Biochem. Physiol. Pflanzen 180, 565-577 (1985)

Quantitative Struktur-Aktivitats-Beziehungen fUr die Wachstumshemmung von Chlorella-vulgaris-Suspensionen

durch l-Amino-3-aryl-guanidine

CLAUS-RUDIGER KRAMER, THOMAS SCHELENZ und HORST ARNDT Sektion Biologie/Chemic der Padagogischen Hoehschule "Wolfgang Ratke" Kothen, DDR

Quantitative Structure-Activity Relations for the Growth Inhibition of Chlorella vulgaris Snspensions by l-Amino-3-arylgnanidines

K ey T erm Index: l-amino-3-aryl-guanidines, growth inhibition, quantitative structure-activity relations; Chlorella vulgaris

Snmmary

In continuation of earlier work a selected series of 20 pharmacologically interesting l-amino-3-aryl-guanidines was synthesized by hydrazinolysis of corresponding l-aryl-2-methyl-isothioureas. The co mpounds were isolated as hydro nitrates and tested for algicidic activity using a standardized growth test based on autotrophically cultivated Chlorella vulgaris suspensions.

From dosage - effectivity relations obtained isoeffective inhibitory values pesol ) show a strong substituent dependence, which was used for structure - activity studies.

In this way four separate relations between activity data peso and hydrophobic molecule para­meters were found for typical substituent positions.

The results of this paper are discussed and compared with analogous QSAR of earlier tested series of related compounds (1-amino-3-alkylguanidines, urea and thiourea derivatives).

Einleitung

Synchronkulturen einzclliger Griinalgen der Species Chlorella vulgaris haben sich als Modellobjekt zur Auffindung quantitativer Struktur-Wirkungs-Beziehungen an Carbonsaurederivaten mehrfach bewahrt.

So wurden bisher Carbonsaurehydrazide, Carbamate, Semicarbazide, Harnstoff­bzw. Thioharnstoffanaloga und Aminoguanidine erfolgreich auf algicide (algistatische) Aktivitat gegeniiber autotroph kultivierten Chlorella-vulgaris-Suspensionen getestet, wobei iiberwiegend lineare Zusammenhange zwischen den Logarithmen der Wirk­quantitaten pCso (Def. s. Tabelle 2) lind hydrophoben Substituentenparametern n nach­gewiesen werden konnten (Tabelle 1).

In Fortsetzung dieser Arbeiten wird im Rahmen der vorliegenden Publikation uber Ergebnisse gleichgearteter Testungen an pharmakologisch relevanten (vgl. SCHELENZ 1982) 1-Amino-3-aryl-guanidinen berichtet.

1) Abbreviations: peso = -Ig {EDso}, see Table 2; QSAR = quantitative structure-activity relation(s).

566 C.-R. KRAMER u. a.

Tabelle 1. Vbersicht iiber bisher an autotroph kuUivierten Chlorella-vulgaris-Suspensionen getestete W irkstoffgruppen

y

I: X-C=Z

Nr. Xl) yl) Zl) Xh2) b3) Anm.4)

1 Rl 0 NHNH2 Ig P,:rc 1,320 a 2 R2 0 NHNH2 Ig P 0,210**; 0,380*** a, b 3 RIO 0 NH2 :rc 0,953 c 4 RlNH 0 NHNH2 Ig P 0,637 d 5 R2NH 0 NHNH2 :rc 0,590*; 0,635**** e 6 R2NH 0 NH2 :rc 0,903*; 1,040**** 7 ~R3N S NHR, ,E:rc 0,781 g 8 R2NH S NH2 :rc 0,875*; 0,770**** h 9 R2NH SMe NH :rc 0,941*; 1,001****

10 RlR3N NH NHNH2 ,E:rc 0,854 c, j 11 R2NH NH NHNH2 :rc 0,784*** k

1) Rl = H, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Alkenyl; R2 = Aryl; Ra, R, = H, Me (Methyl), Ph (Phenyl).

2) Ig P = experimentell ermittelte Logarithmen der Verteilungskoeffizienten substituierter Carbonsaurehydrazide bzw. Semicarbazide im System n-OctanolfWasser; :rc = aus 19 P abgeleitete hydrophobe Substituentenkonstanten alkylierter Carbonsaurehydrazide bzw. verschiedener Stan­dardserien aliphatischer und aromatischer Verbindungen (vgl. Anm.).

3) Regressionskoeffizienten (Ansti!,ge) dpcao/dxh der linearen Beziehungen zwischen den Log­arithmen der Wirkquantitaten pCaO (Def. s. Tabelle 2) und Hydrophobizitatsparametern Xh; *: Sub­stitution in ortho(2)-, **: meta(3)-, ***: para(4)-, ****: meta(3)fpara(4)-Position.

') a: Alkyl- und Arylcarbonsaurehydrazide (KRAMER et al. 1979b), b: ortho(2)-substituierte Arylcarbonsaurehydrazide (KRAMER und BORNS 1978), c: Carbamidsaurealkylester und 3-substi­tuierte 1-Aminoguanidine, als Hydronitrate (Guanidiniumnitrate) getestet (KRAMER et al. 1983), d: 4-Alkyl-semicarbazide (KRAMER et al. 1982 a), e: 4-Aryl-semicarbazide (KRAMER et al. 1979a), f: 1-Aryl-harnstoffe (KRAMER et al. 1980), g: substituierte Thioharnstoffe (SCHELENZ und KRAMER 1985), h: 1-Aryl-thioharnstoffe (KRAMER et al. 1982b), i: 1-Aryl-2-methyl-isothioharnstoffe, als Hydroiodide getestet (KRAMER et al. 1984), j: 3-substituierte 1-Aminoguanidine, als Hydronitrate getestet (KRAMER et al. 1985 a), k: para(4)-substituierte 1-Amino-3-aryl-guanidine, als Hydronitrate getestet (KRAMER et al. 1985 b).

Material und Methoden Synthese

1-Amino-3-aryl-guanidin-hydroiodide V (Abb. 1) werden in nahezu quantitativer Ausbeute iiber S-Methylierung korrespondierender Thioharnstoffe II mit nachfolgender Hydrazinolyse der primar anfallenden 1-Aryl-2-methyl-isothioharnstoff-hydroiodide IV erhalten (FINNEGAN et al. 1953; BIRTWELL 1960).

Die dazu erforderlichen 1-Aryl-thioharnstoffe II sind kommerziell verfiigbar oder nach ebenfalls bekannten Verfahren durch NH3-Addition an entsprechend substituierte Isothiocyanate III (DYSON und GEORGE 1924) bzw. Umsetzung der jeweiligen Arylaminhydrochloride I mit Alkalithiocyanaten in waBriger Losung (KURZER 1951) oder inert en organischen Losungsmitteln (SCHUBERT und SCHUTZ 1934) zuganglich.

Struktur-Aktivitats-Beziehungen bei 1-Amino-3-arylguanidinen

+SCN-

S ~II ~NH-C-NH2

R It SH

0)-NH-t=NH

R II

SCH3

0)-NH-C=NH. HI IV R

NH· HI ~II ~NH-C-NH-NH2

R

V

Abb. 1. Synthese 3-aryl-ierter 1- Amilloguanidin-hydroiodide (Reaktiollsschema).

0)-NCS

R

III

567

Aile in Tabelle 2 aufgefflhrten Verbindungen wurden aus praktischen Erwagungen (Stabilitat, IAjsIichkeit) jeweils in Form ihrN Hydronitrate (Guanidiniumnitrate) isoliert und an Hand elementar­analytischer bzw. IR-spektroskopischer Daten identifiziert.

Biologische Testung

Grundlage der Ermittlung a lgil'ider Wirkquantitiiten bildcte die Anwendung eines mehrfach beschriebenen Chlorella-Testsyst ems nach Bum[ et al. (1972), wrkhes iiber die Bceinflussung kom­plexer Wachstums- und Ent\\'ickilingspara meter der thermophil en chlorococcalen Aige ChIarella vulgaris BEIJERINCK 1 890 var. vulgaris FOTT pt NOYAKO\'A 1969 Stamm : Bohm/Borns 1972/1 (As der Algensammlung der PH ]\othen) eine cffcktivc Charakterisiefllng biochemisch wirksamer Ver­bindungen ermoglicht.

Anzucht und EntwicklllngRsynchronisatioll des Testorganismus in einem modifizierten Nahr­medium nach KUHL und LOREN zE" (1964) wllrden mit einer von BOHM (1973b) vorgeschlagenen, weitgehend automatisierten Apparatur durchgefiihrt.

Das Prinzip des gewiihlten autotroph en Waehstumstests (BUIIM 1973 a) besteht in der 6stiindigen parallelen Konfrontation synchroner Chlorella-Fliissigkeitskllituren konstanter Zelldichte (etwa 7,5 ' 1()6 Autosporcn/ml) mit Konzentrationsreihcn des jeweiligen, in wiiBriger Losung applizi erten Wirkstoffs.

Dabei garantiert ein selbstcntwickelter Licht-Thermostat (linveroffentlicht) fiu 16 KuItivierungs­platze (Reagenzglaser 30/200 mm) identischc, artspezifisch optimierte Wachstumsbedingungen (37,5 °C, 5 1 Lnft mit 2 Vol.-% CO2/h, 2 ·90 W/m2 PhARl».

Die resultiercndc biologisehe Wirkung W in Form prozentllaler Wachstllmshemmungen ist iiber direktc Extinktionsmessilngen bei 680 nm entsprechend

E 1{ - Ew W=100·--­

EK-EO

1) PhAR = photochemically active radiation.

(1)

100

[ +

] ,N

H2

NH

-C

R0

-'N

H-N

H2

NO

;

80

60

W

40

+

/ Y

/

-+

20 - o

4,4

4,0

3,6

3,2

2,4

2,0

1,6

1.2

-Ig

(e}

Ab b

, 2.

D

osis

-W ir

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s-R

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Am

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(1)

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:3,4

-CI 2

=

1-

Am

ino-

3-(3

,4-d

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orph

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)-,

4-0

Et

=

1-A

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(4-e

thox

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-, 4

-F =

1-

Am

ino-

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at.

01

O

J 0

0

P ~ ~

~ :.- Iii:

I':l ~ F

F

Struktur-Akti vitats- Beziehungen bci l-Amillo-3-arylguanidinen 569

Tabelle 2. Logarithmen der algiciden W irkquantitaten (pc,o) sowie ausgewiihUe Serien elektronischer (u) und hydrophober ('ll) SubstituClltenparameter zur Molekiilbeschreibung 3-arylierter l-Aminoguanidin-hydronitraten der allgemeine Struktur R-C6H4-NH-C(NH) - NH-NH2 • HN03

Nr. Rl) pC502) u3) 'llB4) 'llPOA') 'llBA6)

1 H 4,48') 0 0 0 0 2 2-:'I1e 3,99 -0,178 ) 0,56 0,68 0,548)

3 3-1\1e 4,98 -0,07 0,56 0,51 0,54 4 4-~Ie 2,709) - 0,17 0,56 0,52 0,54 5 2,5-:\11'2 2,63 _0,248)10) 1,1210) 1,1910) 1,088)10)

6 2,3-(CH)( 2,86 0,088 ) 1,32 1,3211) 1,3211 )

7 3-0H 4,43 0,12 -0,67 -0,49 -0,25 9 4-0H 1,899) -0,37 -0,67 -0,61 -0,31 9 2-01\1c 4,61 -0,278 ) -0,02 -0,33 0,228)

10 3-mle 4,94 0,12 -0,02 0,12 0,228 )

11 4-0:'l1e 2,339) -0,27 -0,02 -0,04 0-);) , ...... 12 4-0Et 2,779) - 0,24 0,38 0,3811) 0,66 13 4-F 2,239) 0,06 0,14 0,15 0,27 14 2-Cl 4,28 0,238 ) 0,71 0,59 0,918 )

15 3-Cl 5,29 0,37 0,71 0,76 0,87 16 4-Cl 2,819) 0,23 0,71 0,70 0,91 17 2,4-Cl2 3,19 0,468)10) 1,4210) 1,2910) 1,828 )10)

18 2,5-Cl2 3,20 0,608)10) 1,4210) 1,3510) 1,788)10)

19 3,4-CI2 3,579) 0,6010) 1,4210) 1,4610) 1,7810)

20 4-Br 2,899) 0,23 0,86 1,02 1,12

1) Me = :'IIethyl, 2,3-(CH)4 = Briickensubstitucnt zur Beschreibung der Naphth-1-yl-Struktur, OMe = ~Icthoxy, OEt = Ethoxy; die Ziffern 2, 3, 4 und 5 bezeichnen die ortllo-, meta- und para­Position der Substituenten bei ein- bzw. mehrfaeher Substitution am Phenylgcriist.

2) pe,o = -lg {ED,o}, [ED,o] = mol· ]-1; ails Dosis-Wirkungs-Bezichungen gemiiJ3 Abb.2 crmitteltc negative dekadischc Logarithmcn der molaren Effektorkonzentrationen, welche cine 50%ige Hemmung des autotroph en Wachstllms synchroner Chlorella-vulga.ris-Suspensionen bewirken.

a) Elektronischc Substitucntenkonstantcn nach lLuUlETT (HANSCI{ et al. 1973b). 4) AilS Verteilungsdaten (Ig P) suhstituicrtcr Benzene im System n-OctanolfWasser abgclcitctc

hydrophobe Substitucntcnparametcr nach HANSCI! ct al. (1973b). ,) 'll-Konstantcn substituicrter Phenoxyessigsiinren (FUJITA et al. 1964). 6) Hydrophobizitiitsparameter der Benzamid-Standardserie nach HANsell ct al. (1973a). 7) Vgl. KRAMER ct al. (1983). 8) Nutzllng der jeweiligcn para- Werte zur Quantifizierung des elektronischen bzw. hydrophoben

Einflusscs nieht tabellierter ortho- und metu-Substitucnten. 9) V gl. KILUIER et al. (1985 b). 10) Bei l\Iehrfachsubstitution wird generell Additivitat der SUbstituentenparameter gemiiB

ages. = };Uj bzw. 'llges. = };'llj angcnommen. 11) NlItzung cntsprechender 'llB- Werte fiir lInbekannte'llPOA- bzw. 'llBA-Daten.

zu berechncn, wobei Eo die standardisierte Aniangscxtinktion, Ew und EK die Extinktionen wirk­stoffbehandelter bzw. parallel belichteter Kontrollsuspensionen nach 6 h Testdauer darstellen.

Aus der Dosisabhiingigkcit der relativen prozcntualcn Wachstumshemmungen sind die als Aktivitiitsparametcr definicrten negativen dekadischen Logarithmen der molaren Effektorkonzen­trationen, welche eine 50%ige Hemmung des autotrophen Algenwachstums bewirken (pcso), durch grafischc Interpolation gemiiJ3 Abb. 2 zugiinglich.

570 C.-R. KRAMER u. a.

Ergebnisse und Diskussion

1-Amino~3-aryl-guanidin-hydronitrate hemmen in teilweise praktisch relevant en Konzentrationen dosisabhiingig das autotrophe Wachstum synchroner Chlorella­vulgaris-Suspensionen, wobei aus exemplariseh aufgenommenen Wirkbildern (Abb. 3) auf ein verzogertes Einsetzen des Hemmeffekts mit nachfolgender konstanter Wir­kungsauspriigung zu sehlieJ3en ist .

. Dbereinstimmend mit analogen Informationen aus entsprechenden Testungen an verwandten Verbindungen (KRAMER et al. 1984) ist im Ergebnis spezifiseher Unter­suchungen zur Eingrenzung des Wirkbereirhs (z. B. vergleichsweise Ermittlung der Aktivitiitsparameter pc50 iiber Extinktionsmessungen gegen ausgebleichte Chlorella­Zellen) eine verstiirkte Beeinflussung der Pigmententwicklung und damit des Photo­synthesesystems durch die im Rahmen dieser Arbeit eharakterisierten Guanidinderivate abzuleiten.

Die aus Tabelle 2 ersiehtliche Substituentenabhiingigkeit der Aktivitiitsparameter pe50 bereehtigt zu quantitativen Struktur-Wirkungs-Analysen (QSW A) hinsiehtlich der dominierenden Art, Starke und Riehtung moglicher Substituenteneinfliisse, woraus allgemein interessierende quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSWB) ge­maJ3 Gl. (2) resultieren.

(2)

Einfach lineare bzw. multipel line are KorrelationenJRegressionen auf der Grundlage der in Tabelle 2 enthaltenen Daten fiihren generell zu nieht signifikanten Zusammen­hangen [GIn. (3)-(5)], was ein einheitliehes Struktur-Wirkungs-Prinzip fiir die Gesamt­heit der untersuchten Stichprobe weitgehend ausschlieJ3t.

pCSO = 0,828 (J + 3,450

n = 20, r = 0,235, s = 1,0321)

pe50 = -0,190 nBA + 3,639

n = 20, r = -0,117, s = 1,055

pe50 = -0,912 nBA + 2,228 (J + 4,008

n = 20, r = 0,463, s = 0,968.

(3)

(4)

(5)

Dagegen verdeutlieht die grafisehe Darstellung der Logarithmen der Wirkquantitaten (pe50) iiber hydrophoben Substituentenparametern (nBA) entspreehend Abb. 4 eine markante Aufspaltung der Stichprobe in 4 individuelle line are Beziehungen [GIn. (6)-(9)], denen Gruppen eharakteristiseh substituierter Verbindungen zugeordnet werden konnen.

Gruppe I: 1-Amino-3-aryl-guanidin-hydronitrate mit Substituenten in meta(3)­Position

1) n = Stichprobenumfang, r = Korrelationskoeffizient, s = Standardabweichung (Wurzel aus der Streuung urn die empirische Regressionsgerade/-ebene).

Struktur-Aktivitats-Bezi!·hungen b ei 1-Amino-3-arylguanidinen 571

° K

- 0,1

-0,2

-0,3

2

-0,4

1-0,5

IgE 3

1-0,6

-0,7

-0,8 4

-0,9 5

-1,0

-1,1

° 2 3 5 6 7 8

Abb. 3. Zeitliche iinderung der als Wac/tstumsparameter fungierenden Logarilhmen dcr gegen aus­gebleichte Zellen gemessenell Extinktiol1en wirkstoffbehandelter Chlorella-vulgaris-Suspensiollen. Wirkstoff: 1-Amino-3-(3-chlorphenyl)-guanidin-hydronitrat; 1: 2,49' 10-6 M, 2: 3,11' 10- 6 M, 3: 3,97 . 10-6 M, 4: 4,89 . 10- 6 M, 0: 6,17 . 10- 6 M, K = Kontrolle.

572 C.-R. KRAMER u. a.

pc50 = 0,788 nBA + 4,606

n = 5, r = 0,956, s = 0,122.

(6)

Gruppe II: 1-Amino-3-aryl-guanidin-hydronitrate mit Substituenten in ortho(2)­Position

pc50 = 0,784 nBA + 3,567 (7)

n = 21).

Gruppe III: 1-Amino-3-aryl-guanidin-hydronitrate mit Substituenten in parae 4)­Position

pc50 = 0,784nBA + 2,1402) (8)

n = 8, r = 0,981, s = 0,104.

Gruppe IV: disubstituierte 1-Amino-3-aryl-guanidin-hydronitrate mit einem Sub­stituenten in ortho(2)-Position

pc50 = 0,763 nBA + 1,825

n = 4, r = 0,995, s = 0,031.

(9)

Wiihrend das gesonderte Verhalten ortho(2)-substituierter Verbindungen in allen bisher untersuchten arylierten Wirkstoffserien beobachtet wurde (KRAMER und BORNS 1978; KRAMER et al. 1979a, 1980, 1982b, 1984) und in sterischen bzw. konformativen Besonderheiten dieser SUbstituentenposition eine mogliche Begrundung findet, bleibt die hier nachgewiesene differenzierte Wirkspezifik der gesamten Stichprobe theoretisch zuniichst unfundiert.

Das beobachtete Phanomen ist dennoch nicht als Artefakt aufzufassen, da nach­tragliche Auswertungen quantitativer Literaturdaten fur die Hemmung der Dopamin­p-hydroxylase-Aktivitiit durch 1-[(2-Aryloxyethyl)-amino ]-guanidinium-sulfate in vitro (AUGSTEIN et al. 1967) zu qualitativ iihnlichen Ergebnissen fUhren.

Fur die umfangreicher repriisenticrten Gruppcn I und III vergleichsweise durch­gefUhrte Regressionsanalysen [GIn. (6) und (8), Tabelle 3)] bestiitigen den dominierenden Charakter hydrophober Substituenteneinflusse auf die biologische Aktivitiit innerhalb der einzelnen Verbindungsgruppen, zumal die partiellen Regressionskoeffizienten b2

der in Tabelle 3 enthaltenen, scheinbar hochsignifikanten multiplen Zusammenhiinge aus statistischer Sicht (t-Test) anzuzweifeln sind.

Unter dieser Voraussetzung sind die durch einfach lineare Regressionsansatze (6) bis (9) beschriebenen QSWB dieser Arbeit mit unter konstanten Testbedingungen erzielten Ergebnissen an strukturverwandtcn Wirkstoffserien vergleichbar.

1) V crbindung Nr. 9 (R = 2-0Me) nicht beriicksichtigt; das positiv abweichende Verhalten dieses Guanidinderivats (Abb. 4) kann auf die Ausbildung intramolekularcr Wasserstoffbriickenbindungen zwischen Methoxy- und Iminogruppierung zuriickgefiihrt werden, woraus eine durch LIn = 0,65 (LEO et al. 1971) quantifizierte Hydrophobizitatserhiihung resultiert.

2) V gl. KRAMER et al. (1985 b).

Struktur-Aktivitats-Beziehungen bei l-Amillo-3-arylguanidinen 573

6,5

NO:;

6,0

5,5

5,0

4,5

pC so

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

- 0,5 a 0,5 1,5 2,0 2,5

Abb.4. Zusammenhiinge zwischen den Logarithmen der algiciden Wirkquantitiiten (pc50) 3-arylierter l-Aminoguallidin-hydronitrate und hydrophoben Substituelltenparametern (:rr:BA)' I: QS WB gemaB Gl. (6) fiir Verbindllngen der Gruppe I (0), II: QS WE gemaB Gl. (7) flir Verbin­dllngen der Grllppe II (e), ill: QSWB gemaB Gl. (8) flir Verbindllngen der Gruppe III (,6), IV: QS WB gemiiB Gl. (9) flir Verbindungen der Gruppe IV (A); Daten, Symbole und Bezeichnung ent­sprechend Tabelle 2.

38 Biochem. Physiol. Pllanzen, Bd. 180

574 C.-R. KRA~IER u. a.

Tabelle 3. Quantitative Struktur-W irkungs-Beziehungen gemiifJ GI. (2) zur Beschreibung des Sub-stituentelleinflusses auf die algicide Aktivitiit 3-arylierter l-Aminoguanidin-hydronitrate gegeniiber autrotoph kultivierten Chlorella-vulgaris-Suspensionen

Gl.-Nr. Gruppel ) Xl Xz a bl bz n r

2.1 I (J 4,701 1,141 5 0,526 0,356 2.2 I :nB 4,758 0,567 5 0,853 0,218 2.3 I :nPOA 4,700 0,689 5 0,913 0,170 2.4 I :nBA (J 4,590 0,742 0,272 5 0,963 0,138 2.5 I :nBA :n2 BA 4,612 0,846 -0,092 5 0,957 0,148 2.62) III (J 2,638 1,241 8 0,808 0,322 2.72) III :nB 2,318 0,783 8 0,968 0,135 2.82) III :nPOA 2,307 0,763 8 0,962 0,148 2.92) III :nBA (J 1,996 1,013 -0,495 8 0,992 0,074 2.102) III :nBA :n2 BA 2,140 0,790 -0,0043 8 0,981 0,114

1) Vgl. Text. 2) Vgl. KRAMER et al. (1985 b).

5,5

5,0

4,5

pC so

3,5

3,0

2,5

o 0,5 1,0 2,0 2,5 3,0

Abb.5. Struktur-Aktivitiits-Beziehung gemiifJ Gl. (10) zur quantitative/! Beschreibung des hydro­phoben Substituenteneinflusses auf die algicide Wirksamkeit 3-substituierter l-Aminoguanidin-hydro­nitrate gegeniiber Chiarella vulgaris. 0: 1-Amino-3-aryl-guanidin-hydronitrate der Gruppe I (meta-Substitution), e: 1-Amino-3-alkyl­guanidin-hydronitrate; R2 = H, sofem nicht als Me ausgewiesen; Daten entsprechend Tabelle 2 bzw. KRAMER et al. (1983).

Struktur-Aktivitats-Beziehungen bei 1-Amino-3-arylguanidinen 575

So ist die algicide Aktivitat arylierter Guanidinderivate der Gruppe I (meta-Sub­stitution) und 3-alkylierter 1-Aminoguanidin-hydronitrate (KRAMER et al. 1983) durch eine statistisch gesicherte gemeinsame Struktur-Wirkungs-Beziehung zu beschreiben [Gl. (10), Abb. 5].

pc50 = 0,920.En1) + 2,695

n = 9, r = 0,982, s = 0,183.

(10)

Dariiber hinaus ordnen sich die Daten der Gruppe III (para-Substitution) und unter Beachtung der fur ortho-substituierte Verbindungen getroffenen Festlegung In = -0,37 (vgl. SCHELENZ und KRAMER 1985) zusatzlich die Parameter der Gruppe IV (disubsti­tuierte V erbindungen) ausgezcichnet in die bisher fur 65 Harnstoffderivate der all­gemeinen Struktur

XR3 :1

RIR2N-C::..:..:..:NR4 R5

(1-Amino-3-aryl-guanidine: Rl = Aryl It. Tabelle 2, R2 = H, XR3 = NH, R4 = H, R5 = NH2 )

gefundene und publizierte QSWB (SCHELENZ und KRAMER 1985) ein, womit die erhalte­nen hochsignifikant linearen Zusammenhange [GIn. (11), (12)] eine geniigend sichere Abschatzung der algiciden Eigenschaften strukturell starker differcnzierter Harnstoff­derivate im weiteren Sinne ermoglichen.

pc50 = 0,858 19 P2) + 1,720 (11)

n = 73, r = 0,956, s = 0,205

pCSO = 0,8561g P3) + 1,717 (12)

n = 77, r = 0,956, s = 0,20l.

Struktur-Aktivitats-Beziehungen des vorgeschlagenen Typs [TabeUe 3, Gl.-Nr. 2.2, 2.3, 2.7, 2.8 und Gin. (6)-(12)] korrespondieren mit einem theoretisch fundierten Proteinbindungsmodell der QSWB nach FRANKE (1970), welches die biologische Aktivi-

1) L:n = nRI + nR2 (Verbindungen RIR2N-C(NH)-NH-NH2' HNOa; Rl = H, Ue, Et, Ph, 3-Ra-Ph; R2 = H, Me; Ra = R It. Tabelle 2); zur quantitativen Bcschreibung des hydrophoben Einflusses aliphatischcr SlIbstitllcnten wurden n-Konstanten gesattigter acyclischer Alkylgruppen (KRAMER 1981), fiir am Phenylgeriist gebundene Gruppierungcn Ra durchgangig hydrophobe Sub­stituentenparameter nBA (Tabelle 2) herangezogen lind Zll nph = 1,96 (HANSCH et al. 1973b) ZII­addiert.

2) Berechnete Logarithmen der Verteilungskoeffizienten im System n-OctanolfWasser; Ig P = Ig PH + L:n; Ig PH(Am!nOgUan!din) = Ig Psullaguanidin -nphS02 = -1,22 - 0,27 = -1,49 (LEO et al. 1971); L:n vgl. FuBnote zu Gl. (10).

3) Ig P ist bei ortho(2)-Substitlltion 11m den Betrag der aus der mittleren Abweichung dieser Ver­bin dung en von den jeweils berechneten QSWB der einzelnen Wirkstoffgruppen (KRAMER et al. 1980, 1982b, 1984) ermittelten Differenz L1lg P = L1n = -0,37 zu vermindern (vgl. SCIIELENZ lind KRAMER 1985).

3S'

576 C.-R. KRAMER u. a.

tat kongenerer Serien chemisch inerter Verbindungen auf relativ unspezifische ("physi­kalische") Wirkstoff-Rezeptor-Wechselwirkungen zuriickfiihrt und ebenso wie ein alteres Verteilungsmodell (s. FRANKE 1970, 1980) lineare Zusammenhiinge zwischen den Logarithmen der Wirkquantitaten und hydrophoben Strukturparametern bis zu einer komplex bestimmten kritischen Hydrophobizitat zuHiJ3t.

Fiir die hilfreiche Unterstiitzung bei der Durchfiihrung der experimentellen Arbeiten sei Frau S. ARNOLD herzlich gedankt.

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Anschrift der Verfasser: Prof. Dr. se. nat. CLAUS-RuDIGER KRAMER, Dr. rer. nat. THOMAS SCHE­LENZ und Dr. rer. nat. HORST ARNDT, Piidagogische Hochschule "Wolfgang Ratke" Kothen, Sektion Biologie/Chemie, LohmannstraBe 23, DDR - 4370 Kothen.