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Philipps-Universität Marburg

Philipps-Universität Marburg

Fachbereich Chemie

15133 00885 SE Übungen im Experimentalvortrag für Studierende des Lehramts

Leitung: Herr Prof. U. Koert, Herr Prof. U. Müller, Herr Prof. B. Neumüller, Herr Dr. Ph. Reiß

Sommersemester 2005

Ausarbeitung zum Experimentalvortrag mit dem Thema:

O

O

H

O

R

O

O

R

O

H

O

R

O

2

1

3

O

O

H

O

H

O

H

O

H

Morin

OH

O

vorgelegt von:

Julia Kranz

Anschrift: Pilgrimstein 26, 35037 Marburg, Tel.: 06421/979880

E-Mail: [email protected]

Inhaltsverzeichnis

1 Arzneimittel in der Historie: Motivationsphase

1

D1: Apotheken-Schauglas

1

2 In der Rezeptur der Apotheke: Biogene Arzneimittel

5

2.1 Baldrian: Was tun bei…Schlafstörungen und Unruhe?

5

D2: Gewinnung ätherischer Öle aus Baldrianwurzel

5

2.2 Antibiotika: Was tun bei…bakteriellen Erkrankungen?

9

D3: Wirkungsweise von Penicillinen

12

3 In der chemisch-pharmazeutischen Industrie: Synthetische16

Arzneimittel

3.1 Analgetika: Was tun bei…Schmerzen jeglicher Art?

16

V 1: Synthese von Paracetamol®

18

V2: Nachweis von Paracetamol®

20

V 3: Modellversuch zu Drug-Delivery-Systemen

26

3.2 Antazida: Was tun bei…Sodbrennen?

30

V4: Räumt Rennie® den Magen auf?

31

D4: Wirkungsweise von Alginatpräparaten

35

V 5: Talcid® und Fruchtsäuren

38

4 Schulrelevanz und Ergebnis

42

4.1 Was kann man also tun…bei Nichtnennung im Lehrplan?

42

5 Literaturangaben

44

1 Arzneimittel in der Historie: Motivationsphase

Gesund sein und bleiben – ein Wunsch, der für die Menschen von je her von ganz besonderer Bedeutung war und ist. Für eine ganze Reihe von Heilpflanzen finden sich Hinweise auf ihre Anwendung schon in vor- und frühgeschichtlicher Zeit. Von der Antike über das Mittelalter bis in die Neuzeit prägten namhafte Personen das Bild der Medizin: Zu ihnen zählen Theophrastos von Eresos (371-287 v. Chr.), Odo von Meung (11. Jahrhundert), Avicenna (980-1037), Hildegard von Bingen (1089-1179) oder Paracelsus (1493-1541), um nur eine Auswahl zu nennen [30].

Während von diesen die pharmakologische Wirkung von tierischen, pflanzlichen und mineralischen Produkten auf den menschlichen Organismus erforscht wurde, kam es in der Neuzeit im Zuge der naturwissenschaftlichen Erkenntnisse zu ganz erheblichen Veränderungen des Arzneischatzes: Es begann der Siegeszug der organisch-synthetischen Arzneimittel.

Die Apotheken hatten eine Vielzahl von Arzneimitteln im Angebot, für die durch so genannte Apotheken-Schaugläser, die in den Auslagefenstern der Apotheken ausgestellt wurden, Werbung gemacht wurde:

Demonstration 1: Apotheken-Schauglas [24]

Geräte:

Geeignetes Glasgefäß, z.B. schlanke Essig- oder Weinflasche

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]

Smp./Sdp. [°C]

R/S-Sätze und Gefahrensymbole

Verwendete Menge [mL oder g]

Trichlormethan (Chloroform)

119,38

-63

61

R 22-38-40-48/20/22

S 36/37

Xn

100 mL

1,2,3-Propantriol (Glycerin)

92,09

18

290

S 24/25

100 mL

Sudanrot 7B

379,45

130

R 40

S 22-36/37-45

Xn

1 Sp.

Rizinusöl

Fp. 229

S 24/25

100 mL

Ethanol

47,07

78

R 11

S 7-16

F

ca. 50 mL

Lebertran

---

100 mL

Methylenblau

319,85

190

R 22

Xn

ca. 1 mL

Methanol

32,04

-98

65

R 11-23/25

S 7-16-24-45

F, T

100 mL

Leichtbenzin

20-80

R 11-38-51/53-65-67

S 9-16-23-24-33-61-62

Xn, F, N

100 mL

Versuchsprotokoll:

Einzelne Flüssigkeiten werden zunächst zur besseren Erkennung der Phasengrenzen angefärbt: Chloroform besitzt durch die Extraktion von Chlorophyll aus Gras eine grüne Farbe, Rizinusöl wird mit Sudanrot 7B gefärbt, Lebertran besitzt von Natur aus eine leicht gelbe Farbe und zu Methanol wird Methylenblau zugesetzt.

Diese Färbetechniken und Farbstoffe wurden Ende des 18. Jahrhunderts zum Färben von Tabletten, Tinkturen und Extrakten eingesetzt.

Zudem bereitet man ein Ethanol-Wasser-Gemisch mit einer Dichte von 0,935 g/m3, was ca. 48 Vol% Ethanol entspricht.

Anschließend lässt man die Flüssigkeiten vorsichtig in folgender Reihenfolge in das Glasgefäß fließen: Chloroform – Glycerin – Rizinusöl – Ethanol-Wasser-Gemisch – Lebertran – Methanol – Leichtbenzin.

Entsorgung:

Der Inhalt des Glasgefäßes wird neutral in den Behälter für organische Abfälle entsorgt.

Versuchsauswertung:

Die Schichtung der verschiedenfarbigen Flüssigkeiten beruht auf ihrer unterschiedlichen Dichte: Die Dichte der Verbindungen im Gefäß nimmt nach oben hin ab, so dass sich immer die Verbindung mit der geringeren Dichte über der mit der höheren Dichte anordnet:

Name

Dichte

g/mL

Leichtbenzin

~0.72

Methanol

0.79

Lebertran

0.90

Ethanol-Wasser-Gemisch

0.93

Rizinusöl

0.96

Glycerin

1.26

Chloroform

1.49

Zudem wird ein Vermischen der Flüssigkeiten dadurch verhindert, dass immer abwechselnd eher hydrophile und eher lipophile Verbindungen übereinander geschichtet werden.

Selbstverständlich verwendete man zur Herstellung der Schaugläser pharmazeutisch relevante Substanzen, die zu jener Zeit in den Apotheken abgegeben wurden:

Chloroform wurde 1847 durch Simpson als Narkosemittel eingeführt.

Unter Narkose versteht man die reversible Lähmung von Teilen des ZNS, wobei Bewusstsein, Schmerzempfindung, Abwehrkräfte und Muskelspannung weitgehend ausgeschaltet sind; die lebenswichtigen Zentren aber möglichst unbeeinflusst bleiben. Aufgrund des Verdachts auf Kanzerogenität wird Chloroform heute nicht mehr als Narkosemittel eingesetzt.

Glycerin dient als Lösungsmittel, Weichmacher und Feuchthaltemittel. Es wird zur Bereitung pharmazeutischer Präparate und in der Kosmetik eingesetzt [1].

Rizinusöl ist ein biogener Arzneistoff, der als Abführmittel Verwendung findet. Ethanol bildet die Grundlage vieler Tinkturen und dient als Desinfektionsmittel.

Lebertran ist ein tierisches Arzneimittel, das aus der Leber des Kabeljaus gewonnen wird und wegen seiner mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren und dem relativ hohen Gehalt an Vitamin A und D im 18. Jahrhundert zur Behandlung von Rachitis eingesetzt wurde.

Methanol und Leichtbenzin sind Beispiele für die enge Verbindung von Pharmakologie und Toxikologie: Methanol wirkt im Gegensatz zu Ethanol als Zell- und Plasmagift; Leichtbenzin kann zur Erzeugung von Rauschzuständen missbraucht werden [2] [5].

Es zeigt sich also anhand der Apotheken-Schaugläser die große Vielfalt und Breite des Gebiets der Pharmazie. Im Folgenden sei daher anhand wichtiger und bekannter Arzneimittel auf die biogenen Arzneimittel und dann vor allem auf verschiedene Gruppen von chemisch synthetisierten Fertigarzneimitteln eingegangen.

2 In der Rezeptur der Apotheke: Biogene Arzneimittel

2.1 Baldrian: Was tun bei…Schlafstörungen und Unruhe?

Nehmen wir uns als Beispiel mal einen Studenten. Geben wir ihm den Namen Rolf. Rolf studiert Chemie auf Lehramt und hat eine wichtige Prüfung vor sich. Er ist ziemlich nervös und weiß schon vorher, dass er bestimmt am Abend zuvor vor Aufregung nicht einschlafen kann.

Was kann er nun tun, um seinen Schlafstörungen und seiner Unruhe zu begegnen?

Häufig kommen getrocknete Pflanzenteile, so genannte Drogen, wie Baldrianwurzel (Valerianae radix) zum Einsatz. Baldrianwurzel besteht aus den unterirdischen Organen – Wurzelstock, Wurzeln und Ausläufern – von Baldrian (Valeriana officinalis). Es handelt sich hierbei um eine zweijährige Staude, die bis zu zwei Metern hoch wird und ein fleischrosa bis weiße Blütenkrone besitzt. Die Pflanze ist in Europa und Asien verbreitet.

CHO

CHO

C

H

3

H

H

C

H

3

C

H

3

H

H

O

O

H

C

H

3

Demonstration 2: Gewinnung ätherischer Öle aus Baldrianwurzel [20]

Geräte:

Stativmaterial

1 Stativring

2 Doppelmuffen

1 Erlenmeyerkolben (250 mL)

1 Scheidetrichter (250 mL)

1 rundes Filterpapier

1 Tropftrichter (100 mL)

1 Glastrichter

1 Becherglas (600 mL)

1 großes Uhrglas

Mörser mit Pistill

Watte

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]

Smp./Sdp. [°C]



Baldrianwurzel

30 g

Ethanol

47,07

78

R 11

S 7-16

F

ca. 200 mL

Versuchsaufbau:

C

H

3

H

C

H

3

R

C

H

3

N

H

C

H

3

O

N

H

C

H

3

O

O

C

H

3

N

H

C

H

3

O

O

H

Acetanilid

Phenacetin

Paracetamol

O

H

N

H

H

+

N

O

H

H

H

H

0

N

H

N

H

2

O

H

O

H

+II

+

2 e

-

+

2 H

+

(aq)

Cr

2

O

7

2-

(aq)

+ 6 e

-

+ 14 H

+

(aq)

2 Cr

3+

(aq)

+ 7 H

2

O

+ VI

+ III

O

H

N

H

H

+

N

O

H

H

H

H

+

Cr

2

O

7

2-

(aq)

N

H

N

H

2

O

H

O

H

+

2 Cr

3+

(aq)

+

7 H

2

O

3

3

+

8 H

+

(aq)

3

...

OOC

COOEth

COO

...

OOC

...

...

COOEth

C

H

3

C

H

3

C

H

3

-

-

-

O

O

O

O

O

OOC

O

O

O

O

H

OOC

OH

-

-

OH

n

(aq)

Poly-ß-D-Mannuronat

+

2n H

3

O

+

(aq)

O

O

HOOC

O

O

O

O

H

HOOC

OH

OH

+

n

(s)

2n H

2

O

Poly-ß-D-Mannuronsäure

HCO

3

-

(aq)

+ H

3

O

+

(aq)

CO

2(g)

+ 2 H

2

O

CO

3

2-

(aq)

+ 2 H

3

O

+

(aq)

CO

2(g)

+ 3 H

2

O

Weinsäure

COOH

COOH

O

H

O

H

O

O

H

O

H

O

H

O

H

Morin

OH

O

O

O

H

O

R

O

O

R

O

H

O

R

O

2

1

3

CHO

CHO

C

H

3

H

H

C

H

3

C

H

3

H

H

O

O

H

C

H

3

C

H

3

H

C

H

3

R

C

H

3

O

O

O

Versuchsprotokoll:

Die im Mörser zerkleinerte Droge wird zunächst mit dem Lösungsmittel, einem 1:1-Gemisch aus Ethanol und ention. Wasser durchfeuchtet und bleibt etwa zwei Stunden lang mit einem Uhrglas bedeckt stehen.

Anschließend wird die Droge in einen mit einem Wattebausch verschlossenen Perkolator eingefüllt. Die Drogenoberfläche wird mit einem Filterpapier abgedeckt, um ein Aufwirbeln der Pflanzenteile bei der Extraktion zu verhindern. Man lässt den Perkolator 24 Stunden stehen. Danach lässt man die Flüssigkeit so abfließen, dass etwa zehn Tropfen pro Minute abtropfen. Der Nachfluss der Extraktionsflüssigkeit wird so geregelt, dass die Drogenoberfläche stets mit Lösungsmittel bedeckt bleibt. Die Perkolation ist beendet, wenn die dem einfachen oder doppelten Drogengewicht entsprechende Menge Extraktionsflüssigkeit verbraucht ist und das Abtropfen des Perkolats aufhört.

Man erhält einen rotbraunen intensiv nach Baldrian riechenden ethanolischen Extrakt.

Entsorgung:

Reste des Lösungsmittels werden in den Behälter für organische Abfälle entsorgt. Die Menge des gewonnen Extrakts ist so gering, dass er in den Abguss entsorgt werden kann.

Versuchsauswertung:

Unter Extrakten versteht man allgemein Auszüge aus frischen oder getrockneten pflanzlichen oder tierischen Stoffen, die mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels gewonnen werden.

Die Perkolation ist eine Kaltextraktion, die auch als ‚Durchseihen’ bezeichnet werden kann.

Welche Inhaltsstoffe enthält nun aber der gewonnene Baldrianextrakt?

Die Zusammensetzung der ätherischen Öle ist je nach Chemotyp der Pflanze unterschiedlich. Das gewonnene ätherische Öl enthält überwiegend verschiedene Esteriridoide mit Epoxidstruktur, die so genannten Valepotriate (Valeriana-epoxy-triester).

Hierbei handelt es sich um labile, nicht flüchtige, lipophile Stoffe. Vorherrschend sind Valtrat, Isovaltrat und Acevaltrat. Sie unterscheiden sich lediglich in ihren Substituenten R1, R2 und R3:

O

H

N

H

H

+

N

O

H

H

H

H

0

N

H

N

H

2

O

H

O

H

+II

+

2 e

-

+

2 H

+

(aq)

Es handelt sich um bicyclische Monoterpene, die sich vom Iridodial bzw. dessen Enolhalbacetal ableiten lassen:

Cr

2

O

7

2-

(aq)

+ 6 e

-

+ 14 H

+

(aq)

2 Cr

3+

(aq)

+ 7 H

2

O

+ VI

+ III

Iridodial

Halbacetal

Daher erfolgt die Zuordnung zur Gruppe der Esteriridoide. Valeportriate kommen in allen Gattungen der Familie der Baldriangewächse vor.

Neben den Valepotriaten enthält die Droge weitere Bestandteile, die je nach Unterart sehr verschieden sein können. Wesentliche Anteile entfallen auf

(-)-Bornylacetat oder Sesquiterpene wie Valerenal, Valeranon oder Valerensäure:

O

H

N

H

H

+

N

O

H

H

H

H

+

Cr

2

O

7

2-

(aq)

N

H

N

H

2

O

H

O

H

+

2 Cr

3+

(aq)

+

7 H

2

O

3

3

+

8 H

+

(aq)

3

O

CH

2

OR

OHC

Baldrinale

Sesquiterpene

Der typische Geruch des ätherischen Baldrianöls wird vorwiegend durch das (-)-Bornylisovalerianat und freie Isovaleriansäure bestimmt.

Alle Verbindungen besitzen polare Substituenten, so dass sie durch das polare Lösungsmittel extrahiert werden können

Die Baldrianwurzel wird wegen ihrer sedativen, hypotensiven und antikonvulsiven Wirksamkeit bei psychovegetativen und psychosomatischen Störungen wie z.B. Unruhezuständen, Angst und nervös bedingten Einschlafstörungen verwendet. Eingesetzt werden vorwiegend Baldriantinktur, Baldriantee sowie Extrakte oder Presssäfte der Baldrianwurzel in Fertigarzneimitteln. Auch der Einsatz als Badezusatz ist möglich. Zudem wird Baldrian häufig in Kombinationspräparaten mit anderen sedativ wirkenden Drogen wie Melissenblättern oder Hopfenzapfen vertrieben.

Baldrianpräparate gehören zu den meistverwendeten Phytopharmaka.

Tierversuche deuten darauf hin, dass die sedative Wirkung auf die Wechselwirkung mit Adenosinrezeptoren und/oder auf eine Ausschüttung von γ-Aminobuttersäure sowie eine Hemmung ihrer Rückspeicherung im ZNS zurückzuführen ist. Welche Inhaltsstoffe des Baldrians die Wirkung auslösen, ist noch unklar [2] [5].

2.2 Antibiotika: Was tun bei…bakteriellen Erkrankungen?

Tja, zurück zu unserem Studenten Rolf: Nach der Prüfung ist die Freude bei ihm natürlich groß, dass er sie endlich hinter sich gebracht hat, was auch gebührend gefeiert werden muss…Doch war es für eine Frühlings-Grill-Party noch recht kühl! So melden sich am nächsten Morgen bei unserem Patienten üble Halsschmerzen. Sein Hausarzt stellt eine Infektion der oberen Atemwege fest, inklusive Rachen- und Mandelentzündung.

Was ist nun bei dieser bakteriellen Erkrankung zu tun? – Der Arzt verschreibt unserem Studenten ein Antibiotikum.

Doch was ist das und wie wirken sie?

Antibiotika sind biogene Stoffe bzw. deren Derivate, die in der Lage sind, die Vermehrung von Mikroorganismen zu verhindern oder diese abzutöten, ohne den Menschen zu schädigen.

Je nach Angriffsort werden verschiedene Gruppen unter den Antibiotika unterschieden: Es kann zur Hemmung der bakteriellen Proteinbiosynthese kommen. Dies ist bei Aminoglykosiden und Mikroliden der Fall. Des Weiteren besteht die Möglichkeit der Änderung der Durchlässigkeit der Zytoplasma-Membran, was durch Antimykotika gewährleistet wird. Und schließlich der wohl bekannteste und am besten erforschte Angriffsort: die Bakterienwand, deren Aufbau durch Glykopeptide und beta-Lactame gehemmt wird [1].

Zu den beta-Lactamen zählen die Penicilline, mit deren Wirkungsweise ich mich im Folgenden näher beschäftigen möchte:

Gegen Ende des 19. Jahrhunderts wurde von mehreren Bakteriologen, wie z.B. Pasteur und Joubert, die gegenseitige Wachstumshemmung von Bakterienstämmen beobachtet und als ‚Antibiose’ bezeichnet. 1928 machte Alexander Fleming die Zufallsentdeckung, dass auf einer vom Schimmelpilz Penicillinum notatum befallenen Petrischale die darin enthaltene Bakterienkultur im direkten Umfeld des Pilzes nicht wuchs. Es wurde daher vermutet, dass der Pilz einen Stoff ausscheidet (Penicillin genannt), der das Bakterienwachstum hemmt.

Während des Zweiten Weltkriegs konnte der Stoff schließlich isoliert und seine chemische Struktur mittels Röntgenstrukturanalyse aufgeklärt werden. Heute wird Penicillin von eigens gezüchteten Hochleistungspilzkulturen im industriellen Maßstab produziert [1] [10] [16].

Strukturchemisch zählen die Penicilline zu den beta-Lactam-Antibiotika, da sie sich von einem bizyklischen Ringsystem bestehend aus einem Thiazolidin und eben einem beta-Lactam-Ring, dem Penam, ableiten:

S

N

O

H

1

5

7

4

Penam

Biogenetisch entsteht der Bizyklus aus L-Cystein und D-Valin, aus denen 6-Aminopenicillansäure (6-APS) gebildet wird. Diese enthält drei Chiralitätszentren:

H

N

H

2

N

S

C

H

3

C

H

3

O

H

O

H

O

H

*

*

*

6-Aminopenicillansäure

6-APS

Penicilline sind Derivate der 6-APS.

Das erste großtechnisch durch Fermentation dargestellte Penicillin war das natürlich vorkommende Benzylpenicillin (Penicillin G):

H

N

H

N

S

C

H

3

C

H

3

O

H

O

H

O

O

Benzylpenicillin

Wie man im Vergleich des Benzylpenicillins mit der 6-APS erkennen kann, unterscheiden sich die Penicilline letztlich nur in ihrem Substituenten an der NH2-Gruppe der 6-APS [1].

Der Nachteil der ersten Penicilline war, dass der Lactamring nicht säurestabil ist. Durch chemische Abwandlung gelang es später Penicillin auch oral zu applizieren [1] [14].

Dem an Halsschmerzen leidenden Studenten Rolf könnte also ein Präparat verabreicht worden sein, das als Wirkstoff ein solches Penicillin enthält.

Doch wie wirkt dieses Penicillinum?

Demonstration 3: Wirkungsweise von Penicillinen [12] [15]

Geräte:

1 Magnetrührer


1 Glasstab

1 Tropfpipette

1 Glastrichter

Filterpapier

pH-Papier

2 Petrischalen mit Deckel

1 rechtwinkliges Glasrohr

1 Trockenschrank (T = 34°C)

Pinzette

Wattestäbchen

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]



Pepton (Fleischextrakt)

2 g

Natriumchlorid

58,43

S 24/25

0,5 g

Natriumcarbo-nat

105,99

R 36

S 22-26

Xi

Agar-Agar

1,2 g

Penicillinum (hier Zithromax®)

1 Kapsel

Versuchsprotokoll:

Zur Züchtung von Bakterienkulturen wird zunächst ein Nährboden angesetzt. Dazu werden auf dem Magnetrührer unter Erhitzen 2g Pepton, 0,5 g Natriumchlorid und 1,2 g Agar-Agar in 100 g Leitungswasser unter Rühren gelöst. Danach filtriert man heiß durch ein Faltenfilter und stellt den pH-Wert der klaren Lösung mit Natriumcarbonat-Lösung auf 7,2 ein. Anschließend wird die Lösung in 2-3 mm Schichtdicke in zwei Petrischalen gegossen und nach dem Abkühlen mit Mundspeichel und durch Anhusten infiziert. Der Speichel wird mit einem rechtwinkligen Glasrohr gleichmäßig auf dem Nährboden verteilt.

In die Mitte des einen Nährbodens legt man nun das mit einer wässrigen Lösung eines Penicillinum (hier Zithromax®) getränktes Filterpapier. Die abgedeckte Platte bleibt einige Tage im Dunkeln bei ca. 34°C im Trockenschrank stehen.

Auf dem Nährboden mit dem Antibiotikum bildet sich ein Hemmhof, in dem keine Bakterien gewachsen sind (siehe oben).

Das heißt deren Wachstum wurde durch das Penicillinum gehemmt.

Entsorgung:

Die Nährböden werden in die Feststoffabfälle entsorgt.

Versuchsauswertung:

Man kann also zunächst festhalten, dass Penicilline das Bakterienwachstum hemmen bzw. diese abtöten.

Penicilline hemmen die Biosynthese der bakteriellen Zellwand.

Haupangriffspunkt sind die am Aufbau des Mureins beteiligten Transpeptidasen. Die Antibiotika besitzen strukturelle und räumliche Ähnlichkeit zum Dipeptid D-Alanyl-D-Alanin, einem Strukturelement einer Mureinvorstufe. Daher reagieren sie wie das Dipeptid mit den Transpeptidasen und inaktivieren sie durch Acylierung.

Die Transpeptidase wird durch Ausbildung einer kovalenten Bindung irreversibel blockiert. Für diese Reaktion ist der gespannte beta-Lactam-Ring verantwortlich. Unter Ringöffnung wird die Transpeptidase vom Antibiotikum substituiert:

H

N

H

N

S

C

H

3

C

H

3

O

H

O

H

O

R

Transpeptidase +

H

N

H

N

H

S

C

H

3

C

H

3

O

H

O

H

R

O

Transpeptidase

Somit wird eine Schließung der Peptidbrücke zwischen den Polysaccharidketten der Zellwand verhindert und die Zellwand hat nicht die nötige Stabilität, um dem osmotischen Druck des Zytoplasmas standzuhalten. Nach Plasmolyse (Loslösung des Protoplasmas von der Zellwand und Zusammenziehung um den Kern durch das Entziehen von Wasser) erfolgt der Zelltod.

Problematisch ist die Resistenz einiger Bakterien gegenüber Penicillinen. Sie produzieren das Enzym Penicillinase, das den beta-Lactam-Ring hydrolysiert, bevor er sich an die Transpeptidase binden kann. In solchen Fällen greift man auf die den Penicillinen verwandten Cephalosphorine zurück [1] [2] [4] [5].

3 In der chemisch-pharmazeutischen Industrie: Synthetische Arzneimittel

3.1 Analgetika: Was tun bei…Schmerzen jeglicher Art?

Neben dem Infekt plagt unseren Studenten Rolf am Morgen nach der Feier natürlich auch ein übler Kater.

Was tut man nun bei Schmerzen jeglicher Art?

Man greift zu den Analgetika. Dabei handelt es sich um Pharmaka, die in therapeutischen Dosen die Schmerzempfindung vermindern oder aufheben, ohne in der üblichen Dosierung narkotisch zu wirken.

Schmerzen haben bei zahlreichen Krankheiten die Funktion eines Warnsystems. Sie treten ferner bei Gewebeschädigungen sowie mechanischen, thermischen, elektrischen oder chemischen Reizen auf. Dabei kommt es zur Freisetzung von Überträgerstoffen, die eine Reizung von peripheren Schmerzrezeptoren bewirken. Deren Impulse gelangen über Rückenmark und Hypothalamus zum Schmerzzentrum. Die Schmerzrezeptoren sind freie Nervenendigungen in der oberen Hautschicht und den Kapseln der inneren Organe. Als Mediatoren (Überträgerstoffe) für eine Schmerzempfindung dienen zahlreiche Stoffe, insbesondere das Peptid Bradykinin, Prostaglandine und der Neurotransmitter Serotonin [1].

Man unterscheidet nach den Angriffspunkten und ihrer Wirkung zwischen starken und schwachen Analgetika. Zu den starken Analgetika zählen Opiate, Morphine, Codein, Methadon sowie die körpereigenen Enkephaline und Endorphine. Sie wirken zentral.

Im Folgenden werden die schwach, vor allem peripher wirksamen Analgetika im Mittelpunkt der Betrachtung stehen. Hierzu zählen Pyrazol-, Anilin- und Salicylsäurederivate. Diese Medikamente sind unter Markennamen wie Novalgin®, Paracetamol® und Aspirin® im Handel erhältlich.

Die Substanzen dieser Gruppe wirken nicht nur analgetisch (schmerzlindernd), sondern auch antipyretisch (fiebersenkend) und antiphlogistisch (entzündungshemmend) [14].

Die Analgetika werden synthetisch hergestellt.

Als Beispiel für die schwach wirksamen Analgetika sei nun genauer auf die Anilinderivate eingegangen:

1887 kam es zufällig zur Entdeckung der analgetischen und antipyretischen Wirkung von Acetanilid, indem Dr. Hepp, ein Apotheker, seinem Bruder, der eine eventuelle fiebersenkende Wirkung von Naphthalin austesten sollte, versehentlich das ebenfalls weiße Pulver Acetanilid zusandte. Acetanilid gelangte als Antifebrin® auf den Markt. Schon kurze Zeit später erkannte man, dass Acetanilid in vivo zu toxischem Anilin hydrolysiert wird und setzte es daher ab.

Carl Duisberg kam ein Jahr später auf die Idee, das als Abfallprodukt in der Farbenindustrie anfallende 4-Nitrophenol zur Synthese eines dem Acetanilid verwandten Analgetikums zu nutzen. Die Synthese gelang bei Bayer und das Analgetikum gelangte als Phenacetin® in den Handel.

Hierdurch wandte sich die Farbenindustrie auch langfristig einem ganz neuen Gebiet zu: der Produktion von Arzneimitteln aus Steinkohleteer [31].

Heute wird statt Phenacetin® dessen Hauptmetabolit Paracetamol® verwendet, da er eine geringere methämoglobinbildende Wirkung besitzt.

Paracetamol® existiert als Substanz wie als Handelsname. Der Wirkstoff ist auch in benuron® oder Thomapyrin® N enthalten.

N

H

C

H

3

O

N

H

C

H

3

O

O

C

H

3

N

H

C

H

3

O

O

H

Acetanilid

Phenacetin

Paracetamol

Die Synthese von Paracetamol® sei nun aufgezeigt:

Versuch 1: Synthese von Paracetamol® [selbst entwickelt]

Geräte:


1 Magnetrührer

1 Rührfisch

1 Kontaktthermometer (T= 80°C)

1 Plastikschüssel mit Eis

1 Saugflasche (250 mL)

1 Büchnertrichter

geeignetes Filterpapier

1 Membranpumpe

1 Petrischale

2 Tropfpipetten

1 Spritzflasche mit ention. Wasser

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]



4-Hydroxy-anilin (4-Aminophenol)

109,13

R 20/22-40-50/53

S 28.1-36/37-60-61

Xn, N

2,5 g

Essigsäurean-hydrid

102,09

R 10-34

S 26-45

C

3 mL

Versuchsprotokoll:

Zur Synthese von Paracetamol werden 2,5 g 4-Hydroxyanilin in ein Becherglas überführt und in ca. 8 mL ention. Wasser suspendiert. Die Suspension erhitzt man nun auf 80 °C und fügt in die erhitzte Suspension 3 mL Essigsäureanhydrid hinzu. Es erfolgt noch keine Niederschlagsbildung und die Lösung besitzt eine leicht braune Farbe. Es ist ein intensiver Essigsäuregeruch wahrnehmbar (Abzug!). Nach kurzem Erhitzen wird die Lösung einige Minuten ins Eisbad gestellt und mit einem Glasstab geimpft. In der Kälte bildet sich innerhalb von 10-15 Minuten ein feinkristalliner weißer Niederschlag von Paracetamol®.

Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem ention. Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält ein reinweißes Pulver, das dem einer pulverisierten Paracetamol® -Tablette gleicht.

Entsorgung:

Das gewonnene Paracetamol® kann in die Feststoffabfälle entsorgt werden. Die abgesaugte Reaktionslösung wird neutral in den Behälter für organische Abfälle gegeben.

Versuchsauswertung:

...

OOC

COOEth

COO

...

OOC

...

...

COOEth

C

H

3

C

H

3

C

H

3

-

-

-

O

O

OOC

O

O

O

O

H

OOC

OH

-

-

OH

n

(aq)

Poly-ß-D-Mannuronat

+

2n H

3

O

+

(aq)

O

O

HOOC

O

O

O

O

H

HOOC

OH

OH

+

n

(s)

2n H

2

O

Poly-ß-D-Mannuronsäure

HCO

3

-

(aq)

+ H

3

O

+

(aq)

CO

2(g)

+ 2 H

2

O

CO

3

2-

(aq)

+ 2 H

3

O

+

(aq)

CO

2(g)

+ 3 H

2

O

Weinsäure

COOH

COOH

O

H

O

H

N

H

2

O

H

+

C

H

3

O

O

O

C

H

3

_

_

C

H

3

O

C

H

3

N

+

O

O

H

H

R

-

+

_

_

C

H

3

N

+

R

O

H

H

+

+

O

C

H

3

O

-

4-Hydroxyanilin

O

H

N

C

H

3

H

O

+

O

H

C

H

3

O

4-Hydroxyacetanilid

Paracetamol

4-Hydroxyanilin wird mit Essigsäureanhydrid zu 4-Hydroxyacetanilid, dem Paracetamol®, und der am Geruch wahrnehmbaren Essigsäure umgesetzt.

Mechanistisch erfolgt wohl zunächst ein nucleophiler Angriff des freien Elektronenpaares am Stickstoff-Atom der NH2-Gruppe des 4-Hydroxyanilins an einem der delta-positiven C-Atome des Essigsäureanhydrids. Es entsteht in einer Gleichgewichtsreaktion eine tetraedrische Zwischenstufe. Hier entsteht nun eine neue Bindung unter Ausbildung einer Carbonyl-Gruppe. Die Verbindung wird aufgespalten.

Dabei handelt es sich um einen irreversiblen Reaktionsschritt, da sich das Carboxylat-Ion in einer thermodynamischen Senke befindet. Die entstehenden Ionen reagieren in einer Säure-Base-Reaktion zu Paracetamol® und Essigsäure weiter.

Es handelt sich insgesamt um eine Reaktion eines primären Amins mit einem Säureanhydrid über eine tetraedrische Zwischenstufe.

Um zu zeigen, dass tatsächlich Paracetamol® entstanden ist, wird nun der Nachweis durchgeführt:

Versuch 2: Nachweis von Paracetamol [in Anlehnung an 12]

Geräte:

1 Spatel

1 Bunsenbrenner

1 Reagenzglasklammer

1 schwerschmelzbares Reagenzglas

1 Messzylinder (25 mL)

1 Reagenzglasständer

1 Glasstab

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]



Salzsäure (c = 0,1 mol/L)

36,45

1 mL

Kaliumdichro-mat

294,19

R 21-25-26-37/38-41-43-46-49-50/53

S 45-53-60-61

T+, N

1 Sp.

Versuchsprotokoll:

Man erhitzt eine Spatelspitze des gewonnenen Paracetamols® mit 1 mL Salzsäure (c = 0,1 mol/L) bis zum Sieden, verdünnt anschließend mit 10 mL ention. Wasser und gibt 1 Spatelspitze festes Kaliumdichromat hinzu.

Es tritt eine immer intensiver werdende rubinrote Farbe auf, die sich deutlich von der Eigenfarbe des Kaliumdichromats unterscheidet.

Entsorgung:

Die Abfälle werden neutral in den Behälter für organische Chemikalien entsorgt. Aufgrund des Einsatzes von Kaliumdichromat ist gründlichst darauf zu achten, dass keine Chemikalien in die Abwässer gelangen.

Versuchsauswertung:

N

O

H

C

H

3

O

H

+

H

+

(aq)

Paracetamol

Amid

N

O

H

C

H

3

O

+

H

H

+

+

O

H

H

N

O

H

C

H

3

O

H

H

O

+

H

H

+

N

+

O

H

C

H

3

O

H

H

O

H

H

+

N

H

2

O

H

+

O

H

C

H

3

O

+

H

+

4-Hydroxyanilin

N

H

2

O

H

+

+

O

H

C

H

3

O

H

+

(aq)

Zunächst erfolgt eine Amidhydrolyse durch wässrige Salzsäure. Dabei greift das freie Elektronenpaar des Sauerstoff-Atoms der Carbonylgruppe des Paractamols® am katalytisch wirkenden Proton an. Es bildet sich ein Oxonium-Ion. An dessen positiv polarisierten C-Atom kann nun im nächsten Schritt das Sauerstoff-Atom des Wassers nucleophil angreifen. Es kommt zur Bildung einer tetraedrischen Zwischenstufe. Das freie Elektronenpaar des Stickstoff-Atoms greift nun am Wasserstoff-Atom des noch vorgebildeten Wassermoleküls an, wodurch es zur Bildung eines positiv geladenen Stickstoff-Atoms und einer Hydroxygruppe kommt. Nun entsteht eine neue Bindung unter Beteiligung des freien Elektronenpaars des Sauerstoff-Atoms der Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung. Unter Aufbrechen der N – C-Bindung im Molekül erlangt das Stickstoff-Atom wieder sein Elektronenoktett. Das instabile Oxonium-Ion reagiert nun in einem letzten Schritt unter Freisetzung des Katalysators und Essigsäure weiter. Es entsteht 4-Hydroxyanilin.

Es folgt nun eine erste Redoxreaktion, die folgendermaßen ablaufen könnte [3]:

In der Oxidation greift das freie Elektronenpaar eines 4-Hydroxyanilin-Moleküls nucleophil am positiv polarisierten C-Atom eines anderen 4-Hydroxyanilin-Moleküls an. Diese Angriffsposition ist aufgrund der +M/-I-Effekte der NH2- und OH-Gruppe des 4-Hydroxyanilin-Moleküls besonders zur Reaktion begünstigt. Es kommt zur Abgabe von zwei Elektronen.

Im Reduktionsschritt wird Dichromat von der Oxidationsstufe +VI zu Chrom(III)-Ionen reduziert.

Die Gesamtreaktion ist darunter nochmals zusammengefasst.

Das Reaktionsprodukt dieser ersten Redoxreaktion reagiert nun wahrscheinlich unter weiteren Redox- und Kondensationsreaktionen unter Bildung von rubinroten Phenazin-Derivaten weiter:

N

H

N

H

2

O

H

O

H

Cr

2

O

7

2-

(aq)

N

H

2

O

H

O

H

N

N

H

2

N

O

H

Cr

2

O

7

2-

(aq)

N

N

O

H

N

O

H

O

H

H

Cr

2

O

7

2-

(aq)

H

2

O

N

O

H

O

O

H

Cr

2

O

7

2-

(aq)

N

H

2

O

H

N

+

N

O

H

O

H

O

H

+

Phenazin-Derivate

rubinrot

Die genauen Mechanismen der Nachweisreaktionen sind noch nicht geklärt.

Zudem muss festgehalten werden, dass die Nachweisreaktion auf Paracetamol® nicht besonders spezifisch ist, da sie auch zum Nachweis von Phenacetin® eingesetzt werden kann [12] und in der Amidhydrolyse zunächst das Ausgangsprodukt der Paracetamol®-Synthese (4-Hydroxyanilin) gewonnen wird. Fand also keine Umsetzung statt, so verläuft die Nachweisreaktion dennoch positiv.

Für die Bildung von Paracetamol® bei der Synthese spricht jedoch der reinweiße, feinkristalline Niederschlag, der sich in seinem Aussehen deutlich vom 4-Hydroxyanilin unterscheidet.

Die durchgeführte Nachweisreaktion ist zudem in der einschlägigen Literatur durchgehend angeführt [1] [3] [4].

Bezüglich der Wirkungsweise ist zu Paracetamol® zu sagen, dass es zu keiner Phase-I-Reaktion kommt, da es sich bei Paracetamol® bereits um die pharmazeutisch wirksame Substanz handelt.

Paracetamol® besitzt anders als Salicylsäurederivate keine periphere, sondern zentrale Wirkung – ähnlich den stark wirksamen Analgetika.

In der Phase-II-Reaktion (Biotransformation) wird Paracetamol® auf dem Weg einer Konjugation ausgeschieden. Hierbei wird D-Glucuronsäure in der Leber, katalysiert durch UDP-Glucuronyltransferasen, mit der phenolischen Hydroxygruppe des Paracetamols® umgesetzt. Es entstehen Glucuronide mit Glycosidcharakter (Vollacetale) [1]:

O

N

C

H

3

O

+

C

H

3

S

O

CoA

2 H

2

O

Gly, Glu,

HS-CoA

Abbau toxischer Metabolite

O

H

N

H

C

H

3

O

N

H

O

O

O

H

HO

O

O

O

H

O

C

H

3

-

Glucuronid

Konjugation

+ D-Glucuronsäure

O

H

N

H

C

H

3

O

S

O

H

O

N

H

H

C

H

3

O

Mercaptursäure-Derivat

des Paracetamols

Mercaptursäure

N-Acetyl-p-

benzochinonimin

Bei einer Überdosierung von Paracetamol® kann es zu leberschädigenden Wirkungen kommen, für die das entstehende N-Acetyl-p-benzochinonimin verantwortlich sein soll.

Bei normaler Dosierung wird das Chinonimin durch Kopplung mit Glutathion abgefangen. Dabei handelt es sich um ein Tripeptid aus Gly-Cys-Glu. Unter Vermittlung von Glutathiontransferasen entsteht zunächst ein Glutathion-Konjugat, das unter Abspaltung von Glycin und Glutaminsäure in ein Cystein-Konjugat überführt wird. Dieses wird anschließend zu Mercaptursäure acetyliert.

Somit ist über den Mercaptursäureweg das lebertoxische Chinonimin abgebaut.

Die Ausführungen zu Paracetamol® zeigen eindrucksvoll die Gewinnung und den Abbau eines pharmakologisch potenten Wirkstoffs.

Doch ein Wirkstoff ist noch lange kein Arzneimittel. Um therapeutisch anwendbar zu sein, muss für diesen Wirkstoff erst eine Darreichungsform entwickelt werden. Dies ist Aufgabe der Galenik.

Analgetika werden in fester Form, also als Tabletten, verabreicht.

Sie sind bei weitem am Gebräuchlichsten, da die perorale Applikation für die meisten Patienten ohne fremde Hilfe möglich ist und die Resorptionsfähigkeit über den Magen-Darm-Trakt für analgetische Wirkstoffe hervorragend ist.

In der Herstellung werden Wirk- und Hilfsstoffe gemischt und schließlich durch Pressen in ihre charakteristische Form gebracht.

Die verwendeten Hilfsstoffe lassen sich in vier Gruppen einteilen:

Gruppe

Grund des Zusatzes

Substanzen

Füllstoffe

Erhöhung des Volumens

Milchzucker, Sorbitol, Mannitol

Bindemittel

Bildung eines formfesten Kerns

Rübenzucker, Mannitol, Sorbitol, Maisstärke

Gleitmittel

Lösung aus Pressen

Talkum, Stearinsäure, Mg-Stearat

Sprengmittel

Schnelle Wirkstofffreisetzung

Cellulose, Maisstärke, Alginsäure

[22] [23]

Neben Füll-, Binde-, Gleit- und Sprengmitteln, die in fast allen tablettenförmigen Arzneimitteln vertreten sind, gibt es weitere Bestandteile, die ebenfalls nicht wirksam, jedoch speziellerer Art sind und daher durchaus nicht jedem Medikament zugesetzt werden.

Dazu gehören Substanzen, die die Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung regulieren:

In Schlafmitteln z.B. müssen die Wirkstoffe innerhalb von 15-20 Minuten freigesetzt werden. Auf der anderen Seite gibt es Tabletten mit verzögerter oder kontrollierter Wirkstoffabgabe.

Darauf sei nun – ebenfalls am Beispiel der Analgetika- eingegangen:

Neben Aspirin® gelangte vor einiger Zeit Aspirin® protect 100 mg in den Handel. Anhand des Beipackzettels wird ersichtlich, dass Aspirin® protect 100 mg mit einem Lacküberzug aus Methylacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer 1:1-Dispersion 30% überzogen ist; die normale Aspirin®-Tablette dagegen nicht.

Was bewirkt dieser Überzug? – Dies soll der nächste Versuch veranschaulichen:

Versuch 3: Modellversuch zu Drug-Delivery-Systemen [in Anlehnung an 17]

Geräte:

4 Petrischalen ohne Deckel

1 Overhead-Projektor

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]




36,45

ca. 20 mL

Natronlauge (pH = 7,5)

40,00

R 35

S 26-37/39-45

C

ca. 20 mL

Aspirin® 100 mg

1 Tablette

Aspirin® protect 100 mg

1 Tablette

Versuchsprotokoll:

Zunächst werden in zwei Petrischalen je 10 mL Salzsäure (c = 0,1 mol/L) und in zwei weitere je 10 mL Natronlauge (pH = 7,5) eingefüllt. Die Petrischalen samt Inhalt symbolisieren das Magen- bzw. Darmmilieu im menschlichen Organismus.

Nun fügt man in je eine Petrischale mit Salzsäure und Natronlauge eine normale Aspirin® -Tablette und in die übrigen beiden Petrischalen eine Aspirin® protect 100 mg -Tablette.

Wie man über den Overhead-Projektor beobachten kann, zerfällt die normale Tablette im sauren sowie basischen Milieu sofort; die Tablette mit Schutzüberzug dagegen nicht. Erst nach einer Zeit von 20-40 Minuten zerfällt auch die Aspirin® protect 100 mg -Tablette im basischen Milieu; die Tablette im magensauren Milieu bleibt beständig.

Entsorgung:

Salzsäure und Natronlauge werden zusammengegeben, neutralisiert und in den Abguss entsorgt.

Versuchsauswertung:

Das Methylacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer gehört zu den superabsorbierenden Polymeren (abgekürzt SAP).

C

H

2

O

H

O

C

H

3

2-Methylacrylsäure

C

H

2

O

O

C

H

3

Ethylacrylat

Ausschnitt aus einem Copolymer-Molekül

Es handelt sich hierbei um ‚Spezialkunststoffe’, d.h. über kovalente Bindungen quervernetzte Makromoleküle mit extremem Quellvermögen. Sie können bei Zugabe von ention. Wasser zum Ausgleich des osmotischen Gradienten in kurzer Zeit Wasser oder wässrige Lösungen bis zum Tausendfachen ihrer Eigenmasse aufnehmen, ohne sich aufzulösen. Dabei bildet sich ein Hydrogel, das den Wirkstoff umschließt [17]. Das Copolymer dient daher als Trägersystem für den Wirkstoff Acetylsalicylsäure.

Im Magen und Darm kommt es nun zu folgenden Vorgängen:

R-COO

-

(aq)

+ H

3

O

+

(aq)

R-COOH

(aq)

+ H

2

O

R-COOH

(aq)

+ OH

-

(aq)

R-COO

-

(aq)

+ H

2

O

Magen:

Darm:

Bei einem niedrigen pH-Wert, also im Magen, werden die Carboxylat-Gruppen des Copolymers protoniert, wodurch sich die elektrostatischen Abstoßungskräfte im Netzwerk des Kunststoffs deutlich verringern. Das Polymer kontrahiert und lässt den Wirkstoff daher nicht in den Magen diffundieren.

Erst im schwach basischen Darmmilieu werden die Carboxylat-Gruppen des Polymers wieder deprotoniert, die elektrostatischen Abstoßungskräfte steigen an, das Polymer quillt auf und wird für die Abgabe des Wirkstoffs permeabel.

Warum setzt man in der Medizin solche Lacküberzüge überhaupt ein?

Der Grund für den Einsatz von Lacküberzügen bei Aspirin® -Tabletten liegt darin, dass Aspirin® eine geringe Magenverträglichkeit besitzt und es daher bei empfindlichen Patienten zu Magenschmerzen kommen kann.

Warum Aspirin® eine geringe Magenverträglichkeit besitzt, wird anhand der Wirkungsweise deutlich:

COOH

COOH

Arachidonsäure

COX

Hemmung

durch ASS

O

O

COOH

C

H

3

OOH

cyclisches Endoperoxid (PGG

2

)

COOH

C

H

3

O

H

O

O

H

Prostaglandin E

2

(PGE

2

)

O

COOH

C

H

3

O

H

O

Thromboxan A

2

O

H

C

H

3

COOH

O

H

Prostacyclin

Die molekulare Grundlage der Wirkungsweise von Aspirin® wurde von Vane und Mitarbeitern aufgeklärt und 1982 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet.

Die Acetylsalicylsäure hemmt das membrangebundene Enzym Cyclooxygenase COX, das Arachidonsäure zu PGG2 umsetzt. Die COX ist eine Untereinheit der Prostaglandin-Synthase.

Aus PGG2 entstehen eine Reihe von Prostaglandinen wie PGE2, Thromboxan oder Prostacyclin (siehe oben).In entzündlichen Geweben werden diese Verbindungen in erheblichem Maße gebildet, wodurch Aspirin® ursächlich in den Vorgang der Entzündungsentstehung eingreift, indem die Bildung von schmerzauslösendem Prostaglandin inhibiert wird.

Durch die Verhinderung der Bildung von Thromboxan besitzt Aspirin® thrombozytenaggregationshemmende Wirkung, wodurch das Verklumpen von Blutplättchen, die die Blutgerinnung einleiten, verhindert wird [18].

Die Reizung der Magenschleimhaut ist auf die Hemmung der Bildung von Prostacyclin zurückzuführen, welches für den Schutz der Magenschleimhaut verantwortlich ist.

3.2 Antazida: Was tun bei… Sodbrennen?

Ja, wir erinnern uns wieder an den armen Studenten Rolf, der neben seinen Kopfschmerzen, die er nach seiner Ich-hab-die-Prüfung-hinter-mir-Party bekommen hat, auch ziemlich viel der gegrillten Steaks am Abend zuvor gegessen hat.

Er verspürt ein leichtes Völlegefühl und hat Sodbrennen.

Was kann er tun, um seine Beschwerden zu bekämpfen?

Rolf greift zu den Antazida. Hierzu zählen vor allem Calcium-, Magnesium- und Aluminium-Verbindungen, wie z.B. folgende:

· Natron®

NaHCO3

· Rennie®

CaCO3, MgCO3

· Talcid®

Hydrotalcit

· Gaviscon® advance Alginsäure, Al(OH)3

· Phosphalugel®

AlPO4

Gerade Rennie® ist sehr bekannt und häufig eingesetzt. Die herstellende Firma Roche wirbt mit dem Slogan: ‚Rennie® räumt den Magen auf!’. Ob Rennie® wirklich so gut ist, wie die Werbung verspricht, sei nun im nächsten Versuch überprüft:

Versuch 4: Räumt Rennie® den Magen auf? [in Anlehnung an 25]

Geräte:

6 Enghals-Erlenmeyerkolben (100 mL)

6 Luftballons (gefüllt mit Antazida)

eventuell 1 Heizplatte

1 Mörser mit Pistill

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]



Salzsäure (w = 0,1)

36,45

R 36/37/38

S 26

Xi

150 mL

Rennie®

2 Tabletten

Talcid®

2 Tabletten

Gaviscon® advance

2 Tabletten

Natron®

2 Tabletten

Phosphalugel®

1 Beutel

Versuchsprotokoll:

Die Enghals-Erlenmeyerkolben werden mit je 25 mL 10%iger Salzsäure befüllt. Sie simulieren das Magenmilieu. Anschließend pulverisiert man die Tabletten und überführt das Pulver jeweils in einen Luftballon, der zuvor zur Entspannung des Gummis mehrmals aufgeblasen wurde. Nun stülpt man den Luftballon über den Kolbenrand, richtet die Ballons auf und lässt so das Antazida-Pulver praktisch durch die Speiseröhre in den Magen gelangen.

Bei Natron® kommt es zu einer starken, bei Rennie® zu einer mittelstarken, bei Talcid® und Gaviscon® advance zu einer geringen und bei Phosphalugel® zu keiner Gasentwicklung.

Das Aufblähen des Luftballons zeigt den Grad der Gasentwicklung an.

Falls die Gasentwicklung zu schwach ausgeprägt ist, kann man auf einer Heizplatte die Suspensionen kurz erwärmen, um so das Gas besser auszutreiben.

Entsorgung:

Der Inhalt der Kolben wird neutral in den Abguss entsorgt.

Versuchsauswertung:

Um die Reaktionen zwischen den Wirkstoffen der Antazida und der Magensäure zu verstehen, ist zunächst auf die Vorgänge im Magen einzugehen:

Im Magen werden pro Tag zwei bis drei Liter Magensaft produziert, der im Wesentlichen aus Mucin (Magenschleim), Salzsäure und Pepsin A, einer meist nur als Pepsin bezeichneten Proteinase, besteht. Die Salzsäure leitet nun die Überführung des als inaktive Vorstufe sezernierten Pepsinogens in Pepsin A ein, die dann autokatalytisch fortschreitet.

Pepsin A dient als Verdauungsenzym für Eiweiße [3] [4].

Die Antazida wirken nun so, wie im Versuch simuliert: Sie reagieren in Säure-Base-Reaktionen mit der Salzsäure des Magensaftes; besitzen also Säurebindungsvermögen. Es entsteht CO2(g):

NaHCO

3(aq)

+ H

3

O

+

(aq)

Na

+

(aq)

+ CO

2(g)

+ 2 H

2

O

CaCO

3(aq)

+

2

H

3

O

+

(aq)

Ca

2+

(aq)

+

1

CO

2(g)

+ 3 H

2

O

Der Wirkstoff von Talcid® ist, wie schon erwähnt, Hydrotalcit. Dieser kommt auch als Mineral in der Natur vor und besitzt definierte Kristallstruktur. Um Carbonat-Ionen und Wassermoleküle in der Mitte sind schichtförmig Magnesium- und Aluminium-Ionen gelagert, die durch Hydroxid-Ionen koordiniert werden:

Mg

6

Al

2

(OH)

16

CO

3

.

4 H

2

O

(aq)

+

18

H

3

O

+

(aq)

6 Mg

2+

(aq)

+ 2 Al

3+

(aq)

+

1

CO

2(g)

+ 39 H

2

O

Abb. [4]

Die Magnesium-Ionen sind hier weiß, die Aluminium-Ionen grau und die Hydroxid-Ionen rot dargestellt.

Die geringere Gasentwicklung bei Talcid® ist darauf zurückzuführen, dass im Vergleich zu Rennie®, wo 2 mol Hydronium-Ionen zu 1 mol Kohlenstoffdioxid umgesetzt werden, 18 (!) mol Hydronium-Ionen zu 1 mol Kohlenstoffdioxid umgesetzt werden. Talcid® ist also, wenn man so will, neun Mal so effektiv wie Rennie®.

Bei Einsatz von Phosphalugel® kommt es im Magen zu folgender Reaktion:

AlPO

4(aq)

+ 2 H

3

O

+

(aq)

Al

3+

(aq)

+ H

2

PO

4

-

(aq)

+ 2 H

2

O

Wie man sieht, bleibt hier die Gasentwicklung im Magen völlig aus.

Die Antazida stellen den durch Magensaftsekretion erniedrigten pH-Wert des Magens auf den therapeutisch optimalen Bereich von pH 3-5 ein.

Bei einer zu starken pH-Anhebung (> 3,5) – was bei Rennie® und Natron® der Fall ist – wird zum einen die Pepsin-Aktivität gehemmt und bei einer Anhebung über pH 8 das Enzym irreversibel zerstört.

Außerdem kann dann durch die starke pH-Anhebung eine reaktive Säureproduktion in den Belegzellen angeregt werden und die Antazida sind damit unwirksam.

Zudem wird – das zeigt der Versuch sehr deutlich – durch Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat in starkem Maße CO2(g) freigesetzt, was zu Blähungen und Aufstoßen führt [4] [14].

Das zeigt also: Anstatt auf Rennie® und Natron® zurückzugreifen, sollte man besser Al-Phosphat-, Alginsäure- oder Hydrotalcit-haltige Antazida einnehmen.

Bisher bin ich noch nicht auf die alginsäurehaltigen Antazida eingegangen. Dies liegt daran, dass es sich hierbei im Gegensatz zu den übrigen um ein organisches Antazidum handelt, auf dessen Wirkungsweise ich in der folgenden Demonstration nochmals näher eingehen möchte:

Demonstration 4: Wirkungsweise von Alginatpräparaten [19]

Geräte:

1 Magnetrührer

1 Rührfisch



2 Glasstäbe

1 Haushaltssieb

1 Spritzflasche mit ention. Wasser

1 Weithals-Erlenmeyerkolben (100 mL)

1 Spatel

1 Thermofühler (T = 70°C)

1 Rührfischangel

1 Einwegspritze (10 mL)

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]



Natriumalginat

2,5 g

Kaliumhydro-gencarbonat (KHCO3)

100,12

S 24/25

200 mg

Calciumcarbo-nat (CaCO3)

100,09

R 36

S 26-39

Xi

200 mg


36,45

100 mL

Versuchsprotokoll:

Zur Herstellung des Natriumalginat-Sols werden in einem Becherglas (50 mL) 20 mL ention. Wasser auf 70°C unter Rühren erwärmt. Ist die Temperatur erreicht, wird die Heizung abgestellt und die Rührgeschwindigkeit erhöht, bis sich eine Votex ausbildet. Portionsweise siebt man nun 2,5 g Natriumalginat ein und löst dieses unter Rühren vollständig auf. Zur Erleichterung empfiehlt es sich hier, einen Glasstab zusätzlich zum Rührfisch zu Hilfe zu nehmen. Nun lässt man das Sol abkühlen, entfernt den Rührfisch und rührt nochmals um.

Das Sol ist bei Aufbewahrung im Kühlschrank einige Tage verwendbar.

Nun werden 10 mL des Sols in eine Einwegspritze aufgezogen und in einem Becherglas (25 mL) mit je 200 mg KHCO3(s) und CaCO3(s) zusammengegeben und zu einer Suspension verrührt.

100 mL Salzsäure (c = 0,1 mol/L) werden zur Simulation des Magenmilieus in einen Weithals-Erlenmeyerkolben (100 mL) überführt und man gießt vorsichtig das vorbereitete Modellmedikament in die Salzsäure-Lösung ein. Es bildet sich spontan ein fadenförmiges Alginsäure-Gel, das mit zunehmender Gasentwicklung zur Flüssigkeitsoberfläche aufsteigt. Nach kurzer Zeit ist ein zusammenhängender Gel-Schaum gebildet, der den Kolbenhals verschließt.

Entsorgung:

Der Inhalt des Kolbens wird neutral in den Abguss entsorgt.

Versuchsauswertung:

Im Magen passiert faktisch dasselbe:

Bildung eines Alginsäure-Gels:

Abb. [19]

Im salzsauren Milieu des Magens werden die hydratisierten Alginat-Polyanionen protoniert. Es entstehen neutrale Alginsäure-Moleküle, die über Wasserstoffbrückenbindungen zu einem dreidimensionalen Gelnetzwerk assoziieren.

Gleichzeitig reagieren die ebenfalls im Medikament enthaltenen Hydrogencarbonate und Carbonate unter Entwicklung von Kohlenstoffdioxid mit der Magensäure:

Aufschwimmen des Alginsäure-Gels durch Einschluss von CO2-Gasblasen:

Die Gasblasen werden in das Gel eingeschlossen und verleihen ihm Auftrieb. Das Gel schwimmt auf dem Mageninhalt auf und fungiert als Barriere, so dass die säureempfindliche Schleimhaut geschützt wird:

Eine entscheidende Voraussetzung für die optimale Wirksamkeit der Alginat-haltigen Medikamente besteht darin, dass deren Einnahme nach den Mahlzeiten erfolgt. Ansonsten vermischt sich das Arzneimittel mit dem Nahrungsbrei und die Ausbildung einer Gelschicht unterbleibt [19].

Dies zeigt also wie wichtig das Zusammenspiel von Arzneimitteln und eingenommener Nahrung ist. Es kann sogar soweit kommen, dass es zu Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und Nahrungsbestandteilen kommt:

Wie man auf dem Beipackzettel von Talcid® unter Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweisen lesen kann, ist bei langfristigem Gebrauch von Talcid® eine regelmäßige Kontrolle des Aluminiumspiegels erforderlich. Es wird ein nicht zu überschreitender Grenzwert angegeben. Insbesondere bei Nieren geschädigten Patienten besteht die Gefahr der Erhöhung des Serum-Aluminiumspiegels:

„…Bei langfristigem Gebrauch …sind …Kontrollen der Aluminiumspiegel erforderlich. Bei …eingeschränkter Nierenfunktion …besteht die Möglichkeit …eines Anstieges der Serum-Aluminiumspiegel…“

Weiter unten ist schließlich aufgeführt, dass Talcid® nicht mit säurehaltigen Getränken (Obstsäfte und Wein) eingenommen werden darf, da dies ebenfalls die Aluminiumaufnahme aus dem Darm erhöht:

„Die gleichzeitige Einnahme von Talcid Kautabletten und säurehaltigen Getränken (z.B. Obstsäfte, Wein) führt zu einer unerwünschten Steigerung der Aluminiumaufnahme aus dem Darm…“

Wie kommt dies?

Versuch 5: Warum Talcid® nicht mit Fruchtsäften eingenommen werden sollte… [in Anlehnung an 21]

Geräte:

4 Erlenmeyerkolben (50 mL)

2 Magnetrührer

2 Rührfische

2 Glastrichter

2 Faltenfilter geeigneter Größe

2 Demonstrationsreagenzgläser

1 Demonstrationsreagenzglasständer

4 Pasteur-Pipetten

2 Glasstäbe (lang)

2 Gummistopfen (passend für Demonstrationsreagenzgläser)

1 Mörser mit Pistill

Chemikalien:

Edukte

M [g/mol]




36,45

40 mL

Weinsäure

150,09

R 36/37/38

S 26-37/39

Xi

3 g

Essigsäure (c = 0,1 mol/L)

60,04

2 Pipetten-spitzen

Morin in Methanol

302,23

S 24/25

4 Pipetten-

spitzen

Methanol

32,04

R 11-23/25

S 2-7-16-24-45

F, T

s.o.

Talcid®

4 Tabletten

Versuchsprotokoll:

Zunächst werden je 20 mL Salzsäure (c = 0,1 mol/L) in zwei Erlenmeyerkolben (50 mL) überführt. Einem der Ansätze werden 3 g Weinsäure hinzugefügt. Die Talcid® -Kautabletten werden pulverisiert und das Pulver von jeweils zwei Tabletten in beide Ansätze überführt. Nun rührt man die Suspensionen 15 Minuten auf dem Magnetrührer und filtriert anschließend ab. Man erhält zwei klare Filtrate.

Diese werden anschließend in zwei Demonstrationsreagenzgläser gegeben und je eine Pipettenspitze Essigsäure und je zwei Pipettenspitzen Morin in Methanol hinzugegeben. Die Lösungen werden mit dem Glasstab gut durchmischt.

Es lässt sich beobachten, dass in der Lösung, der keine Weinsäure zugesetzt wurde, ein Niederschlag entsteht und die Lösung kaum fluoresziert. Wurde der Suspension jedoch zuvor Weinsäure zugesetzt, so verläuft der Nachweis auf Aluminium-Ionen positiv, was an der klar bleibenden Lösung und der Fluoreszenz an der Grenze Luft – Lösung erkennbar ist.

Fällt von oben Licht in die Gläser, ist der Unterschied in der Stärke der Fluoreszenz noch besser wahrnehmbar.

Versuchsauswertung:

Wie ich bereits erwähnt hatte, besitzt der Wirkstoff Hydrotalcit in Talcid® Schichtstruktur, in dessen Gitter Aluminium-Ionen eingelagert sind. Diese werden durch die Einwirkung von Mineralsäuren (wie z.B. der Magensäure) kaum freigesetzt. Erst durch Säuren, die auch als Komplexbildner wirken, wie z.B. Wein- oder Äpfelsäure werden die Aluminium-Ionen aus dem Gitter freigesetzt [21].

Dabei könnte es zur Bildung von Komplexen kommen, bei denen ein Aluminium-Ion oktaedrisch durch zwei Weinsäure-Moleküle (bezogen auf den von mir durchgeführten Versuch) koordiniert wird:

Al

3+

O

O

O

O

O

O

O

HOOC

COOH

O

_

Die so aus dem Schichtgitter herausgelösten Aluminium-Ionen können nun mit Morin unter Bildung eines Farblacks nachgewiesen werden.

Dabei dürften sich die Bis-Tartrato-Aluminat(III)-Komplexe mit Morin unter Bildung eines Chelatkomplexes umsetzen, dessen Bildung aufgrund der Chelateffekte begünstigt ist:

Al

3+

Morin fungiert hierbei als zweizähniger Ligand, der über die freien Elektronenpaare der Carbonyl- und der benachbarten Hydroxid-Gruppe koordinieren dürfte, da dies die zur Koordination sterisch begünstigten Substituenten sind.

Aufgrund der Bildung eines großen delokalisierten π-Elektronen-Systems kommt es zur Fluoreszenz.

Da nur unter Anwesenheit von Fruchtsäuren die Aluminium-Ionen aus dem Schichtgitter herausgelöst werden können, verläuft auch nur unter deren Zusatz der Nachweis positiv.

Wie bereits auf dem Beipackzettel von Talcid® zu lesen war, führt nur eine langfristige Einnahme von Talcid® zu einer erhöhten Aluminium-Konzentration im Körper. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Aluminium kaum akute Toxizität, wohl aber chronisch toxische Wirkung besitzt, die zu degenerativen Nervenerkrankungen führen kann [1].

Dennoch macht der Versuch deutlich, dass Arzneimittel nicht sorglos eingenommen werden dürfen, sondern auch die toxische Wirkung pharmakologisch wirksamer Substanzen beachtet werden muss.

4 Schulrelevanz und Ergebnis

Tja, zurück zu Rolf:

Als er seine Prüfung, die Ich-hab-sie-hinter-mir-Feier und alle Wehwehchen, die sich so im Laufe der Ereignisse ergaben, überstanden hat, wird ihm klar, wie viel er nun doch über Arzneimittel gelernt hat. Und da er ein fleißiger Lehramtsstudent ist, schaut er mal nach, ob er seinen Schülern später auch mal was darüber beibringen darf.

Doch er muss Folgendes feststellen:

Die Behandlung der Arzneimittel als eigenständige Unterrichtseinheit ist im aktuellen Lehrplan des Landes Hessen für die gymnasiale Oberstufe nicht vorgesehen.

Das Thema Arzneimittel tritt vereinzelt und zersplittert innerhalb der Kinetik und der Aromatenchemie [13], häufig in Form von Exkursen [9] in den Schulbüchern auf. Meist wird nur kurz auf Geschichtliches und Aspirin® eingegangen [8].

Experimente mit Arzneimitteln sind in den Schulbüchern ebenfalls zum erheblichen Anteil nur am Beispiel des Aspirins® vorhanden.

4.1 Was kann man also tun…bei Nichtnennung im Lehrplan?

Eine Behandlung des Themas empfiehlt sich aufgrund seiner Komplexität und starken Verknüpfung mit biologischen und biochemischen Gebieten in der Oberstufe; vielleicht sogar aufgrund von Zeitmangel, der durch das Fehlen des Themas als Unterrichtseinheit im Lehrplan zustande kommt, auch nur in Leistungskursen.

Ein Anknüpfungspunkt an lehrplanrelevante Themen sind ‚Biochemie und Farbstoffe’ (12.2) aufgrund der historischen Entwicklung der Arzneimittelforschung und -industrie aus der Farbenindustrie sowie das Wahlthema ‚Angewandte Chemie’ (12/13).

Nicht zuletzt muss bedacht werden, dass für die Schülerinnen und Schüler ein hoher Bezug zu ihrem eigenen Alltag besteht, denn…

…wer hat sich nicht schon mal in der Lage des Studenten Rolf befunden!

5 Literaturangaben

Pharmazeutische Lehrbücher

[1]Auterhoff, H. [u.a.]: Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, Stuttgart (WVG) 121991

[2]Rimpler, H. (Hg.): Biogene Arzneistoffe, Stuttgart (DAV) 21999

[3]Schultz, O.-E. [u.a.]: Einführung in die Pharmazeutische Chemie, Weinheim (Verlag Chemie) 21984

[4]Schunack, W. [u.a.]: Arzneistoffe. Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, Braunschweig/Wiesbaden (Vieweg & Sohn) 21983

[5]Teuscher, E.: Biogene Arzneimittel, Stuttgart (WVG) 51997

Chemische Lehrbücher

[6]Mortimer, Ch. E.: Chemie, Stuttgart (Thieme-Verlag) 61996

[7]Vollhardt, K. P. C. [u.a.]: Organische Chemie, Weinheim (WILEY-VCH) 32000

Schulbücher und –materialien

[8]Asselborn, W. (Hg.) [u.a.]: Chemie heute – Sekundarbereich II, Hannover (Schroedel-Verlag) 1998

[9]Eisner, W. [u.a.]: elemente. chemie II. Unterrichtswerk für die Sekundarstufe II, Stuttgart – Düsseldorf – Leipzig (Klett-Verlag) 2000

[10]Flörke, U. [u.a.]: Chemie für die Sekundarstufe II, Bonn (Dümmler- Verlag) 31992

[11]Kranz, J.: Aspirin® - Der Siegeszug eines Markennamens (Referatsausarbeitung), Heringen 2000

[12]Sich, K. (Hg.): Kollegstufe Chemie. Makromoleküle – Farbstoffe – Heilmittel, Hannover (Schroedel-Verlag) 1973

[13]Tausch, M. (Hg.) [u.a.]: Chemie S II. Stoff – Formel – Umwelt, Würzburg (Buchner-Verlag) 1993

[14]Unterrichtsmitschrift zum Chemie LK, Heringen 2000/2001

[15]Vollmer, G.: Pillen, Pflanzen, Patienten. Sechs Kapitel über Arzneimittel. Lehrerbegleitheft, Stuttgart (Klett-Verlag) 1980

[16]Weber, U. (Hg.): Biologie Oberstufe. Gesamtband, Berlin (Cornelsen-Verlag) 12001

Zeitschriftenartikel

[17]Koehler-Kruetzfeldt, A.: Medizin und Kunststoff – Fortschritt durch Polymere, PdN (Chemie) 2002, 5, 2-5

[18]Kuhnert, N.: Hundert Jahre Aspirin®. Die Geschichte des wohl erfolgreichsten Medikaments aller Zeiten, ChiuZ 1999, 4, 213-220

[19]Marburger, A.: Alginate in der Medizin – Anwendung in Wundauflagen, Dentalabdruckmassen und Medikamenten gegen Sodbrennen, PdN (Chemie) 2002, 5, 27-35

[20]Rösler, H.: Zur experimentellen Behandlung der Heilmittel im Unterricht der Sekundarstufe I, PdN (Chemie) 1976, 9, 230-236

[21]Salzner, J. [u.a.]: Wechselwirkungen: Arzneimittel und Nahrungsbestandteile, PdN (Chemie) 2002, 5, 14-17

[22]Zimmermann, I.: Galenik oder wie aus einem Wirkstoff ein Arzneimittel wird. Teil I: Einführung und chemische sowie physikalisch-chemische Prinzipien, ChiuZ 1989, 4, 114-120

[23]Zimmermann, I.: Galenik oder wie aus einem Wirkstoff ein Arzneimittel wird. Teil II: Entwicklung eines Arzneimittels in der Praxis, ChiuZ 1989, 5, 161-169

Internetliteratur

[24]http://www.axel-schunk.de/experiment/edm0311.html (Apotheker-Schauglas)

[25]http://www.axel-schunk.de/experiment/edm0398.html (Antazida)

[26]http://www.uni-frankfurt.de/didachem/datenbank.html

[27]http://talcid.de/produkte/wirkstoff.html

[28]http://www.wikipedia.de (Artikel Arzneimittel)

Sonstige Literatur

[29]Acros Organics: Katalog Feinchemikalien, Geel, 1999/2000

[30]Microsoft: Encarta 2000 Plus

[31]Verg, E. [u.a.]: Meilensteine. 125 Jahre Bayer. 1863-1988, Leverkusen 1988

Was tun bei…?

Streifzüge durch den Körper und die Apotheke

Baldrianwurzel enthält 0,5% bis 1,5% ätherische Öle, die durch Perkolation, ein spezielles Verfahren der Extraktion isoliert werden können [5]:

Doppelmuffen

� EMBED ACD.ChemSketch.20 ��

Tropftrichter (100 mL) mit Ethanol-Wasser-Gemisch

Filterpapier

Scheidetrichter (250 mL) mit Baldrianwurzelsud

Stativring

Wattebausch

Erlenmeyerkolben (250 mL) mit Extrakt









Abb. [18]

Nüchtern: pH = 1-2

Durch Speisebrei: pH = 2-4

Optimal: pH = 3-5

Magensaft:

Mucin, Salzsäure, Pepsin A

Pepsinogen Pepsin A

Eiweißabbau

Salzsäure

pH = 1,8-3,5

Rennie®:

Natron®:

Talcid®:

· 4 H2O


Phospha-lugel®:





Hinweis:

Dieses Protokoll stammt von der Seite � HYPERLINK "http://www.chids.de/" �www.chids.de� (Chemie in der Schule).

Dort können unterschiedliche Materialien für den Schulunterricht herunter geladen werden, unter anderem hunderte von Experimentalvorträgen so wie der vorliegende:

� HYPERLINK "http://online-media.uni-marburg.de/chemie/chids/veranstaltungen/uebungen_experimentalvortrag.html" �http://online-media.uni-marburg.de/chemie/chids/veranstaltungen/uebungen_experimentalvortrag.html�

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