prospektiv randomisierte phase - iii - studie bei ... · der neuroonkologischen arbeitsgemeinschaft...

Prospektiv randomisierte

Phase - III - Studie bei solitären / singulären Hirnmetastasen

Operation versus Operation plus

Ganzhirnbestrahlung

NOA 06 - Studie

Amendment I - Protokollversion v. 16.03.2005

NOA 06 – Studie zur Therapie Singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 2/47

Inhaltsverzeichnis

1. Allgemeine Informationen 3

1.1. Synopsis 6

1.2. Ablaufschema 8

2. Ausgangssituation 9

3. Ziele 13

4. Studiendesign 14

5. Einschluss- und Ausschlusskriterien 15

6. Behandlungsplan 16

7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse 19

8. Erfassung unerwünschter Ereignisse 20

9. Statistische Auswertung 21

10. Zugang zu den Patientendaten 26

11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung 26

12. Ethische Aspekte 28

13. Datenerhebung und Dokumentation 28

14. Finanzierung und Versicherung 28

15. Abschlussbericht und Publikation 29

16. Abgrenzung der NOA Hirnmetastasenstudie

gegenüber der EORTC Hirnmetastasenstudie 29

17. Literatur 30

18. Verzeichnis der Anlagen 33


1. Allgemeine Informationen

Verantwortliche Studienleiterin

Prof. Dr. G. Schackert, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr. 74,

01307 Dresden. Tel 0351 4582883 Fax: 0351 4584304, E-mail: [email protected]

dresden.de

Autoren des Studienprotokolls und Koordination der Studie

Prof. Dr. G. Schackert, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr. 74,

01307 Dresden. Tel 0351 4582883 Fax: 0351 4584304, E-mail: [email protected]

dresden.de

Prof. Dr. R. Engenhart-Cabillic, Abteilung für Strahlentherapie, Universität Marburg,

Baldingerstraße, 35043 Marburg, Tel.: 06421 286433, E-mail: [email protected]

marburg.de

Prof. Dr. M. Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3,

72076 Tübingen, Tel.: 07071 2987637, Fax: 07071 295260, E-mail: michael.weller@uni-

tuebingen.de

Prof. Dr. R. Koch, Institut für Medizinische Informatik und Biometrie der Technischen

Universität Dresden, Löscherstr. 18, 01309 Dresden Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351

3177225, E-mail: [email protected]

Studienkoordination und Datenverwaltung

Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser (Med. Dok. Assistentin); Koordinierungsstelle

NeuroOnkologie, Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731 Kreischa, Tel:

035206 62951, E-mail: [email protected]

Priv. Doz. Dr. D. Krex, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, TU Dresden, Fetscherstr.

74, 01307 Dresden. Tel 0351 4584163, Fax: 0351-4586386; E-mail:

[email protected]


Wissenschaftlicher Beirat

Prof. Dr. M. Bamberg, Abteilung für Strahlentherapie, Radiologische Klinik der Universität

Tübingen, Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071 2982165, Fax: 07071 295894

E-mail: [email protected]

Dr. B. Müller, Chefärztin Reha-Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731

Kreischa, Tel: 035206 62951, E-mail: [email protected]

Prof. Dr. U. Schlegel, Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer, In der Schornau 23-

25, 44892 Bochum, Tel: 0234-299-3701, Fax: 0234-299-3709, E-mail: neurologie@kk-

bochum.de

Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr.

64, Freiburg, Tel.: 0761 2705181, E-mail: [email protected]

Prof. Dr. M. Westphal, Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Hamburg-Eppendorf,

Martinistr., Hamburg, Tel.: 040 428033750, E-mail: [email protected]

Prof. Dr. O. D. Wiestler, Deutsches Krebsforschungszentrum, Im Neuenheimer Feld 280,

69120 Heidelberg Telefon: 06221 420, Telefax: 06221 422995

Koordination der Randomisierung neuer Patienten und Informationen zur Studie

Dr. B. Müller, Chefärztin Reha-Klinik Bavaria Kreischa, An der Wolfsschlucht 1-2, 01731

Kreischa, Tel: 035206 62951, Fax: 035206 – 62954, E-mail: bettina.mueller@klinik-

bavaria.de

Referenzzentrum für Strahlentherapie



marburg.de


Referenzzentrum für Neuroradiologie



Referenzzentrum für Neuropathologie

Prof. Dr. T Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund-Freudstr., 53105 Bonn, Tel.: 0228

2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]

Referenzzentrum für Biometrie


Universität Dresden, Löscherstr. 18, 01309 Dresden Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351

3177225, E-mail: [email protected]

Studienzentren

Es handelt sich um eine multizentrische Studie. Die Teilnahme soll für alle interessierten

Zentren möglich sein. Voraussetzung für eine Teilnahme sind die im Studienprotokoll

vorgesehenen Untersuchungen zur Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung sowie die

Möglichkeit der langfristigen Verlaufskontrollen. Die vollständige Dokumentation, wie in

dem Studienprotokoll gefordert, muss gewährleistet sein. Das Protokoll wurde dem Vorstand

der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft in der Deutschen Krebsgesellschaft (NOA) zur

Prüfung vorgelegt und soll als offizielle Therapiestudie der NOA geführt werden. Eine

Zusammenstellung der teilnehmenden Zentren, die in regelmäßigen Abständen aktualisiert

wird, ist in der Studienzentrale abrufbar.

Bei der Initiierung der Studie hatten folgende Zentren eine Teilnahme an der Studie zugesagt:

Bonn

Dresden

Hamburg

Mainz

Marburg

Tübingen


SYNOPSIS Titel Operation versus Operation plus Ganzhirnbestrahlung

bei solitären/singulären Hirnmetastasen

Kurzbezeichnung NOA-Studie (Studie der Neuroonkologischen Arbeitsgemeinschaft der Deutschen Krebsgesellschaft)

Indikation solitäre bzw. singuläre Hirnmetastase

Studiendesign randomisierte, multizentrische, prospektive klinische Studie (Therapie-Studie)

Primäres Studienziel Vergleich zweier Therapiekonzepte (Ganzhirnbestrahlung bzw. keine Ganzhirnbestrahlung) nach operativer vollständiger Resektion der solitären/singulären Hirnmetastase hinsichtlich der Überlebenszeit für den Patienten

Zielvariablen Überlebenszeit (ab Tag der Operation)

Sekundäre Studienziele

- Auftreten zerebraler Rezidive - Ermittlung des Zeitintervalls bis zum Auftreten zerebraler Rezidive - Bestimmung der Lebensqualität

Patientenzahl 540 gesamt (480 nach Fallzahlplanung + 10-15 % drop-outs) 6 Studienzentren je 90 Patienten (Rekrutierung von 20-25 Patienten je Studienzentrum pro Jahr)

Zeitplan Studiendauer: 6 Jahre: 4 Jahre Rekrutierung 2 Jahre Behandlung patientenbezogen: 2 Jahre studienbezogen: geplanter Beginn: 01. April 2005 geplanter Abschluss: 31. März 2011

Einschlusskriterien - Vorliegen nur einer histologisch gesicherten Hirnmetastase eines soliden Tumors, durch Operation vollständig reseziert - präoperatives MRT (nicht älter als 14 Tage präoperativ) - MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden nach Operation ohne Resttumornachweis - Alter: 18-75 Jahre - Karnofskyindex: ≥ 60 % (nach Operation) - stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)

Ausschlusskriterien - multiple Metastasen - nicht-resektable Metastasen, z. B. Stammganglien, Hirnstamm - vorbehandelte Hirnmetastasen - kleinzelliges Bronchialkarzinom - Mehrfachtumoren, d.h. Zweitmalignome - progrediente extrazerebrale Metastasierung - Multimorbidität - metallische Fremdkörper, welche die MRT-Untersuchung nicht gestatten


Therapie A: keine postoperative Bestrahlung B: postoperative Bestrahlung

Behandlungsplan Die Bestrahlung muss innerhalb der ersten vier Wochen nach der Tumorexstirpation begonnen werden. Die Fraktionierung erfolgt mit 40 Gy insgesamt in einer Dosis von 2 Gy/Tag an fünf Tagen/Woche über vier Wochen. In beiden Therapiegruppen werden in Abständen von drei Monaten postoperativ Kontroll-MRT-Untersuchungen, Karnofskyindex, Laborparameter sowie in Abständen von sechs Monaten der Status der extrazerebralen Metastasierung und Untersuchungen der Lebensqualität durchgeführt. Die Abschlussuntersuchung findet 18 Monate postoperativ statt. Gegebenenfalls erfolgen weitere Untersuchungen als Follow-up 21 und 24 Monate postoperativ.

Studienendpunkte - Tod - Ende der Beobachtungszeit (Einschluss letzter Patient + 18 Monate)

NOA 06 – Studie zur Therapie singulärer/solitärer Hirnmetastasen Protokoll-Version 16.3.2005 8/47

ABLAUFSCHEMA

* Die weitere Therapie legt das jeweilige Prüfzentrum unabhängig vom Studiendesign fest.

Behandlungsgruppe A:keine postoperative

Bestrahlung

Behandlungsgruppe B: postoperative Bestrahlung

Studienende

Rezidiv *

Visite 2 (3 Monate postoperativ) Visite 3 (6 Monate postoperativ) Visite 4 (9 Monate postoperativ) Visite 5 (12 Monate postoperativ) Visite 6 (15 Monate postoperativ) Visite 7 Abschlussuntersuchung (18 Monate postoperativ) ggf.: Visite 8 (21 Monate postoperativ) Visite 9 (24 Monate postoperativ)

Visite 1 (postoperatives 48-h-MRT mit negativem Resttumornachweis)

Operation

Randomisierung

Screening


2. Ausgangssituation

2.1. Aktueller Stand der Therapie

Hirnmetastasen entstehen bei ca. 20 bis 30% aller Patienten mit systemischer Metastasierung

(7, 29). Sie bilden mit mehr als 30% die größte Gruppe unter den Hirntumoren. Die meisten

Hirnmetastasen stammen vom Bronchialkarzinom (35 – 50%), gefolgt vom Mammakarzinom

(21%). Das maligne Melanom hat die höchste Prävalenz für zerebrale Metastasierung. In

Autopsiestudien finden sich bis zu 70% zerebrale Metastasen (39). Zum Zeitpunkt der

Erstmanifestation liegen bei der Hälfte der Patienten bereits multiple cerebrale Metastasen vor

(9).

In den vergangenen Jahren wurden in zahlreichen retrospektiven Studien Prognosefaktoren

für Patienten mit Hirnmetastasen erarbeitet, die das Überleben maßgeblich beeinflussen.

Neben dem Alter und dem Karnofskystatus haben die Kontrolle des Primärtumors und seine

Histologie, die Anzahl der von der Metastasierung betroffenen extrazerebralen Organe, das

synchrone und metachrone Auftreten der Metastasen und nicht zuletzt die Zahl der

Hirnmetastasen selbst eine wesentliche prognostische Bedeutung gezeigt (13, 18, 24, 25, 32,

46, 49).

Während die Charakterisierung des klinischen Status die eine Säule der Überlebensprognose

bildet, sind Therapiemodalitäten und deren Ansprechraten die andere. Aktuelle

Therapiekonzepte beinhalten Operation (1, 3, 8, 13, 28, 31, 35, 38, 44, 46-48, 50),

Ganzhirnbestrahlung (12, 31, 32, 34, 36, 42, 51) , Radiochirurgie (6, 10, 14-16, 20, 21, 37, 40,

43), Chemotherapie (5, 17, 19, 30) oder alleinige supportive Maßnahmen (12, 25). Eine

wesentliche Frage wurde Anfang der 90iger Jahre gestellt: Ist die alleinige Strahlentherapie

bei der Behandlung von Einzelhirnmetastasen der Operation mit nachfolgender

Ganzhirnbestrahlung gleichzusetzen? Die Ergebnisse der Patchell-Studie von 1990 (26)

belegen eine signifikante Überlegenheit des kombinierten Therapiekonzeptes. Dies wurde in

einer weiteren prospektiven (41) und mehreren retrospektiven Studien (8, 24, 31, 35)

bestätigt. Mintz et al. stellten allerdings in ihrer prospektiv randomisierten Studie von 1995

bei der Intension-to-treat-Analyse keinen Überlebensvorteil für die operierten Patienten fest.

(22). Das negative Ergebnis dieser Studie wird dadurch relativiert, dass im chirurgischen Arm

(Operation plus WBRT) sieben Patienten keine Strahlentherapie erhielten, während im reinen

Strahlentherapiearm alle bis auf einen Patienten bestrahlt und zudem im weiteren Verlauf

zehn Patienten noch operiert wurden.


Bis heute ist nicht geklärt, ob Patienten, die an einer solitären (eine einzige Hirnmetastase

ohne extrazerebrale Metastasierung) bzw. singulären (eine einzige Hirnmetastase bei

extrazerebralen Metastasen) Hirnmetastase operiert werden und nachfolgend eine

Ganzhirnbestrahlung erhalten, eine bessere Prognose aufweisen als solche, die lediglich einer

Operation unterzogen werden. Es wurde bisher eine einzige prospektiv randomisierte Studie

zur Beantwortung dieser Frage (27) durchgeführt. In dieser Studie wurden 95 Patienten

rekrutiert. Nahezu die Hälfte der Patienten war an einem nicht-kleinzelligen

Bronchialkarzinom erkrankt. Die wesentliche Aussage der Studie bestand darin, dass

Patienten, die einer Operation plus postoperativer WBRT (whole brain radiation therapy) mit

30 Gy unterzogen wurden, eine signifikante Reduktion zerebraler Rezidivtumoren aufwiesen.

Eine Verlängerung der Überlebenszeit wurde jedoch nicht erzielt.

Geht man von dem heutigen Stand der Kenntnisse aus, dass Hirnmetastasen intraoperativ

relativ gut abgegrenzt erscheinen und dies ihrem biologischen Verhalten entsprechen könnte,

erscheint es gerechtfertigt, bei postoperativ durchgeführter Magnetresonanztomographie

(MRT) mit Gadolinium ohne Nachweis von Resttumor auf eine postoperative

Ganzhirnbestrahlung zu verzichten (27). Der Nachteil eines solchen Vorgehens könnte

allerdings in der von Patchell et al. 1998 aufgezeigten erhöhten lokalen Rezidivrate liegen.

Der Vorteil bestünde jedoch in der Möglichkeit, bei Auftreten erneuter zerebraler Metastasen

neben der wiederholten Operation oder einer radiochirurgischen Maßnahme die

Ganzhirnbestrahlung später einzusetzen. Dies könnte möglicherweise zur Verlängerung der

Überlebenszeit beitragen. Neben dieser Frage stellt sich eine zweite, die im Rahmen der

vorliegenden Studie ebenfalls geklärt werden soll. Dies ist die Stratifizierung der

Therapiemaßnahmen nach dem Primärtumor. Es ist bekannt, dass Primärtumoren wie das

kleinzellige Nierenkarzinom oder das maligne Melanom nicht oder nur wenig auf

konventionelle Strahlentherapie ansprechen. Dennoch werden auch in diesen Fällen

Ganzhirnbestrahlungen durchgeführt. Außerdem weiß man, dass einige Tumoren wie das

maligne Melanom bereits primär zu multipler Metastasierung neigen. Es soll daher evaluiert

werden, welche Primärtumoren zum schnellen zerebralen Rezidiv neigen, bei welchen

Primärtumoren eine Ganzhirnbestrahlung nach Metastasenexstirpation ein Rezidiv verhindert

und bei welchen dies ohne Effekt ist.


2.2. Operation

Die operative Exstirpation einer Hirnmetastase gehört zu den Standardeingriffen in der

Neurochirurgie (1, 3, 8, 13, 28, 31, 35, 38, 44, 46-48, 50). Metastasen, die kortikal liegen,

werden ohne Probleme an der tumorösen Veränderung der Hirnoberfläche erkannt.

Tiefgelegene Prozesse können durch die Neuronavigation genau lokalisiert werden (45). Der

Zugangsweg wird so geplant, dass iatrogene, zusätzliche neurologische Ausfälle vermieden

werden können. Die Hirnmetastasen erscheinen in der Regel gut abgegrenzt und bieten damit

die Möglichkeit, in toto entfernt zu werden. Bis heute wird die Operation in Zusammenhang

mit der adjuvanten Strahlentherapie gesehen. Die medianen Überlebenszeiten liegen bei ca. 1

Jahr (8, 24, 31, 35, 46). Es werden jedoch auch Langzeitüberleber von mehreren Jahren

beschrieben (11, 23).

Bei Rezidiven ist ebenfalls die operative Exstirpation möglich (2, 4, 33). Die medianen

Überlebenszeiten können bei einem selektionierten Patientengut mit nicht progredienter

extrazerebraler Metastasierung denen zum Zeitpunkt der zerebralen Erstmanifestation

vergleichbar sein. Auch multiple Hirnmetastasen können heute eine Indikation zur Operation

darstellen (3, 24, 31, 33). Dies beruht vor allem auf der durch die Neuronavigation erzielten

Sicherheit im Auffinden der Tumoren und der Möglichkeit, alle Läsionen während einer

operativen Sitzung zu entfernen. Drei bis maximal vier Absiedlungen werden noch operiert.

Es können bei einem ausgewählten Patientengut ebenfalls mediane Überlebenszeiten von ca.

1 Jahr erreicht werden (3).

2.3. Strahlentherapie

Die Strahlentherapie bei Hirnmetastasen besteht meist in einer Ganzhirnbestrahlung (12, 31,

32, 34, 36, 42, 51). Es werden meist 30 - 40 Gy mit einer täglichen Strahlendosis von 2 Gy an

5 Tagen der Woche verabreicht. Die Bestrahlung nimmt damit ca. 4 Wochen in Anspruch. Sie

erfolgt unter dem Schutz von Kortikosteroiden, z.B. Dexamethason in einer Dosis von 2 x 4

mg/die. Die Ganzhirnbestrahlung ist bis zum heutigen Tag Standardtherapie in der

Behandlung von Hirnmetastasen. Sie wird sowohl palliativ als auch adjuvant nach operativer

Exstirpation eingesetzt.


2.4. Chemotherapie

Die Durchführung einer begleitenden Chemotherapie ist im vorliegenden Studienprotokoll

zulässig. Sie kann sinnvoll sein, um das extrazerebrale Metastasierungsgeschehen zu

beeinflussen.

Es gibt allerdings keine spezifische Chemotherapie bei Hirnmetastasen. Sie wird sich immer

nach der Chemosensitivität des Primärtumors richten (5, 17, 19, 30).

2.5. Radiochirurgie

Bei der radiochirurgischen Behandlung von Hirnmetastasen wird stereotaktisch gezielt

entweder mit dem Gamma Knife oder dem Linearbeschleuniger eine Einzeitstrahlentherapie

auf die Metastase verabreicht. Die optimale Tumorranddosis liegt bei 20 Gy.

Radiochirurgie bei Hirnmetastasen ist eine anerkannte Therapie. Die medianen

Überlebenszeiten sind den Ergebnissen nach operativer Therapie vergleichbar (6, 10, 14-16,

20, 21, 37, 40, 43). In der vorliegenden Studie kann im Falle des Rezidives im Rahmen einer

Verlaufsbeobachtung neben der operativen Therapie Radiochirurgie angewandt werden. Nach

den allgemein anerkannten Kriterien können Metastasen radiochirurgisch behandelt werden,

wenn sie einen Durchmesser von 3 cm nicht überschreiten, nicht mehr als drei bis maximal

vier Metastasen vorliegen und das extrazerebrale Metastasierungsgeschehen unter Kontrolle

ist. Der Vorteil der Radiochirurgie liegt in der Möglichkeit, auch Läsionen in den

Stammganglien und mitunter auch im Hirnstamm einer fokussierten Therapie zuzuführen Die

Bestrahlung mit Gamma Knife oder Linearbeschleuniger ist vergleichbar.

2.6. Supportive Maßnahmen

Als supportive Maßnahmen in der Behandlung von Hirnmetastasen gelten die antiödematöse

Therapie mit Corticosteroiden und die Behandlung mit Antiepileptika. Beide

Behandlungskonzepte sind in der vorliegenden Studie zulässig.


3. Ziel der Studie

3.1. Patientenauswahl

Primäres Aufnahmekriterium in die prospektiv randomisierte Studie sind das Vorliegen nur

einer Hirnmetastase und ein in den letzten vier Monaten stabiler extrazerebraler

Metastasierungsstatus. Es können alle Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren in die Studie

aufgenommen werden, sofern sie sich in einem guten klinischen Zustand (Karnofsky-Index >

60) befinden, keine Multimorbidität aufweisen, einwilligungsfähig sind und nicht bereits

früher wegen zerebraler Metastasierung therapiert wurden. Die Ein- und Ausschlusskriterien

sind unter Punkt 5 definiert.

3.2. Definition der Ziele

Es soll die Frage beantwortet werden, ob bei Patienten mit einer einzigen Hirnmetastase nach

vollständiger Entfernung auf eine adjuvante Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann. Da

es bisher noch keine Studie gibt, die, stratifiziert nach Primärtumor, diese Frage untersucht

hat, könnte das Ergebnis der Studie einen wichtigen Beitrag für die klinische Onkologie

darstellen und die bisherige Standardtherapie verändern. Der primäre Endpunkt ist die

Überlebenszeit, sekundäre Endpunkte sind Intervall der zerebralen Rezidivfreiheit und die

Lebensqualität.

Zielparameter der prospektiv randomisierten Studie sind:

1. primärer Zielparameter: Erfassung der Überlebenszeit

2. sekundäre Zielparameter: Zeitintervall bis zum Auftreten des Rezidives,

Lebensqualität

Die Studienergebnisse werden stratifiziert nach Primärtumor ausgewertet.

Systemische Chemotherapie ist zulässig und richtet sich nach dem Primärtumor.

Patienten, welche die Einwilligungskriterien erfüllen, aber nicht einwilligen, an der Studie

teilzunehmen, sollen zahlenmäßig erfasst werden.


4. Studiendesign

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine prospektiv randomisierte Phase III

Studie. Die Zielparameter wurden unter 3 definiert. Die Randomisierung der Patienten erfolgt

zentral in der Koordinierungsstelle in Kreischa.

Patienten mit einer einzigen nachweisbaren Hirnmetastase werden in die Studie

aufgenommen. Es dürfen zuvor keine Hirnmetastasen behandelt worden sein. Patienten

müssen eine Hirnmetastase aufweisen, die operativ bildgebend in toto zu exstirpieren ist. Die

präoperative Diagnostik muss mit der Magnetresonanztomographie (MRT) mit Gadolinium

durchgeführt werden, um weitere zerebrale Metastasen auszuschließen. Es muss ein

Ganzkörperstatus (s.u.) vorliegen, der nicht älter als 4 Wochen ist, um eine Progredienz des

extrazerebralen Metastasierungsgeschehens auszuschließen. Das präoperative MRT darf nicht

länger als 14 Tage zurückliegen. Die postoperative MRT-Untersuchung muss innerhalb der

ersten 48 Stunden nach der Operation durchgeführt werden, um Resttumor eindeutig

nachweisen zu können. Nur Patienten mit vollständig resezierten Hirnmetastasen können in

die Studie einbezogen werden.

Nach Erreichen des sekundären Zielpunktes „Hirnmetastasenrezidiv“ sollen die Patienten in

einer Verlaufsbeobachtung weiter erfasst werden. Je nach Randomisierungsarm im ersten Teil

der Studie können sich damit eine erneute Operation oder eine radiochirurgische Therapie mit

oder ohne WBRT ergeben. Zum Zeitpunkt des Rezidives können mehrere zerebrale

Metastasen vorliegen, der extrazerebrale Metastasierungsstatus kann progredient sein. Da

diese Befunde sehr variabel sein können, bietet sich ein strenges Studiendesign für die

Rezidivtherapie nicht mehr an. Eine Randomisierung wird damit bei der Verlaufsbeobachtung

nicht mehr durchgeführt. Das jeweilige Studienzentrum legt die weitere Therapie fest. Die

Daten müssen jedoch vollständig dokumentiert werden, um den primären Zielpunkt

„Gesamtüberleben“ zu bestimmen. Die Frage, die mit der Fortsetzungsbehandlung nach

Auftreten des Rezidives aufgegriffen wird, könnte einen wichtigen Hinweis bieten, ob durch

eine zunächst nicht angewandte Strahlentherapie nach vollständiger Entfernung einer

Einzelhirnmetastase ein Überlebenszeitvorteil im Gesamtüberleben erreichbar ist, da beim

Rezidiv die Möglichkeit der WBRT noch gegeben ist oder ob eine primär angewandte WBRT

günstiger für das Gesamtüberleben ist.


5. Einschluss- und Ausschlusskriterien

5.1. Einschlusskriterien

histologisch gesicherte Metastase eines soliden Tumors

Alter: 18 – 75 Jahre

Karnofsky-Status: > 60 (nach der Operation)

Postoperative MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden ohne

Resttumornachweis

Stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)

5.2. Ausschlusskriterien

Alter: < 18, > 75 Jahre

Karnofskystatus: < 60

Multimorbidität

nicht-resektable Metastasen, z.B. Stammganglien, Hirnstamm

multiple Metastasen

vorbehandelte Hirnmetastasen

kleinzelliges Bronchialkarzinom

Mehrfachtumoren, d.h. Zweitmalignome

Postoperativer Resttumornachweis im MRT mit Gadolinium

Progrediente extrazerebrale Metastasierung

metallische Fremdkörper, die MRT-Untersuchung nicht gestatten

5.3. Ausscheiden aus der Studie

Wunsch des Patienten

fehlende Compliance für die Wahrnehmung der Kontrolluntersuchungen


6. Behandlungsplan

6.1. Untersuchung und Statuserhebung vor Studienbeginn

• Anamnese

• allgemein- körperliche und neurologische Untersuchung

• Ganzkörperstatus (Ultraschall: Abdomen mit Leber und Milz, Lymphknoten, Niere.

Röntgen-Thorax, Primärtumorregion)

• Karnofsky-Status

• MRT-Untersuchung mit Gadolinium (nicht älter als 14 Tage präoperativ)

• Blutbild, Gerinnungsstatus, Nierenretentionswerte, Elektrolyte

6.2. Referenz-Neuroradiologie

Von jedem Patienten, der in die Studie eingeschlossen wird, werden zu verschiedenen

Zeitpunkten MRT-Untersuchungen durchgeführt, die, um eine einheitliche Beurteilung zu

gewährleisten, der Referenz-Neuroradiologie in Freiburg zugänglich gemacht werden müssen.

Die beteiligten Studienzentren verpflichten sich, die MRT-Untersuchungen nach

vorgegebenen Aufnahmemodi durchzuführen und die Filme an die Referenz-Neuroradiologie

zu versenden.

Folgende Basisanforderungen werden an die Aufnahmetechnik gestellt:

• Schichtdicke: max. 6mm

• T2 - und Flair – Gewichtung in 1 Ebene

• T1 nativ und T1 nach Kontrastmittelgabe in mindestens 2 Ebenen ohne

Magnetisationstransfer.

• Kontrastmittelstandarddosis: 0,1 mmol/kg KG

Versandadresse für MRT-Aufnahmen:




6.3. Referenz-Neuropathologie

Nach der intraoperativen Entnahme des Tumormaterials wird das Gewebe zunächst zur

Befundung der lokalen Pathologie/Neuropathologie zugeleitet. Außerdem wird Gewebe an

das Referenzzentrum für Neuropathologie nach Bonn gesandt.

Versandadresse für Tumorgewebe:

Prof. Dr. T. Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund-Freudstr. 25, 53105 Bonn, Tel.:

0228 2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]

6.4. Randomisierung

Die Randomisierung in einen der beiden Studienarme erfolgt postoperativ nach der MRT-

Kontrolle mit Gadolinium, die keinen Resttumor mehr aufweisen darf. Die Randomisierung

wird telefonisch bzw. per Fax durchgeführt.

Telefonadresse:

Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser (Med. Dok. Assistentin)

Koordinierungsstelle NeuroOnkologie, Klinik Bavaria Kreischa,

An der Wolfsschlucht 1-2, 01731 Kreischa

Tel : 035206-62956; Fax : 035206-62954

E-mail: [email protected]

Eine vom Patienten unterschriebene und von der örtlichen Ethikkommission gebilligte

Einverständniserklärung muss vorliegen.


6.5. Studienablauf

Falls die Einschlusskriterien erfüllt sind, und ein Einverständnis vorliegt, wird der Patient in

die Studie aufgenommen und je nach Randomisierung einem der beiden Studienarme

zugewiesen.

1. Arm: Operation einer solitären oder singulären Hirnmetastase

2. Arm: Operation einer solitären oder singulären Hirnmetastase plus

postoperative WBRT mit 40 Gy

Die Bestrahlung muss innerhalb der ersten 4 Wochen nach der Tumorexstirpation begonnen

werden. Die Fraktionierung erfolgt mit 2 Gy/Tag. Eine begleitende Chemotherapie kann

durchgeführt werden.

In Abständen von 3, 6, 9, 12, 15 Monaten postoperativ (wenn gegeben weiter in

dreimonatigen Abständen) werden Kontroll-MRT-Untersuchungen, klinischer Status,

Laborparameter, in Abständen von 6 Monaten der Status der extrazerebralen Metastasierung

und Lebensqualitätsuntersuchungen durchgeführt.


7. Kriterien und Definition der Therapieergebnisse

Primärer Zielparameter ist:

Überlebenszeit

.

Sekundäre Zielparameter sind:

1. Auftreten des zerebralen Rezidives. Als zerebrales Rezidiv wird jede erneut

aufgetretene intrakranielle Metastase gewertet, d.h. nicht nur das lokale Rezidiv an der

Stelle der Erstmanifestation.

2. Lebensqualität.

Nach Auftreten eines zerebralen Rezidives wird der Patient in der Verlaufsbeobachtung mit

angepasster Therapie weiter erfasst. Die jetzt angewandten Therapiemaßnahmen werden

ohne Vorgaben durchgeführt.

Die Studienergebnisse werden nach Primärtumor stratifiziert ausgewertet. Die angestrebten

Haupttumorentitäten sind:

- nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

- Mammakarzinom

- malignes Melanom

- Nierenzellkarzinom

- unbekannter Primärtumor

- andere.


8. Erfassung unerwünschter Ereignisse

Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um den Vergleich von Standardtherapien, die

bereits hinsichtlich ihrer Wirkungen und Nebenwirkungen untersucht wurden und die als

Routinetherapie anerkannt sind.

Besondere Vorkommnisse während der Therapiestudie werden erfasst, ebenso müssen

Protokollverletzungen festgehalten werden.

8.1. Verlassen der Studie

Jeder Patient kann jederzeit ohne Angaben von Gründen die Teilnahme an der Studie

beenden. Dem Patienten darf dadurch kein Nachteil im Verhältnis zum behandelnden

Arzt oder anderen Personen erwachsen.

8.2. Lebensqualität

Untersuchungen zur Lebensqualität erfolgen mit Hilfe der Bestimmung des Karnofsky-Status

und des EORTC Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ). Die allgemeine Skala

(EORTC QLQ-C30, s. Anhang) sowie die spezielle Hirn-Skala (EORTC QLQ-Brain 20, s.

Anhang) werden vom Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie an in 6-monatigen Abständen

durchgeführt. Es handelt sich um eine Bewertung anhand von 50 Punkten, die der Patient

selbst in 10 – 15 Minuten vornehmen kann. Zum gleichen Zeitpunkt wird auch ein Mini-

Mental-Status-Test (s. Anhang) durchgeführt.

8.3. Verlaufsuntersuchung

Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig. Nach

Abschluss der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3 Monaten

durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser

Nachuntersuchungen in 3-monatigen Abständen, Lebensqualitätsuntersuchungen und

Ganzkörperstatus in 6-monatigen Abständen. Das Auftreten des Rezidives wird

zusammen mit der Lebensqualität, die zu diesem Zeitpunkt besteht, als sekundärer

Zielparameter erfasst. Danach wird der Patient bis zu seinem Ableben (Überlebenszeit

= primärer Zielparameter) in den oben angegebenen Abständen weiter kontrolliert


9. Statistische Auswertung

9.1. Ziel der Studie

Es handelt sich um eine multizentrisch angelegte Phase-III-Studie, welche die Wertigkeit der

postoperativen Ganzhirnbestrahlung nach vollständiger Entfernung einer einzelnen

Hirnmetastase im Hinblick auf die Gesamtüberlebenszeit als primärem Zielpunkt

untersuchen soll. Neben der Erfassung der sekundären Zielparameter der zerebralen

rezidivfreien Überlebenszeit und der Lebensqualität, sollen die Ergebnisse nach

Primärtumor stratifiziert werden.

9.2. Studiendesign

Die Studie ist eine prospektive, zweiarmige kontrollierte Therapiestudie und läuft an

mindestens sechs Behandlungszentren über drei Jahre Rekrutierungszeit mit anschließenden

zwei Jahren Nachbeobachtung. Sie soll primär nachweisen, dass die alleinige OP gegenüber

der Kombination mit anschließender adjuvanter Ganzhirnbestrahlung nicht unterlegen ist.

Es werden folgende zwei Therapiearme verglichen:

Behandlung A (Testtherapie): alleinige OP

Behandlung B (Referenztherapie): OP + Bestrahlung.

Jeder Patient erhält randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Behandlung A oder Behandlung

B. Die Randomisation erfolgt nach der Minimierungsmethode (stratifizierte

Blockrandomisation) schriftlich mit einem Formblatt durch FAX-Anruf oder E-mail beim

Studienkoordinationszentrum (Dr. B. Müller, Frau Kathrin Löser, Klinik Bavaria, Kreischa);

stratifiziert nach den drei Merkmalen

• Primärtumor (in den sechs Stufen: nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Mammakarzinom, malignes Melanom, Nierzellkarzinom, unbekannter

Primärtumor. andere Karzinome),

• Einzelhirnmetastase (in den zwei Stufen: singulär und solitär) und

• Behandlungszentrum.

Ziel dieser Randomisationsmethode ist die Ausgeglichenheit beider Therapiearme auch in den

Kombinationen aller Strata, so dass ein möglicher Wechselwirkungsbias in den

Stratifizierungsmerkmalen weitgehend vermieden wird. Als Randomisationssoftware wird ein


im biometrischen Studienzentrum entwickeltes SAS-Programm benutzt, das auf dem bei

Pockock (1995, S. 85) angegebenen Algorithmus beruht.

Es ist eine Zwischenauswertung nach 2 Jahren Rekrutierungszeit vorgesehen, um die ethische

Vertretbarkeit einer weiteren Randomisation bei erwiesenem Nachteil der Testtherapie

statistisch kontrolliert überprüfen zu können. Die Entscheidung über vorzeitigen

Studienabbruch oder Fortführung bzw. Erweiterung der Studie fällt die Studienleitung. Sie

entscheidet auch über vorzeitigen Studienabbruch wegen unerwünschter Nebenwirkungen,

sofern ein herangezogener Inzidenzunterschied beider Studienarme mit einem jeweils

statistisch unadjustierten p-Wert kleiner als 0,001 begründbar ist.

9.3. Zielkriterien

Hauptzielkriterium ist die Überlebensdauer nach Therapiebeginn (genauer: Overall Survival).

Nebenzielkriterien sind:

• zerebrale rezidivfreie Zeit

• Lebensqualität (EORTC-Bogen)

Explorative Analysen erfolgen auch in Subpopulationen, die sich aus dem Primärtumor

ergeben.

9.4. Testhypothesen und statistische Methodik

Der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Therapie A gegenüber B (a-least-equivalence)

erfolgt durch Widerlegung der Nullhypothese über Gleichheit des Hazardquotienten (HR) mit

∆= 1+δ, wobei δ eine vorgegebene, im Sinne der einseitigen Äquivalenz gerade noch

akzeptable Abweichung des Hazards in Therapiegruppe A nach oben bezeichnet. Dabei wird

exponentialverteilte Ereigniszeit vorausgesetzt. Diese (parametrische) Vorgehensweise

bedeutet gleichzeitig, dass ein proportionales Hazardmodell unterstellt werden kann, d.h.

beide Überlebensdauerverteilungen unterscheiden sich nur in durch einen konstanten

Exponenten. Insbesondere bedeutet das, dass sich beide Verteilungen nicht überschneiden.

Diese Unterstellung erscheint gerechtfertigt, wenn man die Ergebnisse einer ähnlichen Studie

(Patchell et al., 1998) in Betracht zieht. Der Hazardquotient HR von Gruppe A im Vergleich

zur Gruppe B ist in diesem parametrischen Falle gleich dem Kehrwert des Quotienten der


medianen Ereigniszeit HR = mB/mA (mA = mediane Ereigniszeit in Therapiearm A, mB

entsprechend in B).

Null-Hypothese:

Der Hazardquotient ist gleich dem fest vorgegebenen Wert ∆= 1+δ oder größer.

Alternativ-Hypothese:

Der Hazardquotient HR ist kleiner als der fest vorgegebene maximale Wert ∆= 1+δ.

Testmethodik:

Die Falsifizierung der Nullhypothese erfolgt am Studienende durch Nachweis, daß im

einseitigen Konfidenzintervall für den Hazardquotienten der vorgegebene Wert

∆ = 1+δ nicht enthalten ist. Die Schätzung des Hazardquotienten erfolgt parametrisch

in einem univariaten Regressionsmodell (Maximum-Likelihood-Schätzung) mit Hilfe

der SAS-Prozedur PHREG. Die einseitige Konfidenzintervallgrenze ergibt sich

approximativ aus einer bei Parmar/ Machin, 1995, S. 87 angegebenen Formel.

Die Entscheidung über vorzeitigen Studienabbruch wegen erwiesener Unterlegenheit

der Testtherapie zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung wird anhand eines üblichen

Log-Rank-Tests gefällt. Vorzeitiger Studienabbruch aufgrund vorzeitigen Nachweises

der Nichtunterlegenheit wird nicht erwartet.

Signifikanzniveau:

Das globale Signifikanzniveau beträgt 0,05.

Zur Adjustierung der Zwischenauswertung wird ein gruppensequentieller Plan von

O’Brien und Fleming benutzt mit den Signifikanzniveaus:

Zwischenauswertung: 0,0052

Endauswertung: 0,0480

Auswertungsprinzip ist „intend to treat“.

9.5. Fallzahlplanung/ Powerabschätzung

In der Studie von Patchell et al., 1998 wurden mediane Overall-Überlebenszeiten von 43

Wochen in der Gruppe ohne Bestrahlung (N=46) und 48 Wochen in der Gruppe mit

Bestrahlung (N=49) festgestellt. Der mediane Unterschied beträgt 48 – 43 = 5 Wochen. Der


Unterschied war im Log Rank-Test nicht signifikant (p=0,89). Wenn man exponentialverteilte

Überlebensdauer unterstellt, was in diesem Fall durchaus gerechtfertigt erscheint, resultiert

aus der Studie ein geschätzter Hazardquotient von HR = 48/43 = 1,17 mit einem zweiseitigen

95%-Konfidenzintervall von 0,78 - 1,75. Aus dieser Nonsignifikanz sind allerdings (wie stets)

statistisch valide Schlüsse nicht möglich. Abgesehen davon, hat der von den Autoren

offensichtlich angewandte, übliche Test auf Unterschiede (d.h. Falsifizierung der

Nullhypothese identischer Überlebensdauerverteilungen) eine Power von weniger als 20%.

In der beantragten Studie wird eine jährliche Rekrutierung von 10 (Fall a) bis 20 Patienten

(Fall b) pro Studienzentrum erwartet. Bei vierjähriger Rekrutierungsphase und 6

Studienzentren ergeben sich insgesamt 240 (a) bis 480 (b) Patienten.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung zwei Jahre nach Rekrutierungsende und vierjähriger

vorangegangener Rekrutierungszeit kann man davon ausgehen, dass bei angenommener

medianer Überlebenszeit von 48 Wochen (wie in der Studie von Patchell et al.) der Anteil

Überlebender näherungsweise nur noch 12,9% beträgt (gleichmäßige Rekrutierungsrate

vorausgesetzt), so dass zu diesem Zeitpunkt mit 209 bis 418 kumulierten Todesereignissen zu

rechnen ist. Daraus ergibt sich, dass mit einer statistischen Power von 80% Hazardquotienten

ab 1,28 entsprechend 10,5 Wochen maximal tolerierbarer Mediandifferenz (a) bzw. 1,19

entsprechend 7,7 Wochen maximal tolerierbarer Mediandifferenz (b) aufdeckbar sind.

Dementsprechend ist mit einer Power von 80% die Nichtunterlegenheit der Testtherapie

gegenüber der Standardtherapie objektivierbar, wenn man von Unterschieden kleiner als 10,5

(a) bzw. 7,7 Wochen (b) absieht. Für den in der Studie von Patchell et al beobachteten

medianen Unterschied von 5 Wochen wäre in der beantragten Studie immer noch eine

statistische Power von 31% (worst case) bzw. 49% (best case) erreichbar. Der Wert von ∆ = 1

+ δ wird für den konfirmatorischen Test in Abhängigkeit allein von der erreichten Anzahl

Patienten aus einem der beiden o.g. Werte festgelegt.

Somit ist trotz der aufwendigeren methodisch korrekten Vorgehensweise des einseitigen

Äquivalenztestes die erreichbare statistische Power erheblich größer als in der Studie von

Patchell.


9.6. Statistische Methoden für explorative Schlüsse und Software

Chi-Quadrat-Tests (bzw. bei zu kleinen Fallzahlen exakte Fisher-Tests) für

Homogenitätshypothesen (zur Überprüfung des Randomisationsergebnisses in prognostisch

bedeutsamen Variablen), Log-Rank-Tests zum nichtparametrischen Vergleich von

Ereigniszeitverteilungen und Cox-Regressionsmodelle zur Schätzung adjustierter relativer

Risiken im Therapievergleich und zur Einschätzung der Bedeutsamkeit prognostischer

Faktoren in explanatorischen Modellen. Die Ergebnisse der Auswertung werden in einem

biometrischen Abschlussbericht festgehalten.

Als Statistiksoftware wird SAS eingesetzt.

9.7. Datenerfassung und Datenverwaltung

Die Datenerfassung und Datenverwaltung erfolgt durch die Koordinierungsstelle

Neuroonkologie in der Klinik Bavaria, Kreischa. Hierzu wird ein den Datenerhebungsblättern

(„Einsendebögen“, CRF = case report forms) angepasstes Datenbankprogramm incl.

Plasuibilitätsprüfung eingesetzt.

Das Datenmonitoring erfolgt fortlaufend durch die Koordinierungsstelle und durch

gegenseitiges Monitoring der verschiedenen Studienzentren.

Die Koordinierungsstelle ist unabhängig von der Studienleitung, sie hat langjährige Erfahrung

in Handling multizentrischer neuroonkologischer Studien. Die Studienleitung wird fortlaufend

über den Stand der Rekrutierung und des Datenrücklaufes informiert. Die Daten werden an

den verantwortlichen Biometriker zur statistischen Analyse übergeben.

Die verwendeten Einsendebögen sind Bestandteil des Studienprotokolls (im Anhang).

Literatur zur Biometrie: Machin D, Campbell M: Statistical Tables for the Design of Clinical Trials. Blackwell Scientific Publ.: Oxford, 1987 Parmar MKB, Machin D: Survival Analysis. John Wiley & Sons: Chichester, 1995 Marubini E, Valsecchi MG: Analysing Survival Data from Clinical Trials and Observational Studies. John Wiley & Sons: Chichester, 1995 O’Brien PC, Fleming TR: A multiple testing procedure for clinical trials. Biometrics 35 (1979), 549-556


10. Zugang zu den Patientendaten

Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind nur den

behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden

autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes Einsicht in die Krankenakten nehmen. Zur

wissenschaftlichen Bewertung werden die Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV

gespeichert und ausgewertet.

11. Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung

11.1. Anforderungen an die Prüfzentren

Die Studie steht grundsätzlich allen interessierten Zentren offen, welche die im Protokoll

dokumentierten Therapieverfahren und –kontrollen durchführen wollen und die notwendige

Dokumentation leisten.

11.2. Verantwortlichkeit für das Studienmonitoring

Verantwortlich für das Studienmonitoring ist die Koordinierungsstelle in Kreischa.

Es wird empfohlen, für jedes Zentrum einen Ansprechpartner aus den an der Therapie

beteiligten Disziplinen (Neurochirurgie, Strahlentherapie, Neurologie, Innere Medizin,

Neuroradiologie) für die Studienzentrale zu benennen.

11.3. Überwachung des Studienablaufes/ Einhaltung des Protokolls

Der Ablauf der Studie und die Einhaltung der Protokollanforderungen werden durch die

Koordinierungsstelle in Kreischa verifiziert. Die Verantwortung für die individuellen

Therapieentscheidungen liegt bei den Zentren.

11.4. Verifizierung der Einwillungsbögen

Die Einwilligungsbögen werden in den jeweiligen Zentren abgelegt.


11.5. Validierung der Laborparameter

Die in der Studie vorgesehenen Laborparameter erfordern keine über die in der allgemeinen

Patientenversorgung erforderlichen klinisch-chemischen Standards hinausgehenden

Qualitätsmerkmale der Teilnahmezentren.

11.6. Referenzzentrum für die Neuroradiologie



11.7. Referenzzentrum für die Strahlentherapie



marburg.de

11.8. Referenzzentrum für Neuropathologie

Prof. Dr. T Pietsch, Institut für Neuropathologie, Sigmund Freudstr., 53105 Bonn, Tel.: 0228

2876523, Fax.: 0228 2874331, E-mail: [email protected]

11.9. Referenzzentrum für Biometrie


Universität Dresden, Löscherstr. 18, Dresden, Tel.: 0351 3177216, FAX: 0351 3177225, E-

mail: [email protected]


12. Ethische Aspekte

Die Studie kann nur mit Zustimmung der örtlichen Ethikkommission durchgeführt werden.

Ein positives Votum der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der Universität

Dresden liegt vor. Jeder Patient muss nach ausführlicher Aufklärung die von der

Ethikkommission gebilligte Einverständniserklärung unterzeichnen. Eine Teilnahme von

Patienten mit eingeschränkter Einsichts- oder Zustimmungsfähigkeit ist nicht möglich. Die

Daten werden anonymisiert an die Studienzentrale weitergereicht

13. Datenerhebung und Dokumentation

Um den Aufwand für die beteiligten Zentren gering zu erhalten, wurde die

Dokumentation auf das absolute Minimum beschränkt. Die Zentren selbst koordinieren

die Nachuntersuchungen für ihre Patienten. Alle 3 Monate soll eine Information über

den Stand der Therapie an die Studienzentrale in Dresden/Kreischa übermittelt werden,

die den Formblättern im Anhang und einer Kopie des EORTC QLQ entsprechen sollte.

14. Finanzierung und Versicherung

Eine finanzielle Unterstützung wird bei der NOA (Neuroonkologische

Arbeitsgemeinschaft in der Krebsgesellschaft) beantragt. Eine gesonderte

Patientenversicherung ist nicht notwendig, da ein Versicherungsschutz des Patienten im

Rahmen des stationären oder ambulanten Behandlungsvertrages besteht und im Rahmen

der Studie keine zusätzliche Therapie erfolgt.


15. Abschlußbericht und Publikation

Die Koordinierungsstelle erstellt gemeinsam mit dem Biometriker und der

Studienleitung einen Abschlußbericht, der dem NOA-Vorstand und allen teilnehmenden

Zentren zur Verfügung gestellt wird. Über das Procedere bezüglich der eventuellen

Publikation der Studienergebnisse kann zum jetzigen Zeitpunkt keine Angabe gemacht

werden. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Zentren, die mindestens 5% der Patienten

einschleusen, an einer solchen Publikation beteiligt werden.

16. Abgrenzung der NOA-Hirnmetastasenstudie gegenüber der EORTC-

Hirnmetastasenstudie

Innerhalb der EORTC läuft seit November 1996 eine Hirnmetastasenstudie, in der keine

Ganzhirnbestrahlung versus Ganzhirnbestrahlung bei 1 bis 3 Hirnmetastasen solider Tumoren

nach chirurgischer Resektion oder Radiochirurgie prospektiv randomisiert evaluiert werden

sollen. Die in der EORTC laufende Studie unterscheidet sich grundlegend von der in der

NOA vorgeschlagenen Studie, da in der EORTC-Studie primär Patienten mit einzelnen und

multiplen (d.h. bis zu drei) Hirnmetastasen aufgenommen werden können und als primäre

Therapiemaßnahme neben der chirurgischen Exstirpation auch die Radiochirurgie zugelassen

ist. Außerdem ist in dieser Studie keine Stratifizierung der Therapie nach Primärtumoren

vorgesehen.


17. Literatur

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18. Verzeichnis der Anlagen

Patienteninformation 36

Einverständniserklärung 41

Datenspeicherung und –weitergabe 42

Unterschriftenseite 43

Richtlinien zur Durchführung der Strahlentherapie 44

Einverständniserklärung Strahlentherapie 45

Zeitlicher Ablauf 47

Datenerhebungsbögen (CRF)

Randomisation – Seiten 1 bis 3

Bestrahlung – Seiten 1 bis 2

Visite – Seite 1 bis 2

Adverse Event

Serious Adverse Event

Beobachtungsende

EORTC QLQ C-30 – Seiten 1 bis 4

Mini-Mental State Examination (MMSE) – Seiten 1 bis 2

Einsendebogen Hirntumor-Refernzzentrum

Referenzbegutachtung Neuroradiologie – Seiten 1 bis 3


Patienteninformation zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer

Therapiestudie:

Randomisierte Phase-III-Studie bei solitären / singulären Hirnmetastasen Liebe Patientin, lieber Patient, bei Ihnen ist ein Hirntumor diagnostiziert worden, bei dem es sich um die Absiedlung einer Tochtergeschwulst eines bösartigen Tumors handelt. Dieser Tumor kann durch eine Operation entfernt werden. Hirnmetastasen entstehen durch das Streuen von Tumorzellen auf dem Blutweg. Damit muss man befürchten, dass es wieder zu neuen Absiedlungen im Gehirn kommen könnte. Bis heute ist nicht bewiesen, ob nach einer bildgebend vollständigen operativen Entfernung einer einzelnen Hirnmetastase für den Patienten ein Therapievorteil besteht, wenn nach der Operation eine Ganzhirnbestrahlung angeschlossen wird oder ob es günstiger ist, wenn die Ganzhirnbestrahlung erst bei Auftreten eines erneuten Tumors eingesetzt wird. Man muss nämlich wissen, dass eine Ganzhirnbestrahlung nur einmal in einer Dosis von 40 Gy verabreicht werden kann.

Ziel der Studie

Die vorliegende Therapiestudie setzt sich zum Ziel, die Behandlung der Hirnmetastasen zu standardisieren und zu verbessern. Es soll untersucht werden, ob nach bildgebend vollständiger operativer Entfernung einer einzelnen Hirnmetastase auf die zusätzliche Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann und eine Ganzhirnbestrahlung erst bei Auftreten eines Rückfalls eingesetzt wird. Damit besteht die Möglichkeit, die Ganzhirnbestrahlung, die nur einmal mit 40 Gy gegeben werden darf, für die Rezidivsituation vorzuhalten. Dies könnte die Überlebensprognose des Patienten günstig beeinflussen und verbessern. Diese nach internationalen Standards durchgeführte klinische Studie ist durch die Ethikkommission der Universität Dresden positiv begutachtet worden. Sollten vor der endgültigen Auswertung der Studie, die erst in ungefähr 5 Jahren erfolgen wird, neue Erkenntnisse entweder aus Zwischenanalysen dieser Studie oder anderen Studien eine Änderung der empfohlenen Therapie notwendig machen, wird Ihnen dies von uns über Ihren behandelnden Arzt unmittelbar mitgeteilt.


Ablauf der Behandlung

Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemein-körperliche Untersuchung, eine neurologische Untersuchung, Blutuntersuchungen, eine Röntgenuntersuchung des Thorax, ein Ganzkörpertumorstatus und eine Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Kontrastmittel durchgeführt. Zusätzlich erfolgt nach der Operation eine Gewebsuntersuchung Ihres Hirntumors durch das Referenzzentrum für Neuropathologie in Bonn. Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden können, muss durch eine postoperative MRT-Untersuchung mit Kontrastmittel innerhalb von 48 Stunden gesichert werden, dass der Tumor bildgebend vollständig entfernt wurde. Wenn diese Untersuchungen ergeben, dass die geplante Therapie für Sie in Frage kommt und wenn Sie zustimmen, werden Sie nach dem Zufallsprinzip entweder eine zusätzliche Ganzhirnbestrahlung erhalten oder nicht. In beiden Therapiearmen bleiben Sie in engmaschiger Kontrolle. Es werden in dreimonatigen Abständen klinische Untersuchungen, MRT- Kontrollen und in sechsmonatigen Abständen Ganzkörper-Tumorsuche und psychologische Tests durchgeführt. Bei Auftreten eines Rezidives im Gehirn können Sie dann innerhalb Ihres Therapiearmes einer erneuten Operation oder einer radiochirurgischen Maßnahme zugeführt werden. Sollten Sie im ersten Schritt der Behandlung noch keine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben, kann diese jetzt verabreicht werden. Die Strahlentherapie dauert etwa 4 Wochen und wird in der Regel auf ambulanter Basis an 4-5 Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre Behandlung ist nicht erforderlich. Die Untersuchungen im Anschluss an die Strahlentherapie erfolgen alle 3 Monate nach Therapiebeginn.


Risiken und Unannehmlichkeiten

Strahlentherapie des Gehirns Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter Strahlenkater) als unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute deutlich seltener und schwächer als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch meist innerhalb der ersten Monate nach Bestrahlungsabschluss nach. Nur nach sehr hoher Strahlendosis bleibt die Haut für immer unbehaart. An der Haut selbst werden sich Trockenheit und eine leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der mitbestrahlten gesunden Hirnzellen lässt sich nicht ausschließen. Infolge von Wasseransammlung (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden (z. B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. – wenn sie durch eine Operation beseitigt waren – vorübergehend wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich. Weitere Informationen können Sie dem beiliegenden Merkblatt entnehmen. Ihr Arzt wird anhand dieses Merkblattes weitere Einzelheiten der Strahlenbehandlung eingehender besprechen. Blutabnahmen Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmäßige Blutabnahmen erforderlich. Diese Blutabnahmen sind zur Diagnostik und im Rahmen der Therapie erforderlich und dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken. Blutabnahme und Tumorgewebeuntersuchung zu wissenschaftlichen Zwecken Einmalig zu Beginn der Studie sollen 20 ml Blut zusätzlich abgenommen werden, um einen Vergleich der DNA von normalen Zellen und von Tumorzellen zu ermöglichen. Außerdem ist es vorgesehen, wissenschaftliche Begleituntersuchungen am Tumorgewebe durchzuführen. Aus den Blut- und Tumorgewebeuntersuchungen erhofft man neue Erkenntnisse in der Tumorentstehung zu erhalten, die u.U. später neuen Therapiekonzepten zugute kommen können. Die Zustimmung zur Blutabnahme und wissenschaftlichen Begleituntersuchung an Tumorgewebe erfolgt auf freiwilliger Basis. Sie ist nicht Bedingung für eine Aufnahme in die Studie.


Bildgebende Untersuchungen

Eine Magnetresonanztomographie des Gehirns mit Gadolinium als Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen nach der Therapie durchgeführt. Falls Sie Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher, metallische Herzklappen- oder Gefäß-Clips), darf keine Kernspintomographie durchgeführt werden. Dies bedeutet jedoch auch gleichzeitig den Ausschluss aus der Studie. Röntgenuntersuchungen des Thorax werden einmalig vor und während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt. Nachuntersuchungen

Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig. Nach Abschluss der Therapie werden Kontrolluntersuchungen in Abständen von 3 Monaten durchgeführt. Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser Nachuntersuchungen in 3-monatigen Abständen. Psychologische Tests und ein Ganzkörpertumorstatus werden alle 6 Monate vorgenommen. Der Tumorstatus umfasst einen Ultraschall von Leber, Milz und Niere, eine Lungen-Übersichtaufnahme mit ev. (wenn notwendig) Bauchorgane-Computertomographie und Lungen-Computertomographie.

Verlassen der Studie

Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von Gründen Ihre Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie verlassen, werden Ihnen keine Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.

Versicherungsschutz

Bei der Studie werden Standardtherapieverfahren dokumentiert und miteinander verglichen. Ein Versicherungsschutz für den Patienten besteht für die stationäre und ambulante Behandlung im Rahmen des Behandlungsvertrages mit der jeweiligen Klinik. Ein darüber hinausreichender Versicherungsschutz besteht nicht und ist nicht erforderlich.


Vertraulichkeit der Daten Die im Rahmen der Studie erhobenen Daten werden vertraulich behandelt und sind nur Ihren behandelnden Ärzten namentlich bekannt. Außerdem dürfen von den Aufsichtsbehörden autorisierte Personen im Beisein des Prüfarztes Einsicht in Ihre Krankenakten nehmen. Zur wissenschaftlichen Bewertung der Ergebnisse werden Ihre Daten in anonymer Form mit Mitteln der EDV gespeichert und ausgewertet (gemäß: § 40 Abs. 1 Satz 1 Ziffer 2 AMG).

Weitergehende Informationen

Falls während der Therapie weitere Fragen zum Ablauf des einzelnen Therapieabschnittes oder der gesamten Studie auftreten, können Sie diese mit dem betreuenden Zentrum vor Ort besprechen. Bei Unklarheiten werden sich die Sie betreuenden Ärztinnen und Ärzte an das Studienzentrum in Dresden wenden.


Einverständnis zur Teilnahme an nachfolgender multizentrischer

Therapiestudie:

Randomisierte Phase-III-Studie bei solitären/singulären Hirnmetastasen Ich habe die entsprechende Patienteninformation gelesen und verstanden. Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine Fragen zu erörtern und meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Natur, Zweck und mögliche Risiken der klinischen Studie, an der ich teilnehmen möchte, unterrichtet worden. Eine Kopie des Aufklärungsblattes und dieser Einverständniserklärung wurde mir ausgehändigt. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift ............................................................................................................................................. Prüfarzt Unterschrift

Blutentnahme zu wissenschaftlichen Untersuchungen und Weiterleitung

von Blut und Tumorgewebe zu molekulargenetischen Untersuchungen. Ich bin damit einverstanden, dass durch die/den behandelnde/-n Ärztin/Arzt 20 ml EDTA-Blut abgenommen werden und anonymisiert als Vergleichsmaterial zu meinem Tumorgewebe für die Untersuchung tumortypischer Veränderungen der Erbinformation ausgewertet werden. Ich bin darüber informiert worden, dass diese Untersuchungen keinen direkten Einfluss auf die Behandlung im Rahmen dieser Studie haben und die Studienteilnahme unabhängig von meinem Einverständnis zu diesen Untersuchungen möglich ist. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift


Datenspeicherung und -weitergabe Ich bin damit einverstanden, dass meine personenbezogenen Daten (insbesondere Name, Geburtsdatum, Diagnose sowie bisherige und zukünftige medizinisch wissenschaftliche Daten) erhoben und elektronisch gespeichert werden. Die elektronische Verarbeitung der Daten (Weitergabe, Speicherung und Auswertung) erfolgt unter Beachtung der gesetzlichen Regelungen zum Datenschutz. Alle Daten werden streng vertraulich behandelt. Diese Daten werden nur in anonymisierter Form ausgewertet und ggf. – ebenfalls in anonymisierter Form – in einer Fachzeitschrift veröffentlicht. Mit diesem Vorgehen bin ich einverstanden. ............................................................................................................................................. Ort, Datum ............................................................................................................................................. Name Unterschrift


Unterschriftenseite Der unterzeichnende Studienleiter und der unterzeichnende Biometriker sind verantwortlich für die Erstellung und Einhaltung des Protokolls in der vorliegenden Form. Dies gilt insbesondere für den Studienablauf, die Sicherheit der Behandlungen und die Einhaltung des Datenschutzes beim Umgang mit den Patientendaten. Dresden, den 16.03.2005 ______________ _________________ Prof. Dr. G. Schackert Prof. Dr. R. Koch Studienleiterin Biometriker


Richtlinien zur Strahlentherapie bei Hirnmetastasen

Spätestens 4 Wochen nach der Operation erfolgt die Strahlentherapie im Arm B.

Bestrahlungsplanung / Planungsvolumen

Es wird eine Ganzhirnbestrahlung durchgeführt.

Dosierung / Fraktionierung

Die Strahlentherapie erfolgt nach konventionellem Fraktionierungsschema, d.h., es werden in

20 Einzelfraktionen jeweils 2,0 Gy bis insgesamt 40,0 Gy über einen Zeitraum von 4 Wochen

appliziert.

Dosierung und Fraktionierung für die Ganzhirnbestrahlung:

Zielvolumen Zahl der Fraktionen Fraktionsdosis Gesamtdosis Dauer Ganzhirnbe- strahlung

20 2 Gy 40,0 Gy

4 Wochen

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Es können während der Bestrahlung Hirndrucksymptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit und

Erbrechen auftreten. Diese Erscheinungen werden durch die Applikation von Dexamethason

(z.B. 2 x 4 mg/Tag) abgemildert oder ganz beseitigt. Mit der Schädelbestrahlung ist generell

eine Alopezie verbunden, die u.U. nicht reversibel ist.

Einverständniserklärung

Die Patienten müssen über die Wirkungen und Nebenwirkungen der Strahlentherapie

aufgeklärt werden. Das Einverständnis zur Strahlentherapie muss durch einen

Radioonkologen gesondert eingeholt werden.


Einverständniserklärung / Strahlentherapie Die Strahlentherapie ist eine wirkungsvolle Behandlungsmaßnahme. Wir achten darauf, dass

die Behandlung so schonend wie möglich durchgeführt wird. Trotz sorgfältiger Planung und

Durchführung sind Nebenwirkungen jedoch nicht immer zu vermeiden. Kopfschmerz,

Müdigkeit und leichte Übelkeit als unmittelbare Folgen der Strahlenbehandlung sind heute

selten und schwächer ausgeprägt als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut werden die

Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch in der Regel innerhalb der ersten Monate nach

Bestrahlungsabschluss nach. Seltener kann es zu einem bleibenden Haarverlust kommen. An

der Haut selbst wird sich eine vorübergehende Trockenheit und Rötung zeigen. Liegen

Gehörgang und Ohrmuschel im Bestrahlungsgebiet, kann es zu leicht nässenden

Hautreaktionen kommen. Diese unmittelbaren Nebenwirkungen der Strahlenbehandlung

heilen meist nach Bestrahlungsabschluss komplikationslos ab. Eine Beeinträchtigung der

mitbestrahlten gesunden Hirnzellen lässt sich nicht mit letzter Sicherheit ausschließen. In

Folge von Wasseransammlungen (Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung

krankheitsbedingte Beschwerden (z.B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen)

verstärken bzw. - wenn sie durch eine Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder

einstellen. Auch ein Nachlassen der Konzentration und Merkfähigkeit ist möglich. Diese

Beschwerden können sich selten auch erst Monate nach Abschluss der Strahlenbehandlung

einstellen. Als weitere dauerhafte und schwerwiegende Spätfolgen können selten auftreten:

Wetterfühligkeit, rasche Ermüdbarkeit und geistige Verlangsamung, Beeinträchtigung der

Hormonbildung im Zwischenhirn bzw. in der Hirnanhangsdrüse mit Auswirkung auf den

Stoffwechsel (Schilddrüse). Sehr selten kommt es örtlich zu einem begrenzten Absterben von

benachbartem Hirngewebe (Hirnnekrose) und damit Ausfall eines Nervenzentrums. Gerade

die schwersten, der hier aufgeführten seltenen Komplikationen, wie bleibende Lähmungen,

können auch in Folge des Fortschreitens der Erkrankung auftreten und sind ohne Bestrahlung

sehr viel häufiger. Selten können nach einer Bestrahlung auch Zweittumoren auftreten.

Über die genannten Punkte wurde mit mir ausführlich und verständlich gesprochen. Ich kann

die Einwilligung jederzeit zurückziehen und eine andere Behandlung wählen. Dadurch

entstehen keine Nachteile.


Ich bestätige durch meine Unterschrift, dass ich heute durch den unten genannten

Strahlentherapeuten ausführlich über vorliegende Erkrankung, deren Heilungsaussichten, das

Ergebnis der Operation und die vorgesehene Behandlung unterrichtet worden bin.

Die Einwilligung zur maschinellen Verarbeitung der Patientendaten erfolgt gesondert.

........................................, den ..................... ............................................................................................ Unterschrift des Patienten ......................................................... Unterschrift des aufklärenden Arztes REFERENZZENTRUM - STRAHLENTHERAPIE

Das Referenzzentrum für die Strahlentherapie übernimmt die Aufgaben der Beratung der

teilnehmenden Ärzte, der wissenschaftlichen Bearbeitung der strahlentherapeutischen

Dokumentation und der Qualitätssicherung. Verantwortlich:

Prof. Dr. med. R. Engenhart-Cabillic

Klinik f. Strahlentherapie und Radioonkologie

Philipps-Universität, 35033 Marburg

Tel: 06421 / 286 6434, Fax 06421/ 286 6426

e-mail: [email protected]

Zeitlicher Ablauf Zeitpunkt Vor OP Operation + 4 Wochen

postoperativ alle 3 Monate postoperativ

alle 6 Monate postoperativ

Tod

Anamnese x Ein- und Ausschlusskriterien x x(1) Aufklärung/Einverständnis x Randomisation x Allgemeine Untersuchung x Ganzkörperstatus Abdomen (US/CT) mit Leber und Milz Lymphknoten (US/CT) Niere (US/CT) Primärtumorregion (US/CT) Röntgen-Thorax

x x x x x

Karnofskyindex x x x Extrazerebrale Metastasierung x x EORTC QLQ (Lebensqualität) x x Mini-Mental-Status x x Beginn der Bestrahlung x (2) MRT (ohne/mit) Gadolinum mit Referenzbegutachtung

x x

Erfassung AE, SAE x x Beobachtungsende (ggf.) Befragung Hausarzt

x

1) Prüfung des postoperativen 48-h- MRT auf negativen Resttumornachweis 2) nur Behandlungsgruppe B: Bestahlung für vier Wochen mit 2 Gy/Tag an fünf Tagen/Woche

NOA 06 Hirnmetastasen

RANDOMISATIONSBOGEN Seite 1

Zentrumsnummer: __ __

Geburtsdatum: __ __.__ __.__ __ __ __ Geschlecht: □ männlich □ weiblich

Kreischa , Februar 2005 Randomisation S. 1

Einschlusskriterien

ja

nein

1. männliche und weibliche Patienten zwischen 18 und 75 Jahre

2. Vorliegen nur einer histologisch gesicherten Hirnmetastase eines soliden Tumors, durch Operation vollständig entfernt

3. präoperatives MRT (nicht älter als 14 Tage präoperativ)

4. MRT-Kontrolle mit Gadolinium innerhalb der ersten 48 Stunden nach Operation ohne Resttumornachweis

5. Karnofsky Index ≥ 60% (nach Operation)

6. stabiler extrazerebraler Metastasierungsstatus (keine Progression in den letzten 4 Monaten)

7. schriftliche Einwilligung nach erfolgter Aufklärung des Patienten

Falls eine der Fragen mit nein beantwortet wurde, so kann der Patient nicht in die Studie eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien ja nein

1. lebens-oder studienlimitierende sonstige Erkrankung

2. nicht-resektable Metastasen (z. B. Stammganglien, Hirnstamm)

3. multiple Hirnmetastasen

4. vorbehandelte Hirnmetastasen

5. kleinzelliges Bronchialkarzinom

6. Mehrfachtumore, d.h. Zweitmalignome

7. postoperativer Resttumornachweis im MRT mit Gadolinium

8. progrediente extrazerebrale Metastasierung

9. metallische Fremdkörper, welche die MRT-Untersuchung nicht gestatten

10. Mangelnde Kooperationsbereitschaft

11. Bekannter oder anhaltender Medikamenten-, Drogen- oder Alkoholabusus

12. Frauen, die schwanger sind oder stillen

13. Frauen im gebärfähigen Alter, ohne medizinisch gesicherte Kontrazeption (Hysterektomie, Sterilisation, orale Kontrazeptiva)

Falls eine der Fragen mit ja beantwortet wurde, so kann der Patient nicht in die Studie eingeschlossen werden.

Der Patient wurde umfassend über den Studieninhalt informiert

und hat in die Teilnahme an der Studie am __ __ . __ __ . __ __ __ __ eingewilligt.

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________

Unterschrift Prüfarzt




Extrazerebrale Metastasierung? ja nein

wenn ja, Lokalisation: Lymphknoten Lunge Leber Skelett Peritoneum Spinalkanal Sonstige: __________________



Lebensqualität

Karnofsky Index: __ __ __% Mini-Mental Status: __ __ EORTC QLQ-Bogen: Chemotherapie Protokoll: ________________________

Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __

aktuelle Steroidgabe ja nein

Substanz _________________________________ Tagesdosis: ___________ aktuelle Antiepileptika ja nein

Substanz _________________________________

Datum der Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Anamnese des Primärtumors

Datum der Erstdiagnose: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Art: nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom Mammakarzinom malignes Melanom Nierenzellkarzinom anderes Karzinom, Ort: __________________________

unbekannter Primärtumor

Lokalisation: __________________________

Wurde eine Resektion durchgeführt? ja Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ nein

Histologie: __________________________

Wurde eine Strahentherapie durchgeführt? ja bis: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Region: __________________________

Anamnese der Metastasierung

Datum der Erstdiagnose der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Lokalisation der Hirnmetastase: rechts links zentral

lobär: frontal temporal parietal occipital Kleinhirn Stammganglien Hirnstamm

Resektionsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Datum des 48h postoperativen MRTs mit Gadolinium: __ __ . __ __ . __ __ __ __


Wesentliche Nebendiagnosen:

Bezeichnung (Text) ICD Nummer Beginn (Monat/ Jahr)

aktut / chronisch

Intensität 1 = mild 2 = mäßig 3 = schwer 4 = lebensbedrohlich 5 = nicht beurteilbar

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

__ __ / __ __ __ __ akut chronisch

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________

Name und Unterschrift Prüfarzt Faxnummer:



Randomisation (Von der Studienzentrale auszufüllen!)

Der Patient wurde in die Studie aufgenommen.

Ergebnis: Behandlungsgruppe A Behandlungsgruppe B (Radiato)

Patientennummer: ____________ _________________________________

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Unterschrift Randomisationszentrum

Ganzkörperstatus

Diagnostik Datum Befund 0=unauffällig 1=pathologisch 2=nicht untersucht

wenn pathologisch, bitte spezifizieren

Abdomen (mit Leber und Milz)

Ultraschall CT/MRT

__ __ . __ __ . __ __ __ __

__ __ . __ __ . __ __ __ __

Lymphknoten Ultraschall CT/MRT

__ __ . __ __ . __ __ __ __

__ __ . __ __ . __ __ __ __

Niere Ultraschall CT/MRT

__ __ . __ __ . __ __ __ __

__ __ . __ __ . __ __ __ __

Primärtumor-region

Ultraschall CT/MRT

__ __ . __ __ . __ __ __ __

__ __ . __ __ . __ __ __ __

Röntgen-Thorax __ __ . __ __ . __ __ __ __




Nur für Patienten im Behandlungsarm B BESTRAHLUNG Seite 1


Aufkleber

Kreischa , Februar 2005 Bestrahlung S.1

Nebenwirkungen

Blutbild:

Zeitpunkt Laborwert Datum Wert in Gpt/l

Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Therapiebeginn

Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __

Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Therapieende

Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __

Leukozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __ Nadir

Thrombozyten __ __ . __ __ . __ __ __ __ __ __ __ , __

Neurologisch:

Kopfschmerzen: keine gering mäßig schwer

Übelkeit / Erbrechen: keine gelegentlich dauernd

Krampfanfälle: keine unter Medikation kontrolliert unter Medikation kaum beherrschbar

Bitte vom Radiotherapeuten 6 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung ausfüllen Therapie Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Anzahl der Tage Einzeldosis Gesamtdosis

Hirnmetastase __ __ __ __ Gy __ __ Gy

Therapieunterbrechung? ja nein

wenn ja, Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Abbruch der Bestrahlung? ja nein

wenn ja, Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Grund: ____________________________

Kreischa , Februar 2005 Beobachtungsende


Aufkleber

Kreischa , Februar 2005 Bestrahlung S.2

Bemerkung:

Sonstige:

Bezeichnung WHO-Grad

Hämatologisch

Gastrointestinal

Renal

Pulmonologisch

Fieber

Allergie

Haare

Infektionen

Herz und Gefäße

Neurologisch

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________

Unterschrift Radiotherapeut

Nebenwirkungsscore / maximale Akut- Reaktionen (modifiziert nach WHO) Haut:

keine Reaktion geringes Erythem, Epilation, trockene Schuppung deutliches Erythem, mäßiges Ödem feuchte Epitheliolysen, massives Ödem Ulzeration, Nekrose


Nur für Patienten im Behandlungsarm B BESTRAHLUNG Seite 2


alle 3 Monate auszufüllen

VISITE Seite 1


Aufkleber

Kreischa , Februar 2005 Visite S. 1

Trat ein unerwünschtes Ereignis auf? ja, bitte „Adverse Event“ ausfüllen nein

aktuelle Antiepileptika ja nein

Substanz _________________________________

Datum der Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __ Lebensqualität

Karnofsky Index: __ __ __ % Alle 6 Monate ausfüllen : EORTC QLQ-Bogen und Mini-Mental-Status: __ __ Datum der letzten Einschätzung __ __ . __ __ . __ __ __ __ aktuelle Steroidgabe ja nein

Substanz _________________________________ Tagesdosis: ___________

MRT

Datum des letzten MRT: __ __ . __ __ . __ __ __ __ mit Gadolinium ohne Gadolinium Ergebnis: tumorfrei Rezidiv (zerebral)

wenn Rezidiv, Lokalisation: lobär: frontal rechts links temporal rechts links parietal rechts links occipital rechts links Stammganglien rechts links Kleinhirn rechts links Hirnstamm Anzahl der Metastasen: __ __ Wurde eine Referezbeurteilung veranlasst? ja nein

Einschätzungsintervall: mindestens alle 6 Monate

Staging erfolgt? ja Datum __ __ . __ __ . __ __ __ __ nein

Extrazerebrale Metastasierung? ja nein

wenn ja, Lokalisation: Primärtumororgan Lymphknoten Lunge Leber Skelett Peritoneum Spinalkanal Sonstige: ___________________ Therapie

Therapiedurchführung seit der letzen Untersuchung? ja nein

wenn ja: Operation / Resektion Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Ausmaß: komplett inkomplett

Region: _______________________

Radiochirurgie Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Chemotherapie Protokoll: ________________________

Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Bestrahlung Region : ________________________

Gesamtdosis: __ __ Gy

Beginn: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Ende: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Kreischa , Februar 2005 Visite S. 2

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________


Neurologischer Befund: unauffälliger Befund ja nein

Hirndruckzeichen ja nein Hemisymptomatik ja nein Hirnnervenausfälle ja nein Zerebelläres Syndrom ja nein Spinales / radikuläres Syndrom ja nein Anfälle ja nein Psychosyndrom ja nein


alle 3 Monate auszufüllen

VISITE Seite 2


Aufkleber


ADVERSE EVENT


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Kreischa , Februar 2005 Unerwünschte Ereignisse

Intensität Kausalität Sicherheit Maßnahmen Ergebnis 1 = mild 2 = mäßig 3 = schwer

1 = Studientherapie (Radiato) 2 = sonst. Tumortherapie 3 = Tumor 4 = Begleitmedikation 5 = Diagnostik 6 = Multifaktoriell 7 = kein Zusammenhang 8 = unklar

1 = gesichert 2 = wahrscheinlich 3 = möglich 4 = unwahrscheinlich 5 = kein Zusammenhang 6 = nicht beurteilbar

1 = keine 2 = Beleitmedikation 3 = Hospitalisierung erforderlich o. verlängert 4 = Ausschluss aus der Studie 5 = Dosierungsänderung der Therapie 6 = Sonstiges

1 = nicht mehr nachweisbar 2 = andauernde Folgeerkrankung 3 = anhaltend 4 = Tod 5 = unbekannt

Bitte notieren Sie alle unerwünschten Ereignisse (AE), die zwischen dem Einschluss und dem Studienende beobachtet werden. Alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) sind innerhalb von 24 Stunden zum Studienkoordinationszentrum (Frau Dr. med. B. Müller) zu faxen: 065206 6 2954

Nr.

Unerwünschtes Ereignis ein Ereignis pro Zeile

schwerwiegendwenn ja, bitte „Serious

Adverse Event“ ausfüllen

Visite

Beginn

Ende

Inte

nsitä

t

Kau

salit

ät

Sich

erhe

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Maß

nahm

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Aus

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ja nein

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_ _._ _._ _ _ _ anhaltend

ja nein

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ja nein

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_ _._ _._ _ _ _ anhaltend

ja nein

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_ _._ _._ _ _ _ anhaltend

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________



SERIOUS ADVERSE EVENT Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis


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Kreischa , Februar 2005 Serious Adverse Event

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________


Erstbericht Folge- bzw. Abschlussbericht

Bezeichnung des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses: (medizinischer Terminus)

_____________________________________________________________________________________________

AE Nummer: ________ Verlauf Beginn des Ereignisses __ __ . __ __ . __ __ __ __ Ende __ __ . __ __ . __ __ __ __

anhaltend

Tod (Bitte Bogen Beobachtungsende ausfüllen!)

lebensbedrohlicher Zustand

bleibende oder erhebliche Schäden

Invalidität

stationäre Behandlung oder Verlängerung einer laufenden stationären Behandlung erforderlich

maligne Erkrankung

angeborene Missbildung oder Geburtsfehler

Wurde dieses SAE behandelt? ja nein

Bitte schicken Sie diese Seite innerhalb von 24 Stunden an die Studienkoordination (Frau Dr. med. B. Müller) per Fax: 035206 6 2954

genauere Angaben zur Ursache (Medikation, sonstige Maßnahmen ...)

Kreischa , Februar 2005 Beobachtungsende

Ich bestätige hiermit, dass alle Angaben korrekt und vollständig sind. Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________


Datum der letzten Visite: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Datum der letzten MRT-Untersuchung: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Gründe für das Beobachtungsende: Tod, Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Autopsie: ja nein unbekannt

Todesursache:_______________________________________________________________ Kausalität: Studientherapie (Radiato) sonst. Tumortherapie Tumor Begleitmedikation Diagnostik multifaktoriell kein Zusammenhang unklar

Ausscheiden des Patienten auf eigenen Wunsch

(Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis

___________________________________________________________________________________ Name und Nummer des Ereignisses

nach Beginn der Studie aufgetretenes Ausschlusskriterium, das definitiv nicht im Zusammenhang mit der Therapie steht

ungenügende Compliance des Patienten

andere Gründe: ___________________________________________________________


BEOBACHTUNGSENDE


Aufkleber

EORTC QLQ C-30 S.1Kreischa, Version März 2005

NOA 06 Hirnmetastasen Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __

EORTC QLQ C-30 Datum __ __ . __ __ . __ __ __ __

Ziel dieses Fragebogens ist es, herauszufinden, wie sehr Ihre Erkrankung Ihr Leben in den vergangenen 7 Tagen beeinflusst hat. Bitte kreuzen Sie zu jeder Frage nur ein Kästchen an.

(Bitte in jeder Zeile nur einmal kreuzen)

überhaupt nicht wenig mäßig sehr

1. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, sich körperlich anzustrengen (z. B.: eine schwere Einkaufstasche zu tragen)?

2. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, einen längeren Spaziergang zu machen?

3. Bereitet es Ihnen Schwierigkeiten, eine kurze Strecke außer Haus zu gehen?

4. Müssen Sie tagsüber im Bett liegen oder in einem Sessel sitzen?

5. Brauchen Sie Hilfe beim Essen, Anziehen, Waschen oder benutzen der Toilette?


während der letzten Woche: überhaupt nicht wenig mäßig sehr

6. Waren Sie bei der Arbeit oder bei anderen tagtäglichen Beschäftigungen eingeschränkt?

7. Waren sie bei Ihren Hobbys oder anderen Freizeitbeschäftigungen eingeschränkt?

8. Waren Sie kurzatmig?

9. Hatten Sie Schmerzen?

10. Mußten Sie sich ausruhen?

11. Hatten Sie Schlafstörungen?

12. Fühlten Sie sich schwach?



Zentrumsnummer: __ __ Patientennummer: __ __ __



13. Hatten Sie Appetitmangel?

14. War Ihnen übel?

15. Haben Sie erbrochen?

16. Hatten Sie Verstopfung?

17. Hatten Sie Durchfall?

18. Waren Sie müde?

19. Fühlten Sie sich durch Schmerzen in Ihrem alltäglichen Leben beeinträchtigt?

20. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich auf etwas zu konzentrieren, z. B.: auf das Zeitungslesen oder das Fernsehen?

21. Fühlten Sie sich angespannt?

22. Haben Sie sich Sorgen gemacht?

23. Waren Sie reizbar?

24. Fühlten Sie sich niedergeschlagen?

25. Hatten Sie Schwierigkeiten, sich an Dinge zu erinnern?

26. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Familienleben beeinträchtigt?

27. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung Ihr Zusammensein oder Ihre gemeinsamen Unternehmungen mit anderen Menschen beeinträchtigt?

28. Hat Ihr körperlicher Zustand oder Ihre medizinische Behandlung für Sie finanzielle Schwierigkeiten mit sich gebracht?




Bitte kreuzen Sie bei den folgenden Fragen die Zahl zwischen 1 und 7 an, die am besten auf Sie zutrifft.

29. Wie würden Sie insgesamt Ihren Gesundheitszustand während der letzten Woche einschätzen?

1 2 3 4 5 6 7

sehr schlecht ausgezeichnet

30. Wie würden Sie insgesamt Ihre Lebensqualität während der letzten Woche einschätzen?

1 2 3 4 5 6 7

sehr schlecht ausgezeichnet



31. Fühlten Sie sich unsicher in Bezug auf die Zukunft?

32. Hatten Sie das Gefühl, gesundheitlich Rückschläge erlitten zu haben?

33. Waren Sie besorgt, daß Ihr Familienleben gestört werden könnte?

34. Hatten Sie Kopfschmerzen?

35. Hat sich Ihre Einstellung zur Zukunft verschlechtert?

36. Haben Sie doppelt gesehen?

37. Haben Sie verschwommen gesehen?

38. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Lesen?

39. Hatten Sie Anfälle?

40. Hatten Sie ein Schwächegefühl auf einer Körperseite?

41. Bereitete es Ihnen Mühe, die richtigen Worte zu finden?

42. Hatten Sie Schwierigkeiten beim Sprechen?

43. Bereitete es Ihnen Mühe, anderen Ihre Gedanken mitzuteilen?




Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _______________________________Unterschrift Übertragender



44. Fühlten Sie sich tagsüber schläfrig?

45. Hatten Sie Koordinationsprobleme?

46. Machte Ihnen Haarverlust zuschaffen?

47. Machte Ihnen Hautjucken zuschaffen?

48. Hatten Sie ein Schwächegefühl in beiden Beinen?

49. Fühlten Sie sich unsicher auf beiden Beinen?

50. Hatten Sie Mühe Ihre Blase zu kontrollieren?

Wurden alle Fragen vom Patienten beantwortet? ja nein

Mini Mental State Examination (MMSE) Funktion Punkte

I. Orientierung

Zuerst nach dem Datum fragen, dann gezielt nach den noch fehlenden Punkten (z.B. „Können Sie mir auch sagen, welche Jahreszeit jetzt ist?").

1. Datum 1/0 2. Jahreszeit 1/0 3. Jahr 1/0 4. Wochentag 1/0 5. Monat 1/0

Zuerst nach dem Namen der Klinik fragen, dann nach Station / Stockwerk, Stadt / Stadtteil usw. fragen. In Großstädten sollte nicht nach Stadt und Landkreis, sondern nach Stadt und Stadtteil gefragt werden. Gefragt wird in jedem Fall nach dem aktuellen Aufenthaltsort und nicht nach dem Wohnort.

6. Bundesland 1/0 7. Landeskreis / Stadt 1/0 8. Stadt / Stadtteil 1/0 9. Krankenhaus 1/0 10. Station / Stockwerk 1/0

II. Merkfähigkeit

Der Untersuchte muß zuerst gefragt werden, ob er mit einem kleinen Gedächtnistest einverstanden ist. Er wird daraufhingewiesen, daß er sich 3 Begriffe merken soll. Die Begriffe langsam und deutlich - im Abstand von jeweils ca. I Sekunde - nennen. Direkt danach die 3 Begriffe wiederholen lassen, der erste Versuch bestimmt die Punktzahl. Gegenbenenfalls wiederholen, bis der Untersuchte alle 3 Begriffe gelernt hat. Die Anzahl der notwendigen Versuche zählen und notieren (max. 6 Versuche zulässig). Wenn nicht alle 3 Begriffe gelernt wurden, kann der Gedächtnistest nicht durchgeführt werden.

11. Apfel 1/0 12. Pfennig 1/0 13. Tisch 1/0

III. Aufmerksamkeit und Rechenfertigkeit

Beginnend bei 100 muß fünfmal jeweils 7 subtrahiert werden. Jeden einzelnen Rechenschritt unabhängig vom vorangehenden beurteilen, damit ein Fehler nicht mehrfach gewertet wird. Alternativ (z.B. wenn der Untersuchte nicht rechnen kann oder will) kann in Ausnahmefällen das Wort „STUHL" rückwärts buchstabiert werden. Das Wort sollte zunächst vorwärts buchstabiert und, wenn nötig, korrigiert werden. Die Punktzahl ergibt sich dann aus der Anzahl der Buchstaben, die in der richtigen Reihenfolge genannt werden (z.B. „LHTUS" = 3 Punkte).

14. <93> 1/0 15. <86> 1/0 16. <79> 1/0 17. <72> 1/0 18. <65> 1/0 19. alternativ: „STUHL" rückwärts buchstabieren: LHUTS 1/0

IV. Erinnerungsfähigkeit

Der Untersuchte muß die 3 Begriffe nennen, die er sich merken sollte.

20. Apfel 1/0 21. Pfennig 1/0 22. Tisch 1/0

V. Sprache

Eine Uhr und ein Stift werden gezeigt, der Untersuchte muß diese richtig benennen.

23. Armbanduhr benennen 1/0 24. Bleistift benennen 1/0

Der folgende Satz muß unmittelbar nachgesprochen werden, nur 1 Versuch ist erlaubt. Es ist nicht zulässig, die Redewendung „Kein wenn und aber" zu benutzen.

25. Nachsprechen des Satzes „kein wenn und oder aber“ (max. 3 Wiederholungen)

1/0

Der Untersuchte erhält ein Blatt Papier, der dreistufige Befehl wird nur einmal erteilt. 1 Punkt für jeden Teil, der korrekt befolgt wird.

26. Kommandos befolgen: Nehmen Sie bitte das Papier in die Hand. 1/0 Falten Sie es in der Mitte. 1/0 Lassen Sie es auf den Boden fallen. 1/0

Die Buchstaben („AUGEN ZU") im folgenden Test müssen so groß sein, daß sie auch bei eingeschränktem Visus noch lesbar sind. 1 Punkt wird nur dann gegeben, wenn die Augen wirklich geschlossen sind.

27. Schriftliche Anweisung befolgen: „AUGEN ZU" 1/0

Im folgenden Test darf kein Satz diktiert werden, die Ausführung muß spontan erfolgen. Der Satz muß Subjekt und Prädikat enthalten und sinnvoll sein. Korrekte Grammatik und Interpunktion ist nicht gefordert. Das Schreiben von Namen und Anschrift ist nicht ausreichend.

28. Schreiben Sie bitte irgendeinen Satz. 1/0

Auf einem Blatt Papier sind 2 sich überschneidende Fünfecke dargestellt, der Untersuchte soll diese so exakt wie möglich abzeichnen. Alle 10 Ecken müssen wiedergegeben sein und 2 davon sich überschneiden, nur dann wird 1 Punkt gegeben.

29. Fünfecke nachzeichnen 1/0

Summe maximal 30


REFERENZBEGUTACHTUNG NEURORADIOLOGIE

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________


Einsendendes Zentrum: _____________________

Patientennummer: _____________________

Geschlecht: m w

Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Histologie - Primärtumor nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

Mammakarzinom

malignes Melanom

Nierenzellkarzinom

anderes Karzinom

Lokalisation der Hirnmetastase:

lobär:

rechts links zentral

frontal temporal parietal occipital

Kleinhirn Stammganglien Hirnstamm

Operation der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __

postoperatives MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Neuroradiologischer Befund des lokalen Studienzentrums:

Einsendebogen für die standardisierte Neuroradiologische

Referenzbegutachtung zu Beginn der Studie

An:

Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr. 64, 79106 Freiburg Tel.: 0761 2705181, Fax: 0761 2705195

Die standardisierte und einheitliche neuroradiologische Begutachtung durch ein Neuroradiologisches Referenzzentrum ist wesentlich für die hier angeführte Studie bei Hirnmetastasen. Die bildgebend vollständige Entfernung der zerebralen Metastase ist Bedingung.



Antwortbogen für die standardisierte Neuroradiologische Referenzbegutachtung zu Beginn der Studie



Geschlecht: m w

Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Operation der Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __

MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Lokalisation der Hirnmetastase: lobär:

frontal rechts links

temporal rechts links

parietal rechts links

occipital rechts links

Stammganglien rechts links

Kleinhirn rechts links

Hirnstamm

Anzahl der Metastasen: _________

Wir bestätigen die vollständige Metastasenentfernung: ja nein

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _____________________________

Unterschrift Prof. Dr. Schumacher



Verlaufsmeldebogen für die standardisierte Neuroradiologische

Referenzbegutachtung alle 3 Monate

An:

Prof. Dr. M. Schumacher, Neuroradiologisches Zentrum, Universität Freiburg, Breisacherstr. 64, 79106 Freiburg Tel.: 0761 2705181, Fax: 0761 2705195

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ _____________________________

Unterschrift Prof. Dr. Schumacher

Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __ ________________________


MRT- Datum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Lokalisation der Hirnmetastase: lobär:

frontal rechts links

temporal rechts links

parietal rechts links

occipital rechts links

Stammganglien rechts links

Kleinhirn rechts links

Hirnstamm

Anzahl der Metastasen _________

Rezidiv: ja nein unklarer Befund Wenn ja : an ursprünglicher Lokalisation neue Lokalisation sonstiger Befund ____________________________



Geschlecht: m w

Geburtsdatum: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Operation der 1. Hirnmetastase: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Operation des zerebralen Rezidives: __ __ . __ __ . __ __ __ __

Studienarm: Behandlungsgruppe A

Behandlungsgruppe B (Radiato)

prospektiv randomisierte phase - iii - studie bei ... · der neuroonkologischen arbeitsgemeinschaft...

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