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Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Prof. Dr. Karl Lenhard RudolphLeibniz-Preisträger 2009
Molekulare Ursachen der Alterung –Angriffspunkte für zukünftige Therapien?
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
„Altern ist die einzige Möglichkeit ein langes Leben zu führen“Daniel Francois Esprit Auber (1782 – 1871)
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Gottes Wille
Michelangelo, Sündenfall und Vertreibung aus dem Paradies
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Höhere Chance auf hohes Alter
Afrika50.000 v. Chr
Europa15.000 v.
Chr.
19002000
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Lebensalter (Jahre)
Übe
rlebe
n (%
) 100
50
Demographische Entwicklung
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Alterung
- verminderte Stressantwort
- verminderte Organfunktion
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Alterung adulter Stammzellen
T Rando, Nature 2006
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Rothmund-Thomson Syndrom:Katarakt, Osteoporose, Haarergrauung u. HaarverlustMutation in einer DNA-Helikase
Werner Syndrom:-Lebensspanne: 50 Jahre, Katarakt, Osteoporose, Haar-ergrauung u. Haarverlust, Arteriosklerose, Diabetes, Haut-atrophie, Teleangiektasien Mutation im WRN Gen: DNA-Helikase involviert in DNA-Reparatur
Ataxia teleangiectasia:Hautatrophie, Immunodefizienz, Haarergrauung, Verlust von Nervenzellen, AtaxieMutation im ATM Gen: DNA Schädigungskontrollpunkt
Hutchinson-Gilford-Progeria:Lebensspanne: 13 Jahre, Haarverlust, Hautfalten, Kachexie, Arteriosklerose. Mutation im Laminin A Gen: Nukleäre Struktur
Rothmund-Thomson Syndrom:Katarakt, Osteoporose, Haarergrauung u. HaarverlustMutation in einer DNA-Helikase
Werner Syndrom:-Lebensspanne: 50 Jahre, Katarakt, Osteoporose, Haar-ergrauung u. Haarverlust, Arteriosklerose, Diabetes, Haut-atrophie, Teleangiektasien Mutation im WRN Gen: DNA-Helikase involviert in DNA-Reparatur
Ataxia teleangiectasia:Hautatrophie, Immunodefizienz, Haarergrauung, Verlust von Nervenzellen, AtaxieMutation im ATM Gen: DNA Schädigungskontrollpunkt
Hutchinson-Gilford-Progeria:Lebensspanne: 13 Jahre, Haarverlust, Hautfalten, Kachexie, Arteriosklerose. Mutation im Laminin A Gen: Nukleäre Struktur
Akkumulation von DNA Schädigung
Miller, Richard A.'Accelerated aging': a primrose path to insight?. Aging Cell 3 (2), 47-51.
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Telomere
Endreplikationsproblem der DNA-Polymerase:Telomerverkürzung mit jeder Zellteilung
- einfache, sich wiederholende DNA Sequenz (TTAGGG)- keine Kodierung für Genprodukt (nur RNA, kein Protein)- Hauptfunktion: Abschirmung der Chromosomenenden
Zelle ZellkernTelomer
Chromosom
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Telomerase
GGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTA GGGTTAGGGTTA
TERT
DNA Polymerase
AATCCC
GGGTTAGGGTTA
TERC TERC TERC
AATCCC
CCC
AATCCC
CCCAATCCCAAT CCCAATCCC
TERT TERT
5`
5`
5`
Telomerase-Aktivität im Menschen:
1. Keimzellen 2. Embryogenese 3. Stammzellen 4. Krebs
GGGTTAGGGTTA
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Telomerverkürzung limitiert die Teilungsfähigkeit menschlicher Zellen
Telo
mer
läng
e
Zellteilung Seneszenz Crisis
Somatische Somatische ZellenZellen
Hayflick 1968, Allsopp et al. 1990, Wright and Shay, 1992, VazirHayflick 1968, Allsopp et al. 1990, Wright and Shay, 1992, Vaziri et al. 1994, Bodnar et al. 1998i et al. 1994, Bodnar et al. 1998
p53p53
Stammzellen?
p21p21
Wissenschaft in der Stadtmitte –Forschungshighlights 2009im Rahmen des Wissenschaftsjahrs 2009:„Forschungsexpedition Deutschland“
Telomerverkürzung im Menschen
Während der Alterung:
Haut, Schleimhäute, Blutzellen, Blutgefäße, Magen-Darm-Epithelien, Nebennieren, Nierenrinde, Leber, Milz, u.a.
Bei chronischen Erkrankungen:
Erhöhter Zellumsatz: Arteriosklerose, Anämien,Hepatitis, Colitis Ulcerosa, HIV, u.a.
Stammzellen: CD34+ hämatopoetische Zellen
Bei genetischen Erkrankungen:Bei genetischen Erkrankungen:
Knochenmarksversagen, Anämie, idiopathische Lungenfibrose
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G3 mTERC-/-(18 Monate)
mTERC+/+ (22 Monate)
verminderte Wundheilung
Kryptenatrophie
Vorzeitige Alterung
M1
mTERC+M1
G4 mTERC-
verminderter Stammzell- Erhalt
G4mTERC-mTERC+
mTERC+
G4mTERC-
mTERC+/+
G3 mTERC-/-verminderte Regeneration
Telomerverkürzung induziert Alterung bei Mäusen
5 10 15 20 25 30 35
25
50
75
100
Alter (Monate)
Übe
rlebe
n (%
)
Terc+/+G4 Terc-/-
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Leberzirrhose
- hohe regenerative Reserve der Leberzellen (Hepatozyten)
- Leberzirrhose entwickelt sich nach langer Latenz bei
chronischen Lebererkrankungen: 20-30 Jahre
- Leberzirrhose: Telomerverkürzung + Nachlassen der
Regenerationsfähigkeit
Telomerverkürzung & Organregeneration
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Korrelation zwischen Telomerlänge und Lebenserwartung im Menschen
Cawthon et al. Lancet 2003
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Reaktivierung von
Telomerase in 90%
menschlicher Tumore
Kritisch verkürzte
Telomere in 90%
menschlicher Tumore
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Alterung & Krebsrisiko
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HCC: Rarität HCC: 3-6% pro Jahr
Hohe RegenerationsfähigkeitLange Telomere
Verminderte RegenerationsfähigkeitKurze Telomere
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Telomerdysfunktion induziert chromosomale Instabilität
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altjung
1
1
2
2
mTE
RC
-/-
Peptidomics (CE-TOF-MS) : Biomarker für Telomerdysfunktion und Alterung
mTe
rc-/-
mTe
rc+/
+
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0.51-Spezivität
1jung30±3.8
alt, gesund85±8.1
alt, krank
73±8.5
1
2
3
Mar
ker-
kom
bina
tion
P<0.001
P<0.001P<0.001
1
0.5 0.99720.98940.8863
Markerproteine für Telomerdysfunktion und DNA Schädigung: Anstieg im Rahmen der Alterung
Sens
itivi
tät
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n = 484
Molekulare Marker für Krebsrisiko im alten Menschen (86+)
P<0,001
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TelomerverkürzungChromosomale Instabilität:
Tumorinitiierung Telomerstabilisierung
Tumorprogress
Seneszenz Crisis
Telomerase-Aktivierung
Alterung, Krebs
Alterung,Krankheiten
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Sind Kontrollpunkte der zellulären Lebensspanne therapeutische Targets?
Seneszente Zellen
Junge Zellen
p53
p21
EXO1Gamma-H2AX
Apoptose Zellzyklus-Arrest(Seneszenz)
ATR
Chk1P
P
P
Sekretorischer Phänotyp
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mTERC +/+ p21+/+ G3mTERC -/- p21 -/-G3mTERC -/- p21+/+
Inhibition von DNA Schädigungssignalwegen
Intestinale Stamm- und Progenitorzellen
Verbesserung des Organerhalts
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Verlängerung des Überlebens hängt von den Auswirkungen auf das Tumorrisiko ab
5 10 15 20
25
50
75
100
Alter (Monate)
Üb
erl
eb
en
(%
)
p21-/-
Choudhury et al. 2007
p21+/+
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AdulteAdulteStammzelleStammzelle
Verminderter OrganerhaltVerminderter Organerhalt
ErhErhööhtes Krebsrisikohtes KrebsrisikoMolekulare Molekulare TherapienTherapien
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Afrika50.000 v. Chr
Europa15.000 v. Chr.
1900 2000
Trauma
1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 100100
Alter (Jahre)Alter (Jahre)
ÜÜbe
rlebe
n (%
)be
rlebe
n (%
) idealideal
Altersrekord: Der 70-jährige Yuichiro Miura bestieg 2003 den Gipfel des Everest
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70 Jährige- ohne Gesundheitseinschränkung: Lebenserwartung 14.3 Jahre, Gesundheitskosten bis zum Versterben: $136,000
- mit Gesundheitseinschränkungen: Lebenserwartung 11.6 Jahre,Gesundheitskosten bis zum Versterben: $145,000
Lubitz et al. 2003
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Ist es möglich die menschliche Lebensspanne zu verlängern?
1000 Jahre alte Schwämme im arktischen Ozean
Kalorien reduzierte Diät:
- verlängerte Lebensspanne von Hefezellen
- verlängerte Lebensspanne (30%) und verringertes Tumorrisiko in Mäusen
- verspätetes Einsetzen von Alterung in Primaten (Affen), Lebensspanne?
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20
40
60
80
100
120
heute heute+Diät1901
44,848,3
75,181,1
105,497,6
Berechneter Effekt einer Kalorienrestriktion hinsichtlich der menschlichen Lebensspanne
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Es ist nie zu spätM
orta
lität
srat
e
Alter (Tage)
Mair W, Goymer P, Pletcher SD, Partridge L.
Demography of dietary restriction
and death in Drosophila.
Science. 2003 Sep 19;301:1731-3.
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Geburtsmonat planen!
Österreich
Australien
Dänemark
Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Feb 27;98(5):2934-9..Lifespan depends on month of birth.Doblhammer G, Vaupel JW.
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Mitarbeiter:
Yvonne Begus-NahrmannTang Duozhuang
Parisa EshragiJuan Feng
Anne GompfLuis Miguel Guachalla
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Forschungsförderung:
DFG, Deutsche Krebshilfe e.V., Wilhelm Sander Stiftung, Fritz Thyssen StiftungEuropean Union: GENINCA, TELOMARKER