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Werner Weitschies
Biopharmazie & Pharmazeutische TechnologieUniversität Greifswald
Retard- und Kombinationspräparatein der Dauertherapie - Beitrag der Galenik zur Therapieoptimierung
PHARMACON, Davos, 11. Februar 2010
[ Center of Drug Absorption and Transport ]
Kompetenzzentrum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
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Gliederung
Retardierung: Therapieziele
Kombinationspräparate: Therapieziele
Beispiele für aus biopharmazeutischer Sicht gelungene, kritische und beratungsbedürftige Retardformen und Kombinationspräparate
Retardiertes Nifedipin: Eine klinisch-pharmakologische Rationale.
Retardierte Antiepileptika: Aut idem?
Retardierung von Levodopa: Ein ungelöstes Problem.
Retardiertes Mesalazin: Warum diese Einnahmeempfehlung?
Augmentan XR: Ein galenisch innovatives Kombinationsproduktmit therapeutischem Nutzen aber hohem Beratungsbedarf
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Therapieziele die durch Retardierung erreicht werden können bzw. sollen
Vermeidung schneller AnflutungBeispiele: Antihypertensiva, Schleifendiuretika
Vermeidung von Plasmaspiegelfluktuationen Beispiele: Antiepileptika, Levodopa
Verlängerung der Wirkdauer (Einnahmefrequenz)
Beispiele: Opiate, Antihypertensiva
Erhöhung der WirksamkeitBeispiele: Topika bei entzündlichen Darmerkrankungen
ChronopharmakologieBeispiele: Glukocorticoide bei chronischer Arthritis
Verbesserung der Compliance
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Therapieziele die durch Kombinationen erreicht werden können (I)
Erhöhung der Effektivität durch Nutzung von Synergismen zur Behandlung einer Erkrankung: Beispiele: Antibiotika (z.B. Cotrimoxazol; Amoxicillin+
Clavulansäure); Antihypertensiva (z.B. Valsartan+Amlodipin
Metoprolol+Hydrochlorthiazid)
Erhöhung der Effektivität durch Nutzung von unterschiedlichen Wirkungen zur Prophylaxe von Erkrankungen: Beispiel: ‚Polypill‘ (z.B. Atorvastatin+Amlodipin)
Erhöhung der BioverfügbarkeitBeispiele: First-Pass-Hemmstoffe (z.B. Levodopa+
Benserazid/Carbidopa, Lopinavir+Ritonavir)
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Therapieziele die durch Kombinationen erreicht werden können (II)
Reduktion von NebenwirkungenBeispiele: Orale Gabe von Opiatantagonisten (z.B. Tilidin+
Naloxon, Oxycodon+Naloxon); Nicotinsäure+Laropiprant;Diclofenac+Misoprostol
Glättung von Plasmaspiegelfluktuationen Beispiele: Levodopa+Benserazid/Carbidopa+Entacapon;
Warfarin+Vitamin K)
Verbesserung der Compliance
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Retardierte Calciumantagonisten
Warnke & Blume, 2005
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Retardierte Calciumantagonisten
Warnke & Blume, 2005
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Nifedipin Infusion i.v.
Pharmakokinetik Pharmakodynamik
10
100
0 4 8 12
constant infusion
log [ng/ml]
[h]
bolus
10
100
0 4 8 12
constant infusion
log [ng/ml]
[h]
bolusbolus
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
D.D. Breimer et al., 1987
Nifedipin retard: Rationale
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10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
bolus
10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
bolusbolus
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
Pharmakokinetik Pharmakodynamik
D.D. Breimer et al., 1987
Nifedipin Infusion i.v.
Nifedipin retard: Rationale
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10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
bolus
10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
10
100
0 4 8 12
constant infusion
bolus/ss-infusion
log [ng/ml]
[h]
bolusbolus
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
-15
-10
-5
0
5
10
15
20
25
0 4 8 12[h]
[mm Hg]
[ beats/min]
[mm Hg]
[ beats/min]
Pharmakokinetik Pharmakodynamik
D.D. Breimer et al., 1987
Nifedipin Infusion i.v.
Nifedipin retard: Rationale
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Retardiertes Nifedipin
30 Retardpräparate (Tabletten, Kapseln) derzeit inRoter Liste aufgeführt.
Weltweiter Standard (nicht in Deutschland!): GITS = Gastrointestinales Therapeutisches System
Freisetzung
Orale OsmotischeSysteme (OROS)
Arzneistoff
+ Hilfsstoff
Wasser
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Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005
Nifedipin retard: Rationale
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Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005
Nifedipin retard: Rationale
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Meredith & Elliott, 2004; Warnke & Blume 2005
Nifedipin retard: Rationale
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Nifedipin retard: „Food-Effekte“
Matrixtablette
Schug et al, 2002
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Matrixtablette
Matrixtablette
Schug et al, 2002
Nifedipin retard: „Food-Effekte“
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Schug et al, 2002; Warnke & Blume, 2005
Nifedipin Einzelprofile Matrixtablette nach Essen
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Felodipin-Plasmaspiegel nach Einnahmeeiner Felodipin-Retardtablette nach einer Mahlzeit
0 60 120 180 240 300 360 420
t (min)
0
5
10
15
20
cp (
nm
ol/l)
Weitschies et al., 2005
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Magnetic Marker Monitoring: In vivo-Verhalten
Weitschies et al., 2005
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0 50 100 150 200 250
Tfundus (min)
0
50
100
150
200
250
Tla
g (
min
)
r2 = 0.9754
Die Aufenthaltsdauer im Fundus korreliert mit derLagzeit bis zum ersten Auftreten von Felodipin im Plasma
Weitschies et al., 2005
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Der Fundus speichert: Aber er mischt nicht!
Ein Beispiel: Inhomogenität der Magenfüllung (MRT-
Aufnahmen, 1 h nach Mahlzeit)
Schiller et al., 2006
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Mitfester
NahrunggefüllterMagen
Faas et al., 2001
Verteilung magnetisch markierter Liposomen im Magen(aus MRT-Aufnahmen)
Der Fundus speichert: Aber er mischt nicht!
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Generell wird bei Präparaten mit 1x täglicher Dosierung die Einnahme 30 min vor dem Frühstück empfohlen.
Beispiel: NifeHEXAL® uno Manteltabletten
Beipackzettel: Fachinformation:
Nifedipin retard: Wie einnehmen?
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Generell wird bei Präparaten mit 2x täglicher Dosierung die Einnahme nach dem Essen empfohlen.
Beipackzettel: Fachinformation:
Beispiel: NifeHEXAL® retard Retardtabletten
Nifedipin retard: Wie einnehmen?
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Slofedipin XL: Magensaftresistent überzogene
erodierende Matrixtablette
Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ mit Nahrung tun?
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Schug et al, 2002
Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ tun?
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Schug et al, 2002
Was kann man gegen diese Ursache des„Dose-Dumpings“ tun?
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Warum wird Amlodipin nicht retardiert?
Bolbrinker et al., 2009
Amlodipin flutet extrem langsam an: Tmax: 7-9 h
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Retardierte Antiepileptika: PharmakokinetischeRationale
Sommerville et al., 2003
Mittlere Valproinsäure-Plasmaspiegelverläufe bei Patienten:3 x täglich schnellfreisetzend versus 1 x täglich retardiert.
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Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale
Zielisnki & Smith, 2001
Abnahme des Tremors nach Umstellung auf retardierte Valproinsäure innerhalb von 1 Jahr (20 Patienten)
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Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale
Miller et al., 2002
Abnahme der ZNS-assozierten Nebenwirkungen nach Umstellung auf retardiertes Carbamazepin innerhalb von 1 Jahr (63 Patienten)
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Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale
Carbamazepin: Retardierte und schnellfreisetzende
Formulierungen sind bei vergleichbaren Trog-Spiegeln
bezüglich der Anfallskontrolle äquivalent!
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Retardierte Antiepileptika: Klinische Rationale
Oxcarbazepin: Retardierte und schnellfreisetzende
Formulierungen sind bei vergleichbaren Spiegeln bezüglich
der Anfallskontrolle äquivalent, die Retardformulierung
(Apydan extent) zeigt weniger Nebenwirkungen.
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Retardierte Antiepileptika: Aut idem?
50 Patienten von 150 an der Befragung teilnehmendenÄrzten dokumentiert, die nach Umstellung auf Generikumeinen Anfall erlitten (Phenytoin: 15, Valproinsäure: 14,Carbamazepin: 7, Gabapentin: 8, Zonisamid: 8, Kombina-tionen: 2).
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Retardierte Antiepileptika: Aut idem?
Es ist derzeit nicht klar, inwieweit bei Retardarzneiformen nach Präparatewechesel Anfälle besonders gehäuft auftreten.
Potentielle Food-Effekte von generischen schnell freisetzenden Arzneiformen sind in der Regel überhaupt nicht untersucht. Die Einnahmebedingungen der Patienten entsprechen allerdings praktisch nie den klinischen Prüfbedingungen. Eventuell ist das bei so kritischen Indikationen jedoch von Bedeutung.
Die Diskussion „Originator versus Generika“ ist unsinnig. Das Problem ist die wahllose Substitution (Rabattverträge!) bei Patienten die auf ein Präparat (egal ob Originator oder Generikum) gut eingestellt sind.
Unverständlich ist in diesem Zusammenhang die in Krankenhäusern geübte Praxis der Umstellung von stationär aufgenommenen Epilepsie-Patienten auf das gelistete Präparat.
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Retardierte Antiepileptika: Aut idem?
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Levodopa ist noch immer der effektivste Wirkstoff in der
Therapie der Parkinsonschen Krankheit.
Aber:
Mit zunehmender Therapiedauer tritt eine Trias aus
„Nebenwirkungen“ (Levodopa-Langzeit-Syndrom) auf:
- Wirkungsverlust
- Fluktuationen
- Dyskinesien
Das Levodopa-Problem
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Das Levodopa-Problem
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Therapieoptimierung durch Vermeidung von
Plasmaspiegel-Fluktuationen
Ansatz 1: Hemmstoffe der peripheren Metabolisierung
Ansatz 2: Orale Retardformen
Ansatz 3: Infusionstherapien
Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen
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Retardformen von Levodopa
- Resorptionsdauer nach nüchterner Gabe nur ca. 4 h
- Fluktuationen werden nach Gabe als Retardform in der
Regel verstärkt (insbesondere nach Mahlzeit).
Contin et al., 1998
Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen
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Infusionstherapien
Sowohl die intravenöse als auch die intestinale Infusion sind
zweifelsfrei erfolgreich.Nyholm & Aquilonius, 2004
Aber:
Aufwand!
Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen
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Levodopa: Plasmaspiegel-Fluktuationen
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Levodopa: Retardarzneiformen
Aufgrund der kurzen Resorptionsdauer (Absorptionsfenster im Dünndarm) gelingt mit konventionellen Retardarzneiformen eine langanhaltende Retardierung derzeit nicht (auch nicht mit der „Schwimmkapsel“).
Die verstärkten Plasmaspiegelschwankungen nach Gabe von Levodopa mit Nahrung sind auf die mangelhafte Durchmischung im Magen zurückzuführen und nicht auf Interaktion mit Aminosäuren aus der Nahrung auf der Ebene von intestinalen Aufnahme-transporten wie häufig angenommen.
Eine funktionierende Retardarzneiform für Levodopa wird dringend benötigt (Hauser, 2009).
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Rektale Formen(Einläufe, Schäume)
Wirkort
MagensaftresistenteArzneiformen
MagensaftresistenteRetardarzneiformen
Arzneiformen in der Therapie der Colitis ulcerosa
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‘Multi Matrix System (MMX)’
Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette
Eudragit S(Magensaftresistenz)
Hydrophile Matrix(Carboxymethylcellulose,Carboxymethylstärke)
Mesalazin (1200 mg!) in hydrophober Matrix(Stearinsäure, Carnaubawachs)
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Magen Dünndarm Dickdarm
Zeit
%
Brunner et al., 2003
Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette
1 h 30’Dünndarm
3 h 30’Dünndarm
4 h 30’Dickdarm
(ascendens)
7 h 30’Dickdarm
(tansversum)
10 hDickdarm
(transversum)
15 hDickdarm
(descendens)
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Mezavant: Magensaftresistente Retardtablette
?
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5-ASA Plasmakonzentrationen (Mediane, n = 12) nach dreimaliger Gabe von je 3 magensaftresistenten Tabletten (Claversal)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)
0
10
20
30
40
cp
(µm
ol
/ l)
6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)
0
10
20
30
40
cp
(µm
ol
/ l)
6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00Uhrzeit
Mo
rgen
Do
sis
Nach
mit
tag
Do
sis
Ab
en
dD
osis
Mahlzeiten (1 h nach Einnahme)
De Mey & Meineke, 1992
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De Mey & Meineke, 1992
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)
0
10
20
30
40
cp
(µm
ol
/ l)
6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00Uhrzeit
Mahlzeiten (vor der Einnahme)
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 t (h)
0
10
20
30
40
cp
(µm
ol
/ l)
6:00 12:00 18:00 24:00 6:00 12:00 18:00 24:00 6:00
Mo
rgen
Do
sis
Nach
mit
tag
Do
sis
Ab
en
dD
osis
Mahlzeiten (1 h nach Einnahme)
5-ASA Plasmakonzentrationen (Mediane, n = 12) nach dreimaliger Gabe von je 3 magensaftresistenten Tabletten (Claversal)
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Habe Mezavant 10 Tage genommen. Dann ist mir auf-gefallen, dass die Tabletten sich nicht ganz aufgelöst haben(sieht dann aus wie ein angelutschtes Zäpfchen). Z.T.kamen die komplett wieder raus (also noch mit derUmmantelung). …
Patientenanfrage im DCCV–Forum, 28.2.2008
Massentransport!
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Pellet im Colon ascendens(Durchmesser 1 mm, 20 min nach Mittagessen, Echtzeit)
Anschütz et al., 2009
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Mezavant: Eine neue Retardtablette für Mesalazin
Die Einnahmeempfehlung ‚mit der Nahrung‘ ist unverständlich. Die Phase 1- und Phase 2-Studien wurden mit nüchterner Einnahme durchgeführt.
Die Phase 3-Studie wurde plazebo-kontrolliert durchgeführt. Eine Überlegenheit gegenüber anderen auf dem Markt befindlichen Mesalazin-Formulierungen wurde (bisher) nicht gezeigt.
Der einzige bisher belegte Vorteil ist die 1x tägliche Gabe von jeweils 2-4 Tabletten.
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Augmentin XR
Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette
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Zweischicht Retardtablette (Extended release = ER)
(1000 mg Amoxicillin, 62.5 mg Clavulansäure)
Schnellfreisetzende Schicht:
ca. 600 mg Amoxicillin, 62.5 mg Clavulansäure
‘Retardschicht’:
ca. 400 mg Amoxicilllin
Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette
0 60 120 180 240 300 360
Zeit (min)
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
Abso
rptio
n A
mo
xici
llin
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Amoxicillin/Clavulansäure Retardtablette
Einnahmeempfehlung:
Muss zu Beginn einer Mahlzeit eingenommen
werden.
Einnahme nach dem Essen führt zu geringer
Verfügbakeit von Calvulasäure.
Einnahme nüchtern führt zu geringer Verfügbakeit
von Amoxicillin.
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mit
Frühstück
nüchtern nach
Frühstück
1500
2000
2500
3000
3500
4000A
UC
(µ
g h
ml-1
)
Weitschies et al., 2008
Amoxicillin: AUC0-inf.
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Clavulansäure: AUC0-inf.
mit
Frühstück
nüchtern nach
Frühstück
50
100
150
200
250
AU
C (
µg h
ml-1
)
Weitschies et al., 2008
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GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min
p4 Proband 4: Einnahme nüchtern
Weitschies et al., 2008
![Page 60: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/60.jpg)
0 2 4 6 8 10 12
t (h)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
cp c
lavu
lan
ic a
cid
(µ
g/m
l)
0
3
6
9
12
cp
am
ox
icil
lin
(µ
g/m
l)
GE: 25 min
Zerfall 1(Antrum)
Zerfall 2(Dünndarm)
Proband 4: Einnahme nüchtern
Weitschies et al., 2008
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GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min
p4Proband 4: Einnahme mit Frühstück
Weitschies et al., 2008
![Page 62: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/62.jpg)
0 2 4 6 8 10 12
t (h)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
cp c
lavu
lan
ic a
cid
(µ
g/m
l)
0
3
6
9
12
cp
am
ox
icil
lin
(µ
g/m
l)
Zerfall 1(Antrum)
Zerfall 2(Dünndarm)
Proband 4: Einnahme mit Frühstück
Weitschies et al., 2008
![Page 63: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/63.jpg)
GE: 25 minDis1: 16 minDis2: 176 min
p4Proband 4: Einnahme nach Frühstück
Weitschies et al., 2008
![Page 64: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/64.jpg)
0 2 4 6 8 10 12
t (h)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
cp c
lavu
lan
ic a
cid
(µ
g/m
l)
0
3
6
9
12
cp
am
ox
icil
lin
(µ
g/m
l)
Zerfall 1(Fundus)
Zerfall 2(Fundus)
Proband 4: Einnahme nach Frühstück
Weitschies et al., 2008
![Page 65: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/65.jpg)
Amoxicillin/Clavulansäure Retardtabletten
Einnahme mit dem ersten Bissen einer Mahlzeit stellt sicher,a) dass Clavulansäure den Magen schnell verlässt
(Freisetzung nahe am Pylorus)b) dass der Retardteil der Tablette lange im Magen bleibt
(Siebfunktion des mit Speisebrei gefüllten Magens verhindert Magenentleerung großer Partikel)
Amoxicillin wird aus dem tiefen Dünndarm nicht resorbiert(Transporter?, vgl. Levodopa)
Clavulansäure wird im Magen zersetzt (vgl. Protonenpumpen-Inhibitoren, Erythromycin).
![Page 66: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/66.jpg)
Galenische Maßnahmen der Retardierung können sowohl bei Monopräparaten als auch bei Kombinationspräparaten einen Beitrag zur Therapieoptimierung leisten.
Je komplexer die Anforderung an die Arzneiform, desto fraglicher ist ihre Austauschbarkeit (aut idem) und desto höher der Beratungsbedarf (Einnahmebedingungen!).
Es gibt noch eine ganze Reihe von Arzneistoffen, bei denen funktionierende Retardarzneiformen fehlen (Levodopa, Schleifendiruetika, Liponsäure).
Schlussfolgerungen
![Page 67: Retard- und Kombinationspräparate in der Dauertherapie ... · Werner Weitschies Biopharmazie & Pharmazeutische Technologie Universität Greifswald werner.weitschies@uni-greifswald.de](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022051407/5ca5817088c9935a308c601a/html5/thumbnails/67.jpg)
Danksagung
Danke für Ihre Aufmerksamkeit.
Prof. Dr. Werner Siegmund & Prof. Dr. Heyo Kroemer (Universität Greifswald)
Prof. Dr. Hubert Mönnikes & Dr. Marco Schmidtmann (MLK, Berlin)
Prof. Dr. Henning Blume (Socratec, Oberursel)
Dr. Olaf Kosch & Dr. Lutz Trahms (PTB, Berlin)
Prof. Dr. Dr. Ernst Mutschler