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PolyomaPolyoma--Virusinfektion Virusinfektion nach Nierentransplantationnach Nierentransplantation
Uwe GroßUwe GroßInstitut für Medizinische MikrobiologieInstitut für Medizinische Mikrobiologie
der Universitätskliniken Göttingender Universitätskliniken GöttingenNationales Referenzzentrum für Systemische MykosenNationales Referenzzentrum für Systemische Mykosen
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BK Virus
- Bis 2000 -> BKV, JCV und SV40 gehörten zu Papovaviren(Papilloma-, Polyoma- und Simian Vacuolating Virus)
- Ab 2001 -> eigenständige Familie (Polyomaviridae)- Genvariabilität (mindestens 4 Gentypen)- Genom = 5.300 bp -> early (T), late (VP) and regulatory genes
(agno)- 70% bzw. 75% Homologie mit SV40 und JCV (-> PML)- Pathogenitätsfaktor: Genetische Heterogenität der
Transkriptions-Kontrollregion?- Kein Tiermodell
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envelope naked
ssDNA
Papillomaviridae
Classification of viruses
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Vergleich BKV versus CMV
BKV CMVDNA zirkulär ds linear dsKapsidtyp Ikosaeder IkosaederHülle o +Genom 5.300 bp 235 kbpGene 6 >200Größe 45 nm ca. 200 nm
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Genorganisation des BK VirusEarly genes-> Tumor antigens-> for Transcription
Late genes-> Virion proteins-> for Capsid formation
Regulatorisches Masterprotein
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Lebenszyklus des BK-Virus
Endozytose
VP1-3
Keine eigene DNA-Polymerase!
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Erstbeschreibung des BK-Virus
Lancet 1971
39jähriger sudanesischer Patient nach Nieren-TPX
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Prävalenz von Antikörpern gegen BK-Virus und JC-Virus in den USA
Fields et al., 1996
2.-5. Lebensjahr: Inzidenzrate am höchsten Serumprävalenz nimmt später wieder ab (Ursache ?):-> Erwachsene = 46-94% (Deutschland = 71%)
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BKV: Epidemiologie
- Weltweites Vorkommen- Übertragung wahrscheinlich aerogen
(oder fäkal-oral?) im Kindesalter (DD Erkältungskrankheit)
- Latenz in Urothelialzellen- Signifikante Zunahme der PVN nach
Einführung aggressiverer Immunsuppressiva(bes. Tacrolimus; FK und Mycophenolsäure; MMF)
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Von der Infektionzur Erkrankung
Primärinfektion
HämatogeneDisseminierung
Latenz
Kontrolledurch das ImmunsuppressionImmunsystem
Reaktivierung
Wirtsfaktoren?Virale Faktoren?
PVN/BKVN
nach BMT
nach Nieren-TPX
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BKV-assoziierteErkrankungen- Inkubationszeit = ?
- Klinik beruht vor allem auf Reaktivierung!(in der eigenen Niere oder in der Spenderniere)
Vor 1995:Ureterstenose
Seit 1995 (Tacrolimus/Mycophenolat):
BKVN/PVN (Tubulointerstitielle Nephritis)
PVN nach Niere-TPX-> 1995 = 1%-> 2001 = 5.8%
Ramos et al., 2002
Blasenkarzinom
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Studien zur BKVNin Patienten nach Nieren-TPXN Prävalenz BKVN post-TPX Verlust der Niere Referenz
Prospektiv:28 7.1% (2) 47 Wochen 50% Maiza et al., 200262 8.0% (5) 28 Wochen 0% Hirsch etal., 2002
Retrospektiv:1.300 5.1% (67) 53 Wochen 16% Ramos et al., 2002
Retrospektiv Pankreas-Nieren-TPX:146 6.2% (9) 51 Wochen 33% Lipshutz et al., 2005
-> Pankreas nicht infiziert!
- 10-68% der Nierenempfänger zeigen BKV-Replikation OHNE klinische Symptome- 5-8% entwickeln PVN (Tacrolimus-Azathioprin-Predison oder CyclosporinA-Mycophenolat-Prednison)- PVN entsteht im Durchschnitt ca. 12 (-44) Wochen nach TPX (1 Monat bis 2 Jahre)
Hirsch und Steiger, Lancet Infect Dis 2003Nickoleit et al., Current Opin Nephrol Hypert 2003
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Risikoprofil der Entstehung von BKVN(BKVN = BKV-assoziierte Nephropathie oder PVN = Polyomavirus-assoziierte Nephropathie)
Erhöhtes Risiko:- seronegativer Empfänger einer Niere eines seropositiven Spenders (Risiko x3.5)- HLA-Mismatch zwischen Spender und Empfänger (umstritten!)- höheres Alter- männliches Geschlecht- Tacrolimus > 8ng/ml (Risiko x13) (Mengel et al., 2003)
Modell der 2-Schritt Pathogenese
1.
2.
Risiko x13
Modifiziert nach de Bruyn and Limaye, Rev. Med. Virol. 2004
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Verlauf des Serumkreatinins bei BKVN(oft initialer Hinweis!)
Nickeleit et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1999
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Diagnostische VerfahrenDecoy-Zellen im Urinsediment
-> Urethialzellen mit viralen Einschlusskörpern-> Beweis für Replikation des BKV
-> Positiver Vorhersagewert = 18-29%-> Negativer Vorhersagewert = 100%
(Nickeleit et al., JASN 1999)
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• Three decoy cells whose nucleistain positively for the SV-40 immunohistochemical stain, confirming the cytologic impressionthat these cells are infected withthe human polyoma virus. (Voidedurine, SV-40 immunoperoxidasestain, 630x)
Urinsediment mit Decoy-Zellen(Infektion tubulärer Epithelialzellen mit BK Virus)
- Vergrößerter, hyperchromatischer Nucleus(wie bei malignen Zellen)
- Nucleus mit homogenen Inklusionen - rechts SV-40 Immunfärbung (beide: 630x)- Median: 16 Wochen nach TPX- NVW = 100% PVW = 18-29%
Hirsch et al.,NEJM 2002
Vergleich mit CMV
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Diagnostische VerfahrenHistologie
- Tubuläre Schädigungszeichen
- Intranukleäre virale Einschlüsse(DD CMV = zusätzlich zytoplasmatische Einschlüsse)
- Immunhistologie (SV40 T Antigen)
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Histologischer Befund bei BKVN
160x
Intranukleäre basophile virale Einschlüsse in tubulären Epithelzellen Immunhistologie (SV40 T Antigen)mit tubulärem Epithelschaden, Störung der Integration der BM
160x400x
PVW=73%, NVW = 100%
Nickeleit et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1999
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Intranukleäre virale Einschlusskörper bei BKV-Nephritis
3800x 5600x
97.000x
Nickeleit et al., J. Am. Soc. Nephrol. 1999
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Immunhistologie (SV40 T Antigen)
bei Abstoßungsreaktion
80x
Infiltration mit Mononukleären Zellen und Tubulitis.
Die Anwesenheit weniger viraler inclusion bodiesspricht gegen eine Virusgenese.
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Differenzierende PCR zum Nachweis von Polyoma-Viren
Deutsches Konsiliarlaborfür Polyomaviren:Frau Dr. K. Dörries,Institut für VirologieUniversität Wü[email protected]
Auch u.a. - Charité Berlin- Uni Münster- TU München- Uni Tübingen
PCR aus Blutplasma (Hirsch et al., NEJM 2002):Sensitivität: 100%Spezifität: 88%NVW: 100%PVW: 50%
- Verschiedene Protokolle, z. B. real-time PCR, competitive PCR-> Viruslast > 7.700 Kopien/ml Serum ist prädiktiv für Vorliegen einer BKVN
- Verschiedene Targets, z. B. Capsid VP1-mRNA, large T, small T
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Bedeutung der PCR aus Blut- BKV Virämie: nachweisbar 23 Wochen nach Transplantation (Median)
- I. d. R. vor Nephropathie nachweisbar
- Als quantitative Methode zum Therapiemonitoring geeignet
- Nach Nephrektomie schnell negativ -> Niere ist Reservoir für Virämie!!!
- PCR aus Urin weniger geeignet: -> BKV-Persistenz im Urin trotz Elimination der Viren
aus Blut und Niere-> Nachweis von BKV im Urin bei asymptomatischen
Patienten
De Bruyn and Limaye, Rev. Med.Virol. 2004
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Diagnostische Verfahren
1. Decoy-Zellen in großer Anzahl im Urinsediment(16 Wochen post-TPX)
2. PCR aus Blut (Urin weniger geeignet)(23 Wochen post-TPX)
3. (Immun-) Histologie, ggf. einschließlich PCR-> Goldener Standard
CAVE: Ausschluss anderer viraler Infektionen, z. B. HSV, Adenoviren, CMV
Histologische Diagnose erfolgt i. d. R. spät (!):-> 5-6 Monate nach Nachweis von Decoyzellen im Urin -> Wochen bis Monate nach Virämie-Nachweis
-> frühe Diagnostik per Urinzytologie (Decoy) und PCR aus Blut anstreben!-> S c r e e n i n g von Risikopatienten!!!
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Vorgehensweise nach Nierentransplantation
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Vorgehen bei Verdacht auf BKN(Freiburger Modell; 12/2004)
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Therapie durch Reduktion der Immunsuppressiva(bei frühzeitiger Therapie ist BKVN reversibel)
Hirsch et al. J. Infect. Dis. 2001
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Cidofovir (Vistide)
- Nukleosid-Analogon- Aktivität in-vivo und in-vitro gegen CMV- DNA-Polymerase-Inhibitor (bei Herpesviren)- Polyomaviren haben keine DNA-Polymerase-> Mechanismus?- Renale Ausscheidung- Hohe Konzentration im Nierengewebe- Cave: Nephrotoxizität
- Dosierung: 0.25-1.0 mg/kg/Tag i. v. alle 2-3 Wochen ohne Probenicid- ausreichend Volumen zuführen- Nierenfunktion überwachen
- Wirksam nur in Kombination mit Reduktion der Immunsuppression (!)(z. B. Leflunomid anstelle von MMF)
- Evtl. Retransplantation anstreben (wenn keine aktive Infektion)
De Bruyn and Limaye, Rev.Med. Virol. 2004
Vidarabin -> Erfolg bisher nur in Einzelfällen
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Therapie-Erfolg durch Cidofovir
Kadambi et al., Am. J. Transplant. 2003
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Prognose
Bei histologischem Nachweis von BKVN
-> 30-50% der Patienten entwickeln eine progessive renale Dysfunktion mit Abstoßung
-> frühzeitige Diagnose durch Routinebiopsie verbessert die Prognose
Hirsch and Steiger, Lancet Infect. Dis. 2003
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Unterscheidung zwischen BKN und Abstoßungsreaktion durch Immunhistologische Bestimmung des SV40 T Antigens und der
MHC Klasse II (HLA-DR) Expression (110x)
BKVN
BKVN Abstoßungsreaktion
SV40 T-Ag POSITIV negativ
MHC II negativ POSITIV
Tubulitis nein JAmitInflammation
Abstoßung
Nickeleit et al., 1998 und 2000
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Mögliche Mechanismen der Malignom-Entwicklung durch BKV(-> z. B. Tumorinduktion im Hamstermodell)
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Zusammenfassung BKVN- Opportunistische Infektion- Nierentropismus- Bei starker therapeutisch-indizierter Immunsuppression
nach Nieren-TPX- Diagnostik: Decoy-Zellen im Urin, Nierenhistologie,
PCR aus Blut (Monitoring)- Therapie: Cidofovir und Reduzierung der
Immunsuppression (Balance-Akt!)- Nutzen der Retransplantation?- Anzahl der Fälle unterschätzt?- BKVN nach TPX anderer Organe nur in Ausnahmefällen
(z. B. nach Herz-TPX; Menahem et al., Transplantation 2005)