schwere aplastische anämie: aktuelle diagnose- und ... · „novartis pharma gmbh, roonstr. 25,...

Schwere aplastische Anämie:

Aktuelle Diagnose- und

Behandlungsstrategien

Dr. med Jens Panse, Uniklinik RWTH Aachen, Facharzt für Innere Medizin, SchwerpunktHämatologie und Internistische Onkologie; Medizinischer Leiter des Euregionalencomprehensive Cancer Center Aachen (ECCA), Aachen 17. November 2017

„Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg unterstützt das

Referat. Novartis Pharma GmbH ist jedoch nicht für den Inhalt des

Referates verantwortlich. Thema und Inhalt des Referates obliegen der

wissenschaftlichen Freiheit des Referenten.“

Aplastische Anämie (AA) eine wahrscheinlich autoimmun

vermittelte Erkrankung des Knochenmarks

(Knochenmarkversagenserkrankung; BMFS)

3

Merkmale der AA1,2

Abnahme der

hämatopoetischen Vorläuferzellen im KM

(KM-Hypoplasie)

Panzytopenie

(verminderte RBK, WBK

und Thrombozytenzahlen)

Keine zugrundeliegende

Malignität

Hämoglobin < 100 g/l Thrombozytenzahl < 50.000/µl Neutrophilenzahl < 1500/µl

AA: Aplastische Anämie; BMFS: Bone Marrow failure Syndrome; KM: Knochenmark; RBK: rote Blutkörperchen; WBK: weiße Blutkörperchen.

1. Scheinberg P. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300. 2. Desmond R, et al. Blood. 2014;123(12):1818-1825. 3. Marsh JC, et

al. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.

AA muss ≥ 2 der Folgenden aufweisen3:

Schwere AA = lebensbedrohliche Erkrankung

ATG: Antithymozytenglobulin; IST: Immunsuppressive Therapie; SAA: schwere aplastische Anämie.a In dieser Studie bestand die anfängliche Therapie aus ATG vom Pferd und Ciclosporin. b Die immunsuppressive Therapie bestand aus ATG vom

Kaninchen und Ciclosporin.

1. Valdez JM, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(6):726-735. 2. Desmond R, et al. Blood. 2014;123(12):1818-1825

ca. 30 % der Patienten mit SAA sprechen nicht auf die anfängliche immunsuppressive Therapie (IST) an2,a

ca. 43 % der SAA-Patienten, die refraktär gegenüber IST sind, verstarben innerhalb von 5 Jahren nach

Diagnose1

steigende Überlebenszahlen auch unter IST-Nichtansprechern werden -> bessere Supportivtherapie

aber weiter wirksamere Behandlungen benötigt, um die Ergebnisse zu verbessern1

1989-1996 behandelt

2002-2008 behandelt

1996-2002 behandelt

Übe

rle

bensw

ah

rschein

lichke

it

Jahre

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 2 4 6 8 10

Nichtansprecher

auf IST (N = 174)

p < 0,001

Gruppe 3

5-Jahres-Überleben = 57 %

Gruppe 2


Gruppe 1


Aus Valdez JM, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(6):726-735,

mit Genehmigung der Oxford University Press und der

Amerikanischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten

(Infectious Diseases Society of America).

6

(vs/s) AA = seltene Erkankung

geschätzte Inzidenzrate der

erworbenen AA beträgt etwa 2 pro 1

Million Personen pro Jahr in

Nordamerika und Europa1

Die Inzidenzraten in

gegenwärtigen Studien beziehen

sich auf schwere und

mittelschwere AA

Die Inzidenz ist 2 bis 3 mal höher in

Ostasien1

Es gibt keinen signifikanten

Unterschied der Inzidenz zwischen

Männern und Frauen1

RegionInzidenz

(pro Million)Studie

Europa und Israel1 2,0 Kaufman 1991

Barcelona2 2,3 Montané et al, 2008

Frankreich3 1,5 Mary et al, 1990

Großbritannien4 2,3 Cartwright et al, 1988

Skandinavien5 2,0 Clausen et al, 1996

Brasilien6

(Curitiba/Parana)2,0-2,4 Maluf et al, 2002

Thailand7 3,9-5,0 Issaragrisil et al, 2006

China8 7,4 Yang and Zhang, 1991

Malaysia (Sabah)9 4,8 Yong et al, 1998

5

vs/s AA: very sever/sever Aplastische Anämie; IAAAS: International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (Internationale Studie zu

Agranulozytose und Aplastischer Anämie)

1. Young NS, Kaufman DW. Haematologica. 2008;93(4):489-492. 2. Montané E, et al. Haematologica. 2008;93(4):518-523. 3. Mary JY, et al. Blood.

1990;75(8):1646-1653. 4. Cartwright RA, et al. Leuk Res. 1988;12(6):459-463. 5. Clausen N, et al. Arch Dis Child. 1996;74(4):319-322. 6. Maluf EM, et

al. Am J Hematol. 2002;71(4):268-274. 7. Issaragrisil S, et al. Blood. 2006;107(4):1299-1307. 8. Yang C, Zhang X. Chin Med Sci J. 1991;6(4):203-207.

9. Yong AS, et al. Med J Malaysia. 1998;53(1):59-62.

SAA = Ausschlussdiagnose

AA,: Aplastische Anämie; SAA: schwere Aplastische Anämie; AMAID: autoimmune disease (Autoimmunerkrankung) AML: Akute Myloische Leukämie;

DKC: Dyskeratosis congenita; DM: Diabetes mellitus; LGL: large granular lymphocytic leukemia (Große granuläre Lymphozyten-Leukämie); MDS : Myelo -

dysplastisches Syndrom; MS: Multiple Sklerose; PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SDS: Shwachman-Diamond-Syndrom.

Nachdruck mit Genehmigung aus Young NS, et al. Blood. 2006;108(8):2509-2519. © 2006 American Society of Hematology. aus Young et al, 2006.

PNH

AA/PNH

AMLMDS

DKC

SDS

AA

Hypozellulär

MDS

LGL

AID:

MS, Colitis, Uveitis,

DM, Colitis, Uveitis,

Typ-1-DM etc.

9

7

Bezeichnung Definition

very severe AA, VSAA KM < 25% und 2 der 3 Folgenden:

Granulozyten < 0,2/nl*

Thrombozyten < 20/nl

Retikulozyten < 20/nl

severe AA, SAA KM < 25% und 2 der 3 Folgenden:

Granulozyten < 0,5/nl



non-severe AA, NSAA weder VSAA noch SAA

*de

fin

iert

VS

AA

PNH

AA/PNH

AA

AA,: Aplastische Anämie; SAA: schwere Aplastische Anämie; PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SAA: schwere Aplastische Anämie

DGHO-Leitlinie: Aplastische Anämie - Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der-erworbenen-aplastischen-

anaemie/@@view/html/index.html#ID0EQC Abgerufen: 16.11.17

https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der-erworbenen-aplastischen-anaemie/@@view/html/index.html#ID0EQC

8

*de

fin

iert

VS

AA

PNH

AA/PNH

AA

idiopathische AA

Medikamenten assoziierte AA

post-Hepatitis AA

"Telomeropathie" AA

Bezeichnung Definition

very severe AA, VSAA KM < 25% und 2 der 3 Folgenden:

Granulozyten < 0,2/nl*



severe AA, SAA KM < 25% und 2 der 3 Folgenden:

Granulozyten < 0,5/nl



non-severe AA, NSAA weder VSAA noch SAA

AA,: Aplastische Anämie; SAA: schwere Aplastische Anämie; PNH: paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie; SAA: schwere Aplastische Anämie





AA - Klassifikation

AA, aplastic anaemia; EBV, Epstein-Barr virus;

NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs.

Young NS, Maciejewski JP. Aplastic Anemia. In: Hoffman: Hematology: Basic Principles

and Practice. 6th ed. Philadelphia PA: Saunders; 2013.

Acquired AA Inherited AA

Idiopathic AA Fanconi anaemia

Dyskeratosis congenita

Schwachman-Diamond syndrome

Reticular dysgenesis

Amegakaryocytic thrombocytopenia

Familial AAs

Pre-leukaemia (monosomy 7, etc.)

Non-haematological syndromes (Down, Dubowitz, Seckel)

Secondary AA

Irradiation

Viruses

– EBV (infectious mononucleosis)

– hepatitis virus (non-A, non-B, non-C, non-G hepatitis)

Immune diseases

– eosinophilic fasciitis

– hypoimmunoglobulinaemia

– thymoma

– graft-versus-host disease

Pregnancy

Drugs and chemicals

Regular effects

– cytotoxic agents

– benzene

Idiosyncratic reactions

– chloramphenicol

– NSAIDs

– anti-epileptics

– gold

– other drugs/chemicals

AA - Diagnostik

Seite 10

ausführliche Medikamenten (Drogen) - und Familienanamnese

(Be-)Strahlungsexposition, Infektionen

klinische UB: Infektion, Blutungs-/Anämiezeichen, Ikterus, Spleno-/Hepatomegalie, Lymphadeno-pathie, Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelett-/Zahnanomalien, Kleinwuchs

Differentialblutbild, Retikulozytenzahl (2x mal)

Knochenmarkzytologie mit Eisenfärbung, Knochenmarkshistologie (mind. 15 mm)

Zytogenetik

Labor:Ferritin, Vitamin B12, Folsäure , LDH, Bilirubin; Quick-Wert, PTT, Fibrinogen, CRP, Gesamteiweiß, AST/ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, Ig, Eiweisselektrophorese, ANA, Anti-DS-AK

Immunphänotypisierung (GPI-Defizienz, PNH)

Serologie: EBV, CMV, Hepatitis-A,-B,-C, HIV, Parvovirus B19

Röntgen-Thorax, Abdomensonographie

HLA-Typisierung, "chromosomal breakage test", Telomerlängenmessung (+ Mutationsanalyse)





11

> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre

HLA identer

Geschwisterspender

< 30 Jahre1 > 30 Jahre

KMT5

Konditionierung:

Cy 200 / ATG

GvHD-Proph:

CsA / MTX

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

kein MUD4MUD4

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

oder

FlyCy/ ATG / TBI2

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

ATG / CsA2 CsA2

ATG / CsA2

kein HLA identer

Geschwisterspender

ATG / CsA2

Aplastische Anämie

NR3

oder

oder

NR

NR

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

oder

1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)3NR – Nonresponder4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung

12

> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre

HLA identer

Geschwisterspender


KMT5

Konditionierung:

Cy 200 / ATG

GvHD-Proph:

CsA / MTX

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

kein MUD4MUD4

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

oder

FlyCy/ ATG / TBI2

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

ATG / CsA2 CsA2

ATG / CsA2

kein HLA identer

Geschwisterspender

ATG / CsA2

Aplastische Anämie

NR3

oder

oder

NR

NR

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

oder


KMT – prognostische Faktoren

13

Positive prognostische Faktoren

HLA-identischer

Geschwisterspender1

Goldstandard

Alter < 50 Jahre1 Die Mortalität steigt ab einem Alter von 50 Jahren

an

Zeitraum zwischen Diagnose und

Transplantation1

≤ 2 Jahre verbessert das Überleben

KM als Stamzell-Quelle2,3 Die Verwendung von Stammzellen aus peripherem

Blut kann das GVHD-Risiko steigern und das

Überleben senken

1. Bacigalupo A. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(6):1145-1155. 2. Young NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 ;16(1 suppl):S119-S125.

3. Schrezenmeier H, et al. Blood. 2007;110(4):1397-1400. Passweg, J. R. et al., Hematology 2010;2010:36-42;

14

> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre

HLA identer

Geschwisterspender


KMT5

Konditionierung:

Cy 200 / ATG

GvHD-Proph:

CsA / MTX

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

kein MUD4MUD4

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

oder

FlyCy/ ATG / TBI2

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

ATG / CsA2 CsA2

ATG / CsA2

kein HLA identer

Geschwisterspender

ATG / CsA2

Aplastische Anämie

NR3

oder

oder

NR

NR

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

oder


15

> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre

HLA identer

Geschwisterspender


KMT5

Konditionierung:

Cy 200 / ATG

GvHD-Proph:

CsA / MTX

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

kein MUD4MUD4

KMT5

Konditionierung

FluCy / ATG

oder

FlyCy/ ATG / TBI2

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

ATG / CsA2 CsA2

ATG / CsA2

kein HLA identer

Geschwisterspender

ATG / CsA2

Aplastische Anämie

NR3

oder

oder

NR

NR

2. Zyklus ATG2

Exp. IS

oder


Ansprechen – notwendige Kontrollen

BB steuert Therapie nicht KM-Befund

CAVE klonale Evolution -> Zytogenetik nach 6 + 12 Monaten, dann jährlich

GPI-Defizienz-Kontrolle

BB: Blutbild; KM: Knochenmark; GPI: Glykosylphosphatidylinositol-AnkersDGHO-Leitlinie: Aplastische Anämie - Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie




17

Klonale Evolution

Langfristig (11,3 Jahre) kommt es bei 15 %-25 % der Patienten zu

klonaler Evolution oder maligner Erkrankung

zudem in den letzten Jahren Nachweis somatischer Mutationen wie

ASXL1, DNMT3A, u.a. -> höheres Risiko für Übergang in MDS/AML

Young NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 suppl):S119-S125. Frickhofen N, et al. Blood. 2003;101(4):1236-1242.; Marsh JCW, Mufti GJ

Int J Hematol. 2016;104(12):159-167

Marsh JCW, Mufti GJ. Blood.

2014;123(12):1774-1775

Ansprechen – notwendige Kontrollen

BB steuert Therapie nicht KM-Befund

CAVE klonale Evolution -> Zytogenetik nach 6 + 12 Monaten, dann jährlich

GPI-Defizienz-Kontrolle

Marsh & Kulasekararaj, Blood 2013; Sept. 192Scheinberg P et al., BJH 2009; 144(2):206-216, Scheinberg P et al., JAMA 2010;304(12):1358-1364, Scheinberg P et al., NEJM 2011, 365: 430-436; 3Scheinberg P et al., Blood 2012; 119(2):345-354, Risitano AM et al., BJH 2010; 148(5): 791-796, Kim H et al., Leuk Res 2009; 33(2): 222-231; Song Y et al., BJH 2013; 160(2): 266-269; Ziegler P et al., 2Ann Hematol (2012) 91:1115–1120; 3Chuhjo T et al., Am J Hematol 2008; 83(5): 387-389; 4Olnes MJ et al. NEJM 2012;367:11-19

Rezidiv/non-responder sicher AA oder hypopl. MDS, IBMF?

spätestens (!) jetzt: Vorstellung in einem Zentrum

rATG nach hATG1 (3 x ATG nicht erfolgreich)

allogene KMT/SZT (haplo/URD/CB)

TPO-Agonist

Androgene

Campath(±CSA) (experimentell)

Arsen/CSA (sehr experimentell)

19

Eltrombopag – Thrombopoietin (TPO)Eltrombopag

in vitro nicht kompetitiv zuendogenem TPO1

in Kombination mit endogenemTPO in Gewebekultur und Tiermodellen mindestensadditiv1

interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen (TPO)-Rezeptors2

bindet an eine andere Region des TPO-R als endogenes TPO und TPO Peptid Mimetika3

1. Kuter D et al. Seminars Hematol 2010;47:243; 2. Kuter DJ. Blood 2007;109:4607; 3. Cook L et al. Drug Des Devel Ther 2010;4:139; 4. Stasi R et al. Expert Opin Drug Discov 2009;4:85

GRB2: growth factor receptor-bound protein 2 (Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein 2); MAPK: mitogen activated protein kinase (mitogen-aktivierte Proteinkinase)

Erickson-Miller CL, et al. Preclinical activity of eltrombopag (SB-497115), an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Stem Cells. 2009;27(2):424-430.

Von Kühne T, Imbach P. Ann Hematol. 2010;89(suppl 1): S67-S74,

© Springer International Publishing AG, with permission of Springer.

20

TPO-Rezeptor (c-mpl)

TPO-R wird vom c-mpl Gen kodiert.

TPO-R befindet sich auf

megakaryozytärenVorläuferzellen

Megakaryozyten,

Thrombozyten

Stammzellen und

frühen Voräuferzellenanderer Zelllinien imKnochenmark

EPO, erythropoietin; IL, interleukin; GM-CSF, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor; M-CSF, macrophage CSF; TPO, thrombopoietin

Modifiziert nach: Robb L., Cytokine receptors and hematopoietic differentiation, Oncogene 2007; 26, 6715-6723

21

Patienten mit refraktärer SAA

(≥ 12 Jahre)• Thrombozytenzahl ≤ 30.000/µl

• Refraktär gegenüber ≥ 1 Kurs

ATG-basierter IST,

die vor ≥ 6 begonnen wurde

Eltrombopag 50-150 mg

(N = 43)

3-4 Monate

IIT, nicht-randomisierte, einarmige, monozentrische, Open-Label-Pilotstudie1,2

1. Eltrombopag Fachinformation. 2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.

Ansprecher konnten in einer

optionalen

Verlängerungsstudie weiterhin

Eltrombopag erhalten

Nichtansprecher verließen die

Studie

Dosierung begonnen mit 50 mg, wenn die Thrombozytenzahl nicht um 20.000/µl gestiegen war, wurde die

Dosis alle 2 Wochen um 25 mg erhöht, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg. Patienten erhielten je nach

Bedarf weiterhin unterstützende Behandlung mit Thrombozyten-und Erythrozytentransfusionen. CsA durfte

fortgesetzt werden.

22

• Unilineares and multilineares Ansprechen beobachtet

• Der Großteil der Ansprecher erfüllte die

Thrombozyten-bezogenen Responsekriterien

(65 %)3

• Darauf folgen die Responsekriterien für

Neutrophile und Hämoglobin (47 % bzw. 18 %)

• Die Krankengeschichten der Ansprecher waren

vergleichbar mit denen der gesamten

Studienpopulation3

• 82 % der Ansprecher hatten

vor dem Studieneintritt ≥ 2 IST erhalten3

• Die Phase-2-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, hämatologisches Ansprechen, nach 3-4

Monaten

1. Revolade (Eltrombopag) Globales Datenblatt. Novartis Pharma AG; 30. März 2016. 2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplasticanemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.3. Archivdaten. REVOLADE ELT112523 Studienbericht. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2014.

Anzahl der Patienten mit einem unilinearen

und multilinearen Ansprechen3

(17/43; 95 % KI: 25,56)

der Patienten zeigten ein

hämatologisches Ansprechen1,2

40 %

0

5

10

15

Unilineage Bilineage Trilineage

13

31

unilinear bilinear multilinear

23

Support(ive)-Strukturen

Seite 23

Infektionen (keine Steroide!)

Eisenchelation (analog MDS)

Transfusionen (Zurückhaltung)

SHG/allgemeine Informationen

Zentrum (auch bei Diagnostik!)

Studienteilnahme!

MDS: Myelodysplastisches SyndromJensen PD, et al. Br J Haematol. 1996;94:288-99; Del Río Garma J, et al. Haematologica. 1997;82:639-40; Park SJ, Han CW. J Korean Med Sci. 2008;23: 320-3; Gattermann N, et al. Blood. 2010;116:abstract 2912; Messa E, et al. Acta Haematologica. 2008;120:70-4; Di Tucci AA, et al. Eur J Haematol. 2007;78:540-2; Koh KN, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32:611-4; Valdez JM et al., CID 2011; 52(6): 726-735; Marsh & Kulasekararaj, Blood 2013; Sept. 19; Cheong et al. Transfusion 2013

Zusammenfassung

• Zahlreiche pathophysiologische Ursachen, bei idiopathischer AA a.e. immunologisch vermittelt

• Gehört zur Gruppe der Knochenmarkversagenserkrankungen

• Die Diagnose der SAA erfordert eine sorgfältige leitliniengerechte Diagnostik

(Telomerlängenbestimmung!), auch im Hinblick auf therapeutische Optionen

Die schwere aplastische Anämie ist eine seltene aber lebensbedrohliche Erkrankung

• SZT (KMT!), IST und supportive Behandlung stellen derzeit den Behandlungsstandard für SAA dar

– SZT und IST haben vergleichbare Überlebensprofile, aber die Profile der unerwünschten

Ereignisse unterscheiden sich voneinander

• Mögliche Alternativtherapien beinhalten TPO-Agonisten, Androgene, alternative Stammzellspender

und experimentelle Therapieverfahren

• Bei der SAA-Behandlung besteht jedoch weiterhin ein signifikanter ungedeckter Bedarf für Patienten,

bei denen SZT und/oder IST versagen

• Grundsätzlich sollte im Laufe der Behandlung eines Patienten mit vs/sAA eine Vorstellung in einem

Behandlungszentrum erfolgen

Aktuelle und zukünftige Behandlungsmöglichkeiten

AA: Aplastische Anämie; IST: Immunsupressive Therapie; KMT: Knochenmarktransplantation; SAA: Schwere Aplastische Anämie; SZT: Stammzelltransplantation; vs/sAA: very severe /severe Aplastische Anämie

schwere aplastische anämie: aktuelle diagnose- und ... · „novartis pharma gmbh, roonstr. 25,...

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