-36 psychisch (mean) 50.1 45.3 0.081
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Resultate: Subjektive Wahrnehmung
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Resultate: 3 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.005, Abbildung) Schlafqualität (FOSQ, p=0.041) Ganggeschwindigkeit (p=0.046) Choice Reaction Time (p=0.049)
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Resultate: 15 Monate Training Lebensqualität (WHO 5, p=0.003, Figure 2) Depressionsskala (GDS, p=0.012) Ganggeschwindigkeit (p=0.047)
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Resultate: 15 Monate Training
Psychische Gesundheit (SF-36, p=0.030, Figures 3 and 4)
50
55
60
65
70
75
80
85
90
95
100
physicalfunctioning
physicalrole
function
bodily pain generalhealth
perceptions
vitality social rolefunction
emotionalrole
function
mentalhealth
15 month training
abandoning group* p=0.013* p=0.034
Figure 4: Short-Form Health Survey (SF-36) subscores
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Zusammenfassung & Diskussion
• Regelmäßiges Training mit „Älteren“ möglich • Führt schon nach kurzer Trainingszeit von 3 Monaten zu
Wohlbefinden und kann über einen längeren Trainingszeitraum (15 Monate) ausgebaut werden
• Neuropsychologische und bildgebende Datenanalyse stehen aus
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Effekt kontinuierlicher körperlicher Aktivität auf Entwicklung einer Behinderung / Tod
Fishers exact
test (Jahr 3):
p=0.0364
LADIS Therapieperspektiven
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DEPT. OF NEUROLOGY, UNIVERSITÄTSKLINIK MANNHEIM
Leukoaraiosis And DISability in the elderly The LADIS project
The Mannheim LADIS group H.Bäzner C.Blahak A.Gass R.Kern O.Sedlaczek S.Seip C.Szabo C.Uhr M.Wiarda
LADIS - a European Concerted Action D. Inzitari, Florence P. Scheltens, Amsterdam A. Wallin, Göteborg F. Fazekas, Graz T. Erkinjuntti, Helsinki L. O. Wahlund, Huddinge G. Waldemar, Kopenhagen J. Ferro, Lissabon M. Hennerici, Mannheim J. O‘Brien, Newcastle H. Chabriat, Paris
European Union Grant QLK6-CT-2000-W 446
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Prof Dr. M. Fatar Prof. Dr. A. Gass Prof. M. Günther Prof. Dr. R. Kern Prof. Dr. S. Meairs Prof. Dr. K. Szabo PD Dr. Alonso Dr. D. Artemis Dr. M. Griebe Dr. V. Held Dr. M. Kablau Dr. S. Okazaki Dr. M. Wolf Dr. P. Eisele • Prof. Dr. L. Schad • Dr. S. Konstandin Dr. A. Ebert (Statistik) C. Rossmanith (Neuroinformatik) P. Stoiber (MTA)
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13-15 May, 2015
Danke sehr für Ihre Aufmerksamkeit !