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Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter
Pharmakokinetik II
Dennis Krieg
Seminar Biopharmazie
WS17/18
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• z.B. Absorptions-, Eliminations-, Freisetzungskinetiken
Zeit t
ln Cp0(A)
ln C
p(A
)
Zeit t
Cp0(A)
Cp(A
)
Zeit t
Cp0(A)
Cp(A
)
Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 0. Ordnung
Auftragung von Cp(A) bzw. ln Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 1. Ordnung
Kinetiken (I)
WS 17 Pharmakokinetik II
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EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT I.V. DAUERINFUSION
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Annahmen:
• ein einziges Kompartiment (Blut, extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)
• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben
• Infusion ist ein Prozess 0. Ordnung R0 hat die Einheit [Masse/Zeit], z.B. [mg/h]
ke
i.v. Dauerinfusion
Plasma
Elimination
cP Vc
R0
Infusionsgeschwindigkeit = konstant
Ein-Kompartiment-Modell Dauerinfusion
SS 17 Pharmakokinetik I
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EIN-KOMPARTIMENT-MODELL MIT EXTRAVASALER APPLIKATION
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Ein-Kompartiment-Modell extravasale Appl.
SS 17 Pharmakokinetik I
Extravasale Dosis
t=0
Applikationsort
MA
Resorption des Arzneistoffs Resorption des Arzneistoffs
ka Plasma
cP Vc
ke
Elimination
Beispiele für extravasale Applikation:
• peroral
• sublingual / buccal
• rektal
• intramuskulär
• subcutan/transdermal
• …
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Plasmaspiegel nach oraler Applikation
WS 17 Pharmakokinetik II
)e(ekk
k
V
FDc
tktk
ea
a
D
p
ae
Applikationsort
MA
Dosis
ka ke
Mp
Plasma Elimination
peAaMkMk
dt
dMp
F
Integration der inhomogenen Differentialgleichung
Bateman-Funktion
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Plasmaspiegelkurve
WS 17 Pharmakokinetik II
cmax
tmax t1/2 t1/2
c1/2
Ein-Kompartiment-Modell – Lineare Kinetik
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WS 17 Pharmakokinetik II
Wirkungsdauer
Zeitdauer, in der die Plasmakonzentration des Arzneistoffes
über der minimalen effektiven Konzentration CPMEC liegt
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WS 17 Pharmakokinetik II
Wiederholung: in-vitro vs in-vivo
Nicht verwechseln: in-vitro Freisetzung (differentiell/kumulativ) und
in-vivo Plasmaspiegelkurve
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WS 17 Pharmakokinetik II
Blutspiegelkurven: Vergleich TTS und Infusion
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Bestimmung ke
WS 17 Pharmakokinetik II
)e(ekk
k
V
FDc
tktk
ea
a
D
p
ae
Applikationsort
MA
Dosis
ka ke
Mp
Plasma Elimination
peAaMkMk
dt
dMp
F
Integration der inhomogenen Differentialgleichung
Bateman-Funktion
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Bestimmung ke
WS 17 Pharmakokinetik II
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
0 2 4 6 8 10
Zeit [h]
ln (
c)
C0
A0
Kinetik 1.Ordnung :
Halblogarithmische Darstellung Gerade
tklnAlnA eAAe0t
tk
0t
e
|Steigung| = ke
theoretische
Anfangskonz.= C0
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Bestimmung ka
WS 17 Pharmakokinetik II
)e(ekk
k
V
FDc
tktk
ea
a
D
p
ae
Applikationsort
MA
Dosis
ka ke
Mp
Plasma Elimination
peAaMkMk
dt
dMp
F
Integration der inhomogenen Differentialgleichung
Bateman-Funktion
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Bestimmung ka
WS 17 Pharmakokinetik II
Residuenabschälverfahren (Feathering-Methode)
Überlagerung von Resorption und Elimination im ersten Teil der Kurve
Von der extrapolierten Geraden mit Steigung ke werden die gemessenen Werte im aufsteigenden
Teil der Plasmaspiegelkurve abgezogen (vor der Subtraktion alle Werte entlogarithmieren!)
|Steigung| der neuen Gerade = ka
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Residuenabschälverfahren - Übung
WS 17 Pharmakokinetik II
Zeit [h] ct [mg/mL]
0,25 12,5
0,5 20,7
0,75 25,8
1 28,7
1,5 30,7
2 29,8
3 25,3
4 20,3
5 16,1
6 12,7
7 10
8 7,9
Ein gesunder männlicher Proband erhält eine einmalige orale Dosis eines
Arzneimittels. Folgende Plasmaspiegel werden gemessen:
Bestimmen Sie die Eliminationskonstante ke und die Absorptionskonstante ka mit Hilfe der Abschälmethode und die Halbwertszeit Alle Prozesse sind Kinetiken 1. Ordnung
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Residuenabschälverfahren - Anleitung
WS 17 Pharmakokinetik II
• Plasmakonzentrationskurve halblogarithmisch zeichnen.
• Aus dem linearen, terminalen Abschnitt (logarith. Werte!) durch Steigungsdreieck ke berechnen.
• Einsetzen der Plasmaspiegeldaten und -ke in lineare Gleichung y=mx+c => y-Achsenabschnitt
• Geradengleichung aufstellen und y-Werte für jenseits der max. Plasmakonzentration berechnen.
• Entlogarithmierte y-Werte der Plasmaspiegelkurve von den entlogarithmierten Werten der ke – Geraden subtrahieren
• Differenzwerte wieder logarithmieren
• Steigung der neuen Werte berechnen = ka
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Residuenabschälverfahren - Lösung
WS 17 Pharmakokinetik II
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
ln c
[m
g/m
l]
Zeit [h]
Halblogarithmische DarstellungA0
Plasmakonzentrationskurve halblogarithm. zeichnen Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct
0,25 12,5 2,53
0,5 20,7 3,03
0,75 25,8 3,25
1 28,7 3,36
1,5 30,7 3,42
2 29,8 3,39
3 25,3 3,23
4 20,3 3,01
5 16,1 2,78
6 12,7 2,54
7 10 2,30
8 7,9 2,07
Bestimmung von ke: Steigung im terminalen Bereich der Plasmaspiegelkurve
hhhhhe
1236,0
87
2,0730,2
87
7,9ln 10,0ln k
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Residuenabschälverfahren - Lösung
WS 17 Pharmakokinetik II
Einsetzen der Plasmaspiegeldaten in Geradengleichung und y-Achenabschnitt A0
berechnen ke = -0,236 [1/h]
Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct
0,25 12,5 2,53
0,5 20,7 3,03
0,75 25,8 3,25
1 28,7 3,36
1,5 30,7 3,42
2 29,8 3,39
3 25,3 3,23
4 20,3 3,01
5 16,1 2,78
6 12,7 2,54
7 10 2,30
8 7,9 2,07
cx 236,0y
c 6236,054,2
c 416,154,2
956,3416,154,2 c
956,3236,0 xy [mg/mL]
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Residuenabschälverfahren - Lösung
WS 17 Pharmakokinetik II
Zeit [h] ct [mg/mL] ln Ct ln Cres Cres
0 0 3,956 52,25
0,25 12,5 2,53 3,897 49,25
0,5 20,7 3,03 3,838 46,43
0,75 25,8 3,25
1 28,7 3,36
5 16,1 2,78
6 12,7 2,54
7 10 2,30
8 7,9 2,07
Y-Werte für jenseits der max. Plasmakonzentration berechnen.
Entlogarithmieren:
956,3236,0y x
956,325,0236,0y
897,3y
25,49897,3
resc e [mg/mL]
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Residuenabschälverfahren - Lösung
WS 17 Pharmakokinetik II
Zeit [h] ct [mg/mL] ln ct ln cres cres [mg/mL] cdiff [mg/mL] ln cdiff
0 0 3,956 52,25 52,25 3,956
0,25 12,5 2,53 3,897 49,25 36,75 3,604
0,5 20,7 3,03 3,838 46,43 25,73 3,248
0,75 25,8 3,25
1 28,7 3,36
5 16,1 2,78
6 12,7 2,54
7 10 2,30
8 7,9 2,07
• Entlogarithmierte Werte der ke – Geraden von den entlogarithmierten y-Werten der Plasmaspiegelkurve subtrahieren
• Differenzwerte wieder logarithmieren
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Residuenabschälverfahren - Lösung
WS 17 Pharmakokinetik II
Zeit lncres
0 3,956
0,25 3,604
0,5 3,248
0,75
1
5
6
7
8
Halblogarithmische Darstellung
0,00
0,50
1,00
1,50
2,00
2,50
3,00
3,50
4,00
4,50
5,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Zeit [h]
ln c
[m
g/m
l]
ka: Steigung der Geraden, die man nach Subtraktion der gemessenen Werte im
Absorptionsabschnitt von den dazugehörigen Werten der extrapolierten Gerade
erhält (entlogarithmieren!)
Steigung: hh
ka
1424,1
5,025,0
248,3604,3
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Sonderfall: FlipFlop-Kinetik
WS 17 Pharmakokinetik II
• Bestimmung von ka und ke über die Abschälmethode nur möglich, wenn ka >> ke
• so lange Eliminationsphase geschwindigkeitsbestimmend ist, sind die terminalen Kurvenverläufe in der halblogarithmischen Darstellung parallel zu i.v.
• Ist die Absorption langsamer als die Elimination, verläuft die terminale Phase flacher als i.v. Kurve sie entspricht nun der Absorptionsphase und diese bestimmt die biologische Halbwertszeit
• Zuordnung der Eliminations- und der Absorptionsphase kann nur durch den Vergleich mit einer i.v. Kurve des gleichen Arzneistoffs vorgenommen werden
• Beispiel: Retardpräparate
Flacherer Verlauf des terminalen
Teils bei #5 und #6 im Vergleich zu
i.v. (gestrichelte Linie)
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MEHR-KOMPARTIMENT-MODELL MIT EXTRAVASALER APPLIKATION
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Mehr-Kompartiment-Modell extravas. Appl.
SS 17 Pharmakokinetik I
Extravasale Dosis t=0
Applikationsort
MA
ka Plasma
cP Vc
ke
Elimination
c V
peripheres Kompartiment
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30
i.v. 1-Kompartiment
i.v. 2-Kompartimentenmodell(flaches)
Verteilungsphase
Eliminationsphase
k12
k21