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Pharmakologie und Toxikologie einschließlich Pathophysiologie/Pathobiochemie

Prof. Dr. Dr. Achim Schmidtko

Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie

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Antiarrhythmika

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Erregungsbildung und Erregungsleitung am Herzen

Aktionspotenziale aus verschiedenen Herzbereichen und Beziehung zum EKG

Vorhof Kammer

Freissmuth – Pharmakologie und Toxikologie

Erregungsleitungssystem

• = spezialisierte Herzmuskelzellen mit Fähigkeit zur spontanen Depolarisation

• Ausgang der rhythmischen Erregung im Sinusknoten (im rechten Vorhof)

• Ausbreitung über die Vorhöfe zum AV-Knoten, dort Verzögerung der Weiterleitung => optimale Kammerfüllung

• Ausbreitung über die Kammern via His-Bündel, Kammerschenkel und Purkinje-Fasern

• Dauer der Erregung ca. 140 ms, Dauer des Aktionspotenzials 200-300 ms=> Schutz des Herzens vor vorzeitiger Erregung

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Herzrhythmusstörungen

Supraventrikuläre Tachykardien • HF > 100/min• Ursprung oberhalb der Ventrikel in Vorhöfen oder AV-Knoten• z.B. Sinustachykardie

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• z.B. Vorhofflimmern

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Herzrhythmusstörungen

Supraventrikuläre Bradykardien• HF < 60/min• Ursprung oberhalb der Ventrikel in Vorhöfen oder AV-Knoten• z.B. Sinusbradykardie

Ventrikuläre Arrhythmien• Ursprung in den Ventrikeln• z.B. ventrikuläre Extrasystolen

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Ätiologie von Herzrhythmusstörungen

• Myokardiale Ursachen KHK und Herzinfarkt Myokarditis (= Entzündung des Herzmuskels) Kardiomyopathien (= Erkrankungen mit Schädigung des Herzmuskels)

• Hämodynamische Ursachen Volumenbelastung des Herzens, z.B. bei Vitien (= Herz-Fehlbildungen) Druckbelastung des Herzens, z.B. arterielle oder pulmonale Hypertonie

• Extrakardiale Ursachen Psychovegetative Faktoren Elektrolytstörungen (z.B. Hypokaliämie) Hyperthyreose Hypoxie Alkohol, Coffein, Drogen, Toxine Medikamente, z.B. trizyklische Antidepressiva, Antiarrrhythmika etc.

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Symptome von Herzrhythmusstörungen

• Subjektive Beschwerden leichte und/oder gelegentliche HRS werden oft nicht wahrgenommen Herzstolpern (Palpitationen) Herzrasen Aussetzen des Herzens bei Extrasystolie

• Objektive Beschwerden durch Verminderung des Herzzeitvolumens zerebral: Benommenheit, Schwindel, Synkopen, Verwirrtheitszustände etc. kardial: Angina pectoris, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz etc. generalisiert: kardiogener Schock, plötzlicher Herztod

• Objektive Beschwerden durch arterielle Embolie (v.a. bei Vorhofflimmern) Schlaganfall etc.

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Antiarrhythmika Klassische Einteilung nach Vaughan Williams (1970)

• Klasse I = Na+-Kanal-Blocker• Klasse II = Betablocker• Klasse III = K+-Kanal-Blocker• Klasse IV = Ca2+-Kanal-Blocker

einige heute verwendete Antiarrhythmika wirken über

mehrere Angriffspunkte bzw.

andere Mechanismen!

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Erregungsbildung und Erregungsleitung am Herzen

Beteiligte Ionenkanäle


Phasen

(Fläche nach unten = Einwärtsstrom, nach oben = Auswärtsstrom)

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Antiarrhythmika (Auswahl) Kl. Wirkstoff Kanalblockade Rezeptorblockade pro-

arrhyth-mogen

Na+ Na+ Na+ K+ Ca2+ α β1 M2

schnell mittel langs.

IA Chinidin ++ + + + ++

IA Ajmalin ++ + ++

IB Lidocain ++ +

IB Phenytoin ++ +

IC Propafenon ++ + +++

IC Flecainid ++ + +++

III Amiodaron + ++ + + + ++

III Dronedaron + ++ + + + ++

III/II Sotalol ++ ++ ++

III/I Vernakalant ++ ++ +

IV Verapamil + ++ 0

IV Diltiazem ++ 0

II β-Blocker ++ 0

Ivabradin Blocker des If-Kanals (= HCN2/HCN4) (+)

Adenosin Agonist an Adenosin A1-Rezeptoren 0

Digitalis Blocker der Na+/K+-ATPase (+)

Atropin ++ (+)

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Na+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse I)

• Blockade von spannungsabhängigen Na+-Kanälen (NaV1.5 u.a.)=> Na+-Einstrom ↓, Erregbarkeit ↓, Ausbreitungsgeschwindigkeit ↓ im Arbeitsmyokard


Phasen

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• Bindung an den Na+-Kanal bevorzugt im geöffneten oder inaktivierten Zustand

• je nach Wirkstoff unterschiedliche Zeitkonstanten der Dissoziation vom Na+-Kanal

Klasse IB (z.B. Lidocain): ca. 0,3 Sekunden

=> antiarrhythmischer Effekt nur bei hoher Herzfrequenz

Klasse IA/IC (z.B. Ajmalin, Propafenon, Flecainid): mehrere Sekunden

=> auch reguläre Aktionspotenziale werden beeinflusst

=> stark proarrhythmogen

• je nach Wirkstoff zusätzliche Effekte, z.B. Blockade von K+-Kanälen, β-Rezeptoren

z.B. Lidocain, Ajmalin, Propafenon, Flecainid

LidocainAjmalin

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IND • Akuttherapie lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhythmien

(v.a. Lidocain und Ajmalin, i.v. Applikation)

• kurzfristige (!) antiarrhythmische Therapie bei komplexen supraventrikulären

und ventrikulären Arrhythmien

(v.a. Propafenon und Flecainid, p.o. Applikation)

• Vorhofflimmern (v.a. Flecainid, p.o. Applikation)

UAW • proarrhythmogen

• negativ inotrop

• weitere substanzspezifische UAWs

z.B. Lidocain, Ajmalin, Propafenon, Flecainid

LidocainAjmalin

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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III) • Blockade von repolarisierenden K+-Kanälen (v.a. IKr)

=> K+-Ausstrom ↓, Aktionspotenzialdauer (Phase 2+3) ↑, Refraktärzeit ↑• je nach Wirkstoff zusätzliche Effekte, z.B. Blockade von Na+-, Ca2+-Kanälen, α-, β-

Rezeptoren


Phasen

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K+-Kanal-blockierende Antiarrhythmika (Klasse III)

• variable orale Bioverfügbarkeit (25-80 %)• sehr lipophil, Anreicherung in Geweben => HWZ 15-40 Tage

Amiodaron

IND • Pharmakon der 1. Wahl zur akuten Therapie verschiedener Arrhythmieformen, gute Wirksamkeit

UAW • nur schwach proarrhythmogen• ZNS-Symptome, z.B. Tremor, Parästhesien• Einlagerung ins Lungenparenchym => Lungenfibrose• Einlagerung in die Kornea => Sehvermögen ↓• Einlagerung in die Haut => Hautverfärbungen

Altmeyer P - Online Enzyklopädie der Dermatologie, Venerologie, Allergologie und Umweltmedizin

regelmäßige Kontrollen bei

Dauertherapie!

• Blockade von repolarisierenden K+-Kanälen (v.a. IKr) • zusätzliche Blockade von Ca2+-Kanälen, β-Rezeptoren u.a.

• iodhaltig => Schilddrüsenfunktionsstörungen

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• weniger lipophil als Amiodaron, keine Anreicherung im Gewebe, HWZ 1 Tag

Dronedaron

IND • klinisch stabile Patienten mit Vorhofflimmern

UAW • proarrhythmogen, Long QT-Syndrom

• Leberschädigungen

• erhöhte Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz

=> rückläufige Verordnungszahlen

• Markteinführung 2010

• iodfreies Amiodaron-Derivat

=> keine Schilddrüsenfunktionsstörungen

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Sotalol

IND • lebensbedrohende tachykarde ventrikuläre Arrhythmien

• behandlungsbedürftige tachykarde supraventrikuläre Arrhythmien

UAW • proarrhythmogen, Long QT-Syndrom

• erhöhte Mortalität bei Patienten mit geschädigtem Ventrikel

=> Verordnungen sind stark rückläufig

• Racemat: (+)-Enantiomer hemmt K+-Kanäle (v.a. IKr)

(-)-Enantiomer hemmt v.a. β-Adrenozeptoren

=> kombiniertes Klasse II/III-Antiarrhythmikum

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Verordnungen von Antiarrhythmika

Schwabe – Arzneiverordnungs-Report 2019

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Vernakalant

IND • Konversion eines kürzlich aufgetretenen Vorhofflimmerns in den

Sinusrhythmus

UAW • relativ gut verträglich

• Störung des Geschmacksempfindens (Dysgeusie)

• Niesen

• Parästhesien

• Markteinführung 2010

• Blockade von K+-Kanälen (v.a. IKur) und Na+-Kanälen

=> kombiniertes Klasse I/III-Antiarrhythmikum

• bevorzugte Wirkung auf die Vorhöfe, da IKur v.a. im Vorhof lokalisiert ist

• Applikation i.v.

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Ivabradin

• Blocker des If-Kanals (HCN2/4) im Bereich des Sinus- und AV-Knotens=> spontane diastolische Depolarisation ↓=> isolierte negativ chronotrope Wirkung

=> Sauerstoffverbrauch des Myokards ↓, Koronarperfusion in Diastole ↑


Phasen

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Ivabradin

• chronische Herzinsuffizienz Stadium II-IVIND

• Bradykardie

• ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block

• Sehstörungen (If-Kanal in Retina) mit verstärkter Helligkeit in einem Bereich des Gesichtsfeldes = Phosphene

• Obstipation, Diarrhoe

UAW

INT • AV-Block bei Kombination mit negativ chronotropen Pharmaka, z.B. Verapamil, Diltiazem

Mortalitätssenkung in klinischen Studien

• symptomatische Therapie der Angina pectoriskeine Mortalitätssenkung in klinischen Studien

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Adenosin

Yang R et al., Circ Res 2012

Gi Gs

P2X-, P2Y- und Adenosin-Rezeptoren

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Adenosin

• Agonist u.a. an Gi-Protein-gekoppelten A1-Adenosin-Rezeptoren im Bereich des Sinus- und AV-Knotens


Phasen

=> negativ chronotrop und negativ dromotrop=> cAMP ↓ => Stimulation von Kir3.1/3.4 Kanälen

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Adenosin

• i.v. Applikation

• sehr kurze HWZ (< 10 s) aufgrund Aufnahme und Abbau in Blut- und

Endothelzellen

• Notfalltherapie akuter supraventrikulärer TachykardienIND

• transiente Asystolie• Dyspnoe, Bronchospasmen (A1-Adenosin-Rezeptoren im Bronchialepithel)• Übelkeit• Schwindel

UAW

• Agonist u.a. an Gi-Protein-gekoppelten A1-Adenosin-

Rezeptoren im Bereich des Sinus- und AV-Knotens

=> negativ chronotrop und negativ dromotrop

=> cAMP ↓ => Stimulation von Kir3.1/3.4 Kanälen

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Therapie von Arrhythmien im Wandel der Zeit

• viele Antiarrhythmika (v.a. Klasse I + III) können selbst proarrhythmogen sein

• einige Antiarrhythmika können bei bestimmten Patienten die Mortalität erhöhen

• zunehmende Verbesserung elektrischer Verfahren, z.B. Herzschrittmacher oder Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)

=> Bedeutung der Antiarrhythmika ist rückläufig

Hansky and Stellbrink, Kardiologe 2016

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Therapie von Arrhythmien im Wandel der Zeit

• viele Antiarrhythmika (v.a. Klasse I + III) können selbst proarrhythmogen sein

• einige Antiarrhythmika können bei bestimmten Patienten die Mortalität erhöhen

• zunehmende Verbesserung elektrischer Verfahren, z.B. Herzschrittmacher oder Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (ICD)

=> Bedeutung der Antiarrhythmika ist rückläufig

Hansky and Stellbrink, Kardiologe 2016Gregory Marcus / www.wikipedia.de

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