radiochemische qualitätskontrollen nach der neuen richtlinie strahlenschutz und deren praktische...
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Radiochemische Qualitätskontrollen
nach der neuen Richtlinie Strahlenschutz und deren praktische Umsetzungsmöglichkeiten
29.09.2012 BDN 1A. Gräfe
Dr. Astrid GräfeQualitätskontrolleROTOP Pharmaka AGDresden
Warum Qualitätskontrolle beim Anwender?
Qualitäts-kontrolle QK
Spritze
Markierung
TransportLagerung
KitArzneimittelherstellerStartmaterial
„Wirkstoff“ Produktion
Hilfsmaterial
Qualitäts-kontrolle
[99mTc]Tc-GeneratorGeneratorhersteller
Spritzen, Nadeln …Medizinproduktehersteller
Isotonische NaCl-Lösung Arzneimittelhersteller
29.09.2012 BDN 2A. Gräfe
Was steht in der Richtlinie vom 01.11.2011?
Technetium-99m-Generator:
• Bei Inbetriebnahme - Prüfung auf Molybdän-99-Durchbruch nach DIN 6854
• Zusätzlich Wiederholung bei einer Betriebsdauer länger als 14 Tage
29.09.2012 BDN 3A. Gräfe
29.09.2012 BDN 4A. Gräfe
Was steht in der Richtlinie vom 01.11.2011?
C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden
D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren
E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen
F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren
B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen
A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz
Radioaktive Arzneimittel, die mit Hilfe eines nach dem Arzneimittelrecht zugelassenen Markierungskits vom Anwender selbst hergestellt werden
Welche radiochemischen Verunreinigungen ?
29.09.2012 BDN 5A. Gräfe
• „freies“ Pertechnetat [99mTc]TcO4-
zu wenig Sn(II) (als Sn(IV) vorliegend)Rückoxydation (Standzeit zu lange, Sauerstoff, Antioxidans verbraucht)
• reduziertes hydrolysiertes [99mTc]Tc (kolloidales [99mTc]TcO2)Reaktionstemperatur zu niedrigWirkstoff oder Hilfsligand abgebautMetallverunreinigung
Markierungsschritt:
Sn2+
[99mTc]Pertechnetat [99mTc]Komplex(e) reduziertes hydrolysiertes Sn4+ (erwünschte oder [99mTc]Technetium in
unerwünschte) kolloidaler Form
29.09.2012 BDN 6A. Gräfe
Wie oft ?
A - Qualitätskontrolle für jede neue angebrochene Kit-Charge und anschließend in geeigneter Frequenz
• Kits, die erstmals eingesetzt werden (Lieferantenwechsel, neue Substanz);
• Abweichungen von den Lager- oder Markierungsvorschriften des Herstellers;
• Verdacht auf fehlerhafte Markierungen;
• Kit länger als 6 Monate nicht angewendet
Empfehlung: Immer 1. Flasche der neuen Lieferung
Geeignete Frequenz? 1 mal im Monat z.B. jede 1. Woche im Monat
Deshalb zusätzlich, wenn
Ziel: Schutz des Patienten vor unnötiger Strahlenexposition durch Fehlmarkierung
29.09.2012 BDN 7A. Gräfe
B - Qualitätskontrollen, wenn die klinischen Untersuchungsergebnisse ein Qualitätsproblem vermuten lassen
Wie oft ?
• Wechsel des Generatorlieferanten;
• Personalwechsel bei der Kit-Markierung oder Qualitätskontrolle;
• Wechsel der Qualitätskontroll-Methode (Validierung)
• Wechsel des Qualitätskontroll-Material (Reagenzien, Teststreifen,
Auswertegerät)
• Änderungen bei dem zur Markierung verwendeten Material (Kocher, Puffer,
Lösungen wie NaCl);
Zusätzlich, wenn irgendein Wechsel:
• Nachträglich
• Vor Anwendung am nächsten Patienten
29.09.2012 BDN 8A. Gräfe
Was steht in einer Standardanweisung zur QK?
E - Markierung und Qualitätskontrolle nach Standardanweisungen
I. Gegenstand
II. Gesetzliche Grundlagen und zutreffende Regularien
III. Verantwortlichkeiten
IV. Durchführung
IV.1. Geräte, Materialien, Bezugsquellen, Räumlichkeiten
IV.2 Häufigkeit und Umfang von Qualitätskontrollen
V. Dokumentation
VI. AnlagenAnlage 1: Anleitungen zur produktspezifischen Qualitätskontrolle Anlage 2: Protokoll QualitätskontrolleAnlage 3: Schulungsprotokoll
VII. Änderungsindex
29.09.2012 BDN 9A. Gräfe
Wie dokumentieren ?
F - Ergebnisse der Qualitätskontrollen dokumentieren und aufbewahren
29.09.2012 BDN 10A. Gräfe
Welche QK-Methode ?
C - Im Regelfall die vom jeweiligen Hersteller empfohlene Qualitätskontrollmethode anwenden
Für jedes Produkt von jedem Hersteller
• im Beipackzettel zu finden
• oft auch als effektvolle Broschüre erhältlich
Beispiele:
99mTc-Sestamibi DC Aluminiumoxid/Ethanol
99mTc-Medronat DC ITLC-SG/ Methylethylketon
ITLC-SG/Natriumacetatlösung
99mTc-Nanokolloid DC ITLC-SA/Methanol:Wasser 85:15 (V/V)
99mTc-Mertiatid SPE SEP-PAK/ Ethanol, HCl, Puffer
29.09.2012 BDN 11A. Gräfe
Und andere Methoden ?
D - andere Methoden gegen die vom Hersteller empfohlene Methode validieren; Unterlagen über diese Gegenvalidierung aufbewahren
z.B. aus Sampsons Textbook of Radiopharmacy: SEP-PAK Methoden
z.B. aus Zolle: Technetium-99m Pharmaceuticals
hauseigene Methoden
andere Methoden von Dienstleistern oder Herstellern
aus dem Europäischen Arzneibuch
Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?
Radiochemische Reinheit A:
Papierchromatographie- Laufmittel: Wasser/Acetonitril (40/60)- Träger: Chromatographie-Papier- 2 - 5 µl Injektionslösung auftragen,
lufttrocknen lassen- 15 cm Laufstrecke- Ausmessen von Startbereich und Rest
Radioaktivität am Startpunkt (Rf 0,0 bis 0,1) ≤ 2,0%(= reduziertes hydrolysiertes 99mTc)
29.09.2012 BDN 12A. Gräfe
Beispiel: 99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3) Variante mit oder ohne Erhitzen
Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?
99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3)
Radiochemische Reinheit B: HPLC• Säule: Edelstahlsäule 250 x 4 mm, gepackt mit C18-
Material 300 Å (5μm) Mobile Phase A: 7 VT wasserfreies Ethanol R / 93 VT 1,36 g/l
Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung R, mit 0,1 M Natriumhydroxid R auf pH 6,0
Mobile Phase B: 10 VT Wasser R mit 90 VT Methanol R
- Durchflussrate: 1,0 ml/min Detektion: Radioaktivitätsdetektor Elution: 10 min Mobile Phase A/15 min Mobile Phase B Injektionsvolumen: 10 μl Referenzstandard:
künstlicher Kit aus Mertiatid, Tartrate, Sn(II)Cl2
29.09.2012 BDN 13A. Gräfe
Was schreibt das Arzneibuch (Ph. Eur.) ?
Hydrophile VUInkl. Pertechnetat≤ 3,0%
[99mTc]Technetium-Mertiatid ≥ 94 %
Lipophile VU≤ 4,0%
HPLC-Chromatogramm 99mTc-Mertiatid (99mTc-MAG3)
Resultat:[99mTc]Technetium-Mertiatid 98
%hydrophile Verunreinigungen 2,4 %lipophile Verunreinigungen
0,03 %
29.09.2012 BDN 14A. Gräfe
Was empfiehlt der Hersteller?
C Lipophile VUinkl. hydr. 99mTc
B[99mTc]Technetium-Mertiatid
≥ 94%
AHydrophile VUinkl. Pertechnetat
29.09.2012 BDN 15A. Gräfe
Welche Alternativen gibt es ?
Eluent WasserEluent MEK
29.09.2012 BDN 16A. Gräfe
Beispiel QK-Set
Beispiel – Methodenvergleich für MAG-3 Kit
Probe
HPLC/TLCPh.Eur. SEP-PAK ROTOP-QK-Set Differenz
Ph.Eur.- ROTOP-QK
Differenz SEP-PAK-
ROTOP-QK
Differenz Ph. Eur.-SEP-PAKAnteil an 99mTc-Mertiatid [%]
EP048144/FuE 97.7 95.8 96.5 1.2 -0.7 1.9EP048172/FuE 98.0 98.2 97.8 0.2 0.4 -0.2EP048174/FuE 97.6 95.8 97.8 -0.2 -2.0 1.8EP048214/FuE 98.3 97.9 98.3 0.0 -0.4 0.4EP048282/FuE 98.1 98.1 97.3 0.8 0.8 0.0EP048292/FuE 97.2 96.8 96.5 0.7 0.3 0.4EP048392/FuE 96.7 96.5 97.9 -1.2 -1.4 0.2
EP0410372/FuE 98.6 93.7 97.3 1.3 -3.6 4.9EP0411144/FuE 97.7 95.5 98.1 -0.4 -2.6 2.2
EP0410372 97.5 97.0 96.6 0.9 0.4 0.5EP0410452 98.4 96.8 96.5 1.9 0.3 1.6EP0410454 98.5 96.5 96.6 1.9 -0.1 2.1
Mittelwert der Abweichungen 1.1 1.5 1.929.09.2012 BDN 17A. Gräfe
Welche Methode ?
Sichere Durchführung
Genauigkeit( = Präzision + Richtigkeit)
Geschwindig-keit
Ziel: Markierungsfehler erkennen vor Applikation am Patienten
Gefahr: Falsche Bewertung durch unsichere Durchführung der QK
29.09.2012 BDN 18A. Gräfe
Bestimmungsgrenze (BG) des Messgerätes
BG messen
BG schätzen
• 6 bis 9 mal Untergrundaktivität messen• Standardabweichung s berechen• 10fache der Standardabweichung ist dann BG
Bsp: Messwerte [MBq]: 0,000 0,001 -0,001 0,001 0,001 0,000
Standardabweichung s: 0,0008 MBq
Bestimmungsgrenze: 10 x 0,0008 = 0,008 MBq
• 10faches der letzten angezeigten Stelle des Gerätes ist BG
Bsp: Messgerät mit 3 Kommastellen: 0,001 MBq
Bestimmungsgrenze: 10 x 0,001 MBq = 0,01 MBq
Bsp: Messgerät mit 2 Kommastellen: 0,01 MBq
Bestimmungsgrenze: 10 x 0,01 MBq = 0,1 MBq
BG = 10 x s
BG = 10 x angezeigte Stelle
29.09.2012 BDN 19A. Gräfe
Wieviel Mindest-Aktivität im Tropfen?
Unterhalb der minimalen Aktivität besteht die Gefahr, dass die Aktivität des Streifenabschnitts der
zu messenden Verunreinigung zu dicht an der Bestimmungsgrenze des Detektionsgerätes liegt.
Es werden dann nur Null-Werte erhalten (unreal positive Ergebnisse).
Minimale Aktivität des Tropfens: 100 x BG
Bsp: Tropfengröße 2 µl
Bestimmungsgrenze 0,01 MBq
minimale Aktivität des Tropfens 100 x 0,01 MBq = 1,0 MBq/2µl
minimale Aktivität pro mL 500 MBq/ml
Warum 100 fach höher als BG?
• 1 % Verunreinigung soll an BG messbar sein
• folglich 99mTc-Komplex ca. 100fach größer (= RR 99 %)
29.09.2012 BDN 20A. Gräfe
Beispiel: MAG-3
29.09.2012 BDN 21A. Gräfe
GFI: 80 – 2500 MBq / 4 ml nach Zugabe des Puffers
Beispiel-Aktivität 2000 MBq / 4 ml 80 MBq / 4 ml
Aktivität pro ml 500 MBq/ml 20 MBq /ml !
Aktivität nach 6 Stunden 250 MBq/ml ! 10 MBq /ml !
Notwendige BG 0,005 MBq 0,0002 MBq
Welche Messgeräte ?
Tischmessgeräte mit Ionisationskammer
Bsp: Aktivimeter, Curiemeter• weniger gut abgeschirmt – großer Einfluss der Hintergrundaktivität• minimale Tropfenaktivität beachten• Keine Grenze nach „Oben“• DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen• kein dokumentierbares Chromatogramm
ITLC-SA/MEK
29.09.2012 BDN 22A. Gräfe
Welche Messgeräte ?
Tischmessgeräte mit Szintillationskristall
Bsp: Bohrloch, COBRA Gamma Counter• sehr gut abgeschirmt• sehr gut geeignet für kleine Aktivitäten• nach „Oben“ begrenzt wegen Relaxationsprozessen• DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen• kein dokumentierbares Chromatogramm
Tragbare Kontaminationsmessgeräte
Bsp: „Bügeleisensonden“ CoMo, LB 122; Micro Cont• Untergrundaktivität der Messstelle messen und nachträglich von der Aktivität abziehen• Festen Abstand halten oder auflegen• schwankend• DC-Streifen an vorgeschriebener Stelle zerschneiden und Teile einzeln messen• kein dokumentierbares Chromatogramm
29.09.2012 BDN 23A. Gräfe
Welche Messgeräte ?
Scanner mit Radioaktivitätsdetektor
Bsp: GITA, Bioscan Mini-Scan• DC-Streifen unzerschnitten messen• Sehr gute Auswertbarkeit über weiten Aktivitätsbereich• Dokumentierbares Bild (Chromatogramm)• Peaks nach festem Schema integrieren• Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar
Kamera zur planaren Szintigraphie
Al2O3 /Ethanol
• Zeitaufwendige Methode• nur von geschultem Personal• DC-Streifen unzerschnitten messen• über sehr weiten Aktivitätsbereich geeignet• Dokumentierbares Bild • Flecken nach festem Schema auswerten (ROI einstellen)• Unregelmäßigkeiten sehr gut sichtbar
29.09.2012 BDN 24A. Gräfe
VorteilVorteil Methode wird den Mitarbeitern deutlich vertrauter die Grenzen sind bekannt Messwerte in der Routine sind besser bewertbar Probleme schneller lösbar
Warum und wie validieren ?
Beweise, dass die QK-Methode geeignet ist,
in dem eigenen Labor mit den eigenen Geräten mit dem eigenen Personalund sammle die Beweise!
29.09.2012 BDN 25A. Gräfe
Vergleich mit anderer Methode ?• 6 bis 9 Proben auf einzelne Streifen und entwickeln - ausmessen
• Wiederholen 6 bis 9 mal die gleichen Proben mit anderer Methode
• Ermitteln der Ergebnisse (z.B. die Werte für die Radiochemische Reinheit)
• Berechnen Mittelwert und die Standardabweichung jeder Methode
• Vergleichen der Ergebnisse
Bsp.
Methode 1: RR 96,8 %
Methode 2: RR 98,2 %
Differenz: -1,4 %
• Bewertung:
Liegt die Differenz innerhalb der 3fachen Streuung einer der beiden Methoden, kann man von gleichen Ergebnissen ausgehen.
• Dokumentieren, durch den Leitenden freigeben lassen
29.09.2012 BDN 26A. Gräfe
Validierbeispiel [99mTc]Pertechnetat in markiertem Kit
29.09.2012 BDN 27A. Gräfe
Wiederholungs-Nr.Anteil [%] an [99mTc]Pertechnetat
1 2.762 2.743 2.524 2.585 2.796 2.557 2.428 2.939 2.40
Mittelwert Pertechnetat
2.63
Standardabweichung 0.181
Soll ≤ 1 %
Wiederholbarkeit / Präzision
Geeignet für Testung von ≤ 3 % [99mTc]Pertechnetat
Validierbeispiel
29.09.2012 BDN 28A. Gräfe
ProbeVial
DC nach Zulassung*
ROTOP-QK-SetDifferenz
Zulassung -ROTOP-QKAnteil [%] an [99mTc]Pertechnetat
1 0.60 1.85 -1.25
2 1.62 1.10 0.52
3 1.66 1.61 0.05
4 1.75 1.19 0.56
5 1.66 1.79 -0.13
6 1.39 1.57 -0.18
Mittlere Abweichung 0.61
Richtigkeit
*Original-Methode: Kieselgel 60 auf Aluminium/Aceton
Validierung dokumentieren
29.09.2012 BDN 29A. Gräfe
Titel: Prüfung der Radiochemischen Reinheit mit der Methode …………….
Radiopharmakon: .....................................................................
1.Zu validierende Methode
2.Vergleichsmethode / Referenzmethode
3. Material und Geräte z.B.Proben, Lösungsmittel, Generator, Messgerät
4. Präzision / Reproduzierbarkeit
Proben-Nr. Messwert
MittelwertStandardabweichung
5. Richtigkeit
Datum Probe (Chargen-Nr.)
Zu validierende Methode
Referenz-methode
Abweichung (Differenz)
Mittlere Abweichung**
Validierung dokumentieren
29.09.2012 BDN 30A. Gräfe
Parameter Sollwert ErgebnisAkzeptanz-kriteriumerfüllt
Präzision / Wiederhol-barkeit
Standard-abweichung ≤ ………………. %
Standard-abweichung………………..
ja / nein
Richtigkeit
Die mittlere Abweichung der Methode ………… im Vergleich zur Referenzmethode ist kleiner als ………………%.
Die mittlere Abweichung der Methode ………. im Vergleich zur Referenzmethode ist kleiner als ………………%.
ja / nein
Validierung durchgeführt von
Datum/Unterschrift
Durchführung und Dokumentation kontrolliert von
Datum/Unterschrift
Methode nach Validierung zur Anwendung freigeben von
Datum/Unterschrift
6.Zusammenfassung / Bewertung
10 Praktische Tipps zur DC
4. nach Abschluss Weiterlaufen verhindern (Trocknen)
– verhindert Weiterbewegen aller Komponenten in alle Richtungen auf dem Streifen
5. Überlaufen auf dem Teststreifen nicht zulassen; Ankleben der Teststreifen am Glas vermeiden
– verhindert unbemerkte Verteilung der Aktivität im gesamten Gefäß
3. Gasraum abschließen (Deckel, Schutzglas)
– ruhige, schnelle Laufbewegung bis zum Ende; ansonsten verdampftes Lösungsmittel führt zu „Staus" von Stoffen
2. Füllstand des Laufmittels muss unterhalb des Probenauftrags liegen – verhindert Verschleppungen von Aktivität
1. kleine Tropfen verwenden
- die Laufmittelmengen des Tropfens können schon zu Trennungen führen
29.09.2012 BDN 31A. Gräfe
10 Praktische Tipps zur DC
10. Trocknen von DC-Streifen
– Auf nicht saugende Unterlage legen und kurz an der Luft trocknen lassen
9. Umgang mit ITLC-Streifen– Nicht knicken! – Streifen nicht mehrfach verwenden– Vor Benutzung Streifen nicht nass werden lassen– Zusätzliche Markierungen nur ganz vorsichtig mit weichem Bleistift aufsetzen
8.Laufmittelportionen im Chromatographiegefäß nicht für mehrere Messungen verwenden oder ausmessen
– unbemerkte Verschleppungen möglich
7. keine Laufmittel überaltert oder mehrfach einsetzen
– Alterungserscheinungen (Verfärbungen, Flocken usw.)
6. Schneiden der Teststreifen für Messung im Aktivitätsmessgerät genau nach Vorgabe (falls unbekannt: schrittweise z.B. alle 1 cm)
29.09.2012 BDN 32A. Gräfe
Qualitätskontrolle ...
Zusammenfassung:
• Entsprechend der neuen Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin –
01.11.2011
• QK-Methode wählen, mit der man vertraut ist/wird
• Auf sichere Handhabung achten, QK muss geübt werden
• Verifizierung/Validierung von anwenderfreundlichen Methoden als
Chance nutzen
• Gerät zu Auswertung der QK gut wählen
(Bestimmungsgrenze/Aktivität im Tropfen, Handhabung,
Dokumentationsmöglichkeit)
• Alles dokumentieren
29.09.2012 BDN 33A. Gräfe
Erfahrung ist der beste Lehrmeister.
Nur das Schulgeld ist teuer.
(Thomas Carlyle)
29.09.2012 BDN 34A. Gräfe