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Neue Insuline und Inkretinmimetika
Forum 2016
Dr. Bettina Born
Diabetologin DDG
Kreiskliniken Reutlingen
Medizinische Klinik I
ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
Regionale Gliederung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft e.V.
Insulintherapie
ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
Regionale Gliederung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft e.V.
In Deutschland haben ~ 7,6–10 % der Bevölkerung einen Diabetes mellitus
Typ 1 5-10%
Typ 2 >90%
Modifiziert nach Hauner H in Dt. Gesundheitsbericht 2011. Hrg. diabetesDE, Kirchheimverlag, Mainz 2011; Prävalenz: sanofi-aventis report basierend auf U.S. Census Bureau (updated 16 July 2007); Rathmann et al. Diabetologia 2003; 46: 182–189
Prognose der Prävalenz von Diabetes Typ 2 [%]
6,4 Mio. Diabetiker ( 7,6% der Gesamtbevölkerung)
Dunkelziffer: 8 Mio. Diabetiker ( 10 % der Gesamtbevölkerung)
Prädiabetes 3-4 Mio.
bbrt
Diabetes mellitus Typ 1/ LADA Meist junge Patienten
( unter 40 Jahre, Kinder )
Meist schlanke Patienten
Hormonmangel Insulinabhängigkeit
Autoimmunerkrankung
( Antikörpernachweis: ICA, GAD, IA2 )
Ca. 400.000 Menschen in
Deutschland sind betroffen
Diabetes mellitus
TYP 1 ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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Ca. 4
Ca. 4 Millionen Menschen über 65 Jahre
Dm Typ1 und langjähriger ( insulinbedürftiger ) Dm Typ 2
Diabetes mellllitus Typ 2
Diabetes im Alter
Pancreat-
ektomiert?
Gravidität? OP?
Intercurrente
Erkrankung?
HbA1c-Ziel
nicht erreicht
Ketose?
Hyperosmolare
Entgleisung?
INSULIN
Blutzucker erhöht
Nach Berger et al. 1985
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Insulin – Spezies
• in Deutschland keine tierischen Insuline
• Human – Insuline
• Analoga
• Biosimilars
Blutzuckersenkende Wirkung ist dosisabhängig
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Neue Insulinkonzentrationen
U100 1ml enthält 100 Einheiten ( units )
U200 1ml enthält 200 Einheiten ( units )
U300 1ml enthält 300 Einheiten ( units )
Insuline
• Schnellwirkende Human - Insuline
• Verzögerungsinsuline ( NPH )
• Kombinationsinsuline
• Analoga ( schnell und langsam )
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Schnellwirkende Analoga
Humalog
Novorapid
Apidra
Liprolog
Zur Korrektur und zu den Mahlzeiten
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Humalog und Liprolog U200 Kwikpen
1ml enthält
200 IE Humalog, bzw. Liprolog
Schnellwirkende Analoga
• Wirkungseintritt: sofort
• Wirkmaximum: 1 Stunde
• Wirkdauer: 2 Stunden
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Insulinkorrekturplan Standard A
BZ > 250 mg/dl 4IE SWI
BZ > 350 mg/dl 6IE SWI
BZ > 450 mg/dl 8IE SWI
SWI = schnellwirkende Insuline
nach der sogenannten
„30-er Regel“ alle 2 Stunden wiederholbar
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Schnellwirkende Human - Insuline
• Normalinsuline
– Insuman Rapid
– Actrapid
– Huminsulin Normal
– Berlinsulin H Normal
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noch immer gut…
Normalinsulin
• Wirkungseintritt: ¼ Stunde ( Spritz-Eß- Abstand ( = SEA ! )
• Wirkmaximum: 2 Stunden
• Wirkdauer: 4 ( – 8 Stunden )
• Wirkungsstärke und Wirkungsdauer
dosisabhängig!
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…aber nicht gut genug!
„Basis“ - Analoga
• Glargin = Lantus, Toujeo
• Insulin Detemir = Levemir
• Insulin Degludec= Tresiba
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Glargin ( Lantus, Toujeo )
• Wirkungseintritt: sehr langsam
• Wirkmaximum: Wirkung ungefähr
jede Stunde gleich
• Wirkdauer: 24 Stunden
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Erstes Biosimilar ABASAGLAR
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Toujeo
1ml enthält 300 IE InsulinGlargin
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Toujeo
Becker RH et al. Diabetes Care 2015;38:637-43
Doppelblinde Crossover-Clamp-Studie zur Euglykämie bei T1DM-Patienten unter laufender Therapie mit Toujeo® vs. Lantus®: n=30
Stabileres und länger anhaltendes (>24 h) PK-/PD-Profil mit Toujeo® vs. Lantus®.
LLOQ, untere Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantification); PD, Pharmakodynamik; PK, Pharmakokinetik; T1DM, Typ-1-Diabetes mellitus
043834
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Toujeo
Modifiziert nach Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care. 2014;37:3235-43
Weniger Hypoglykämien bei T2DM-Patienten mit Toujeo®
®
Bestätigte (≤70 mg/dl) oder schwere Hypoglykämien
Lantus
25
0 4 6 8 12
HbA1c nach 6 Monaten (%)
Ges
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at 6
5 7 9 10 11
5
10
15
20
p=0,159
p=0,010
Toujeo® Lantus®
Tageszeit-unabhängig (24 Stunden)
Nachts
Den HbA1c-Zielwert erreichen mit WENIGER HYPOGLYKÄMIEN. SIGNIFIKANT GERINGERE GEFAHR für nächtliche Hypoglykämien bei allen HbA1c-Werten.
EDITION 2 bei T2DM: n=811, Studiendauer 6 Monate
043834
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Detemir ( Levemir )
• Wirkungseintritt: langsam
• Wirkmaximum: Wirkung jede Stunde
gleich
• Wirkdauer: 12 Stunden
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Verzögerungsinsuline
• NPH-Insuline
– Neutrale Lösung
– Protamin verzögert
– Hagedorn
• Protaphane
• Insuman Basal
• Berlinsulin H Basal
• Huminsulin Basal
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noch immer gut…
NPH-Insuline
• Wirkungseintritt: 1 Stunde
• Wirkmaximum: 6 Stunde
• Wirkdauer: 12 - 14 Stunden
• Wirkstärke und Wirkdauer dosisabhängig
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Insulinkinetik NPH-Insulin
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… aber nicht gut genug!
Mischinsuline ( Humaninsuline )
• Huminsulin Profil III
• Actraphane ( 50 oder 30 )
• Insuman Comb ( 50 oder 25 oder )
• Berlinsulin H 30/70
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Biphasische Insuline ( Analoga )
• Humalog Mix ( 50 oder 25 )
• Novomix 30
• Liprolog Mix ( 50 oder 25 )
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Mischinsuline/biphasische Insuline
• Wirkungseintritt: ca. 20 Minuten / sofort
• Wirkmaximum: nach 2/1 und 6 Stunden
• Wirkdauer: ca. 12 Stunden
• Bei Humaninsulinen:
Wirkstärke und Wirkdauer Dosis-und Mischungsabhängig
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Insulinstrategien
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Begriffe der Insulintherapie
• CT = konventionelle Insulintherapie
• SIT ( plus ) = supplementäre Insulintherapie
• BOT = basal unterstützte orale Therapie
• ICT = intensivierte konv. Insulintherapie
• CSII = continuierliche sc. Insulininjektion
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B.O.T. basal unterstützte orale Therapie
Fortführung der oralen Therapie und
Ergänzung durch ein langwirkendes Insulin
z.B. Metformin 1000 2 x 1
PLUS
Lantus 8 IE zur Nacht
oder
Insuman Basal 8 IE zur Nacht
sanfter Einstieg in die Insulintherapie für DmT2
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• CT
= konventionelle Insulintherapie
bedeutet i.d.R. 2 x tgl. Spritzen
• ICT
= intensivierte konv. Insulintherapie
bedeutet mehr als 2 x Spritzen, i.d.R. 4 x tgl.
Sonderform: Insulinpumpe
CSII: continuierliche subcutane Isulininjection
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Konventionelle Insulintherapie
2 mal täglich Mischinsulin ( meist 30/70 )
im Abstand von 12 Stunden
2/3 der Dosis morgens – 1/3 abends
SEA ( Spritz-Ess- Abstand ) 30 – 45 Minuten je nach Blutzucker
z.B. Actraphane 30 24 – 0 – 12 IE
oder Liprolog Mix 25 24 – 0- 12 IE
Veränderung in 10 – 20% Schritten je nach Blutzucker
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Baden-Württemberg
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Intensivierte konventionelle
Insulintherapie
• Trennung des basalen und des
Mahlzeitenbedarfs ( Bolus )
– Bei ICT mit 2-3 verschiedenen Insulinen
– Bei CSII mit schnellwirkendem Insulin in
der Pumpe
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Moderne ICT mit Analoga
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SIT = supplementäre Insulintherapie
( Dm Typ 2 )
• Nur Mahlzeitenbedarf ( SwAnaloga )
• Basis stammt von eigenen Insulinvoräten
• Regeln wie bei ICT oder einfaches, festes
3 : 1 : 2 Schema ( 12 – 6 – 8 IE )
oder 1 : 1 : 1 Schema ( z.B. 3 x 10 IE )
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Intensivierte Insulintherapie
mit Insulinpumpe
• Verwendung schnellwirkender Analoga
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Blutzucker - Selbstkontrolle • Blutzuckerselbstkontollen vor den
Mahlzeiten und vor dem Schlafen,
• Bei Auffällikeiten ( „Hypo“ ),
Autofahren, Sport
• Dokumentation
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ein neues Kapitel...
Hormone aus dem Dünndarm:
Inkretine
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Normoglykämie
Glukose Aufnahme in das periphere
Gewebe
Hepatische Glukose
Produktion
Glukose- abhängig: Insulin
(GLP-1 & GIP)
Glukose- Abhänggig: Glukagon
(GLP-1)
Pankreas
-Zellen -Zellen
Sekretion von GLP-1 & GIP
DPP-4 inaktiviert
GLP-1 & GIP
GI-Trakt
Nahrungs-aufnahme
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
GLP-1-Mimetika erhöhen den Inkretinspiegel
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Erniedrigte GLP1 Spiegel bei DmT2
Inkretin – Hormon GLP-1
Bei Diabetes mellitus Typ 2 ist die
GLP-1- Freisetzung gestört
ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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Normoglykämie
Glukose Aufnahme in das periphere
Gewebe
Hepatische Glukose
Produktion
Glukose- abhängig: Insulin
(GLP-1 & GIP)
Glukose- Abhänggig: Glukagon
(GLP-1)
Pankreas
-Zellen -Zellen
Sekretion von GLP-1 & GIP
DPP-4 inaktiviert
GLP-1 & GIP
GI-Trakt
Nahrungs-aufnahme
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
GLP-1-Mimetika erhöhen den Inkretinspiegel
GLP-1-Mimetika
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GLP1 - Ersatz
Inkretin – Mimetika:Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide
Byetta, Victosa, Lyxumia
1 -2 x tgl. s.c.
1. Polypeptid
2. rascher Abbau im Organismus durch
das Enzym Dipeptidyl-Peptidase 4
( DPPIV)
HbA1c – Senkung
und starke Gewichtsabnahme
Keine Unterzuckerung
Exenatide LAR, Dulaglutid
Bydureon, Trulicity einmal in der Woche s.c.
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Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide,Dulaglutid
Byetta, Victosa, Lyxumia, Bydureon,Trulicity
Wirkung der GLP1- Mimetika (kurz- und langwirkende):
HbA1c – Senkung
Gewichtsabnahme
Keine Unterzuckerung
Nebenwirkungen:
Übelkeit
Brechreiz
Durchfall
Pancreatitis
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Fixkombination
Degludec
plus
Liraglutide
(Dosier-Einheiten)
GLP1- Mimetikum plus Basisanalogon