Z Rheumatol 2013 · 72:986–992DOI 10.1007/s00393-012-1031-7Online publiziert: 4. Dezember 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A.E. Hauser1, 2

1 Immundynamik und Intravitalmikroskopie, Deutsches Rheuma Forschungszentrum (DRFZ),

ein Institut der Leibniz-Gemeinschaft 2 Charité Universitätsmedizin, Berlin

Stromazellen als Koordinatoren für die adaptive Immunantwort und das immunologische Gedächtnis

Aus histologischen Untersuchungen ist bereits seit über 120 Jahren bekannt, dass im Bindegewebe netzartige retikuläre Fa-sern enthalten und in den sekundären lymphatischen Organen neben Immun-zellen auch Zellarten nichthämatopoe-tischen Ursprungs vorhanden sind [16, 18]. Bis vor kurzem nahm man an, dass sich die Aufgabe dieser Stromazellen auf die Bildung eines strukturgebenden Ge-rüsts in Form der retikulären Fasern in-nerhalb der Organe beschränkt. In den letzten Jahren hat sich jedoch diese Sicht-weise geändert. Inzwischen werden dem stromalen Netzwerk eine ganze Reihe von Funktionen in Verbindung mit dem Im-munsystem zugeschrieben, die weit über die rein strukturgebenden Eigenschaften dieser Zellen hinausreichen.

Einen wesentlichen Anteil daran hat die Entwicklung der Zwei-Photonen-In-travitalmikroskopie bzw. ihre Nutzung in der immunologischen Forschung. Die-se Technologie ermöglicht, die Bewe-gungen und Interaktionen von einzelnen Zellen tief im Gewebe zu analysieren. So konnte mithilfe dieser Technik erstmals gezeigt werden, dass Immunzellen in se-kundären lymphatischen Organen in vi-vo direkt mit Stromazellen interagieren [1, 3, 25, 58]. Eine wichtige Eigenschaft der Immunzellen ist ihre kontinuierliche Mo-tilität. Lymphozyten nutzen bei der Mig-ration durch sekundäre lymphatische Or-gane stromale Netzwerke als eine Art Ma-trix, entlang derer sie migrieren können [3, 29]. Stromazellen sind darüber hinaus an der Regulation der Zellmigration betei-ligt, indem sie mikroskopisch kleine Ka-näle bilden, mithilfe derer sie Chemokine

durch das Gewebe transportieren können [55, 59]. Funktionelle Interaktionen zwi-schen Lymphozyten und Stroma in Milz und Lymphknoten umfassen den Trans-port sowie die Präsentation von Antigen [55]. Eine weitere wichtige Rolle spielen Stromazellen in der Homöostase des Im-munsystems. So sind fibroblastische reti-kuläre Zellen (FRC) der sekundären lym-phatischen Organe in der Lage, naiven T-Lymphozyten Überlebenssignale zu über-mitteln [37].

Neben dem stromalen Netzwerk in den sekundären lymphatischen Organen besitzt aber auch das Stroma im Kno-chenmark eine herausragende Rolle für das Immunsystem. Stromazellen im Kno-chenmark sind an der Entwicklung von B-Lymphozyten beteiligt. Weiterhin wur-de gezeigt, dass spezielle Stromazellpo-pulationen im Knochenmark in der La-ge sind, durch die Produktion von Über-lebensfaktoren die Persistenz von CD4+- und CD8+-Gedächtnis-T-Zellen sowie von langlebigen Plasmazellen in diesem Gewebe zu fördern.

Charakterisierung und Funktion in sekundären lymphatischen Organen

Fibroblastische retikuläre Zellen

Sekundäre lymphatische Organe sind von einem Netzwerk aus FRC durchzogen [29]. Auf der Suche nach Antigenen re-zirkulieren naive T-Lymphozyten konti-nuierlich zwischen Blut und den sekun-dären lymphatischen Organen. Die Pas-sage der sekundären lymphatischen Or-

gane ist dabei nicht allein wichtig für die Aktivierung von CD4+- und CD8+-T-Lymphozyten, sondern stellt auch ihre Homöostase sicher. Denn sie erhalten in diesen Organen Signale über den Inter-leukin(IL)-7-Rezeptor, die wichtig für ihr Überleben sind [40]. Eine Population von FRC innerhalb der T-Zellzone, die in der Lage ist, IL-7 zu produzieren und spezi-fisch das Überleben von T-Zellen in vit-ro zu fördern, wurde als essenziell für die Homöostase von naiven T-Lymphozyten identifiziert. Zusätzlich produzieren diese Zellen mit dem Chemokin CCL19 einen weiteren Überlebensfaktor für T-Zellen [37]. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Kon-traktion sowie der Expression von FPodoplanin (gp38),FDesmin und F“α-smooth muscle actin“

werden sie als Myofibroblasten bezeich-net. Weiterhin sind sie durch die Produk-tion von extrazellulären Matrixkompo-nenten [59] wie FFibrillin, FLaminin, FNidogen, FPerlecan und FFibronektin

gekennzeichnet. Mit diesen bilden sie Kollagen-I- und mikrofibrillenhaltige Stränge, sog. Conduits, die sie mit ihren Zellkörpern ummanteln [59]. Auf diese Weise entsteht in den Lymphknoten ein weitverzweigtes retikuläres Netzwerk aus Transportbahnen, über die kleine lösliche Proteine transportiert werden [20]. So gelangen Antigene, die kleiner als 70 kDa

RedaktionA. Radbruch, Berlin H. Schulze-Koops, München

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Neues aus der Forschung

sind, aus der Lymphe vom subkapsulä-ren Sinus der Lymphknoten direkt in die T-Zellzonen [59] und in die B-Zellfolli-kel [55]. Größere Antigene bzw. Immun-komplexe werden hingegen von subkap-sulären Sinusmakrophagen aufgenom-men und an B-Zellen weitergegeben, die sie über einen vom Komplementrezep-tor abhängigen Mechanismus in die Folli-kel transportieren [50]. Die Conduits er-möglichen eine Weitergabe von Antigen an antigenpräsentierende Zellen. In der T-Zellzone treten dendritische Zellen in di-rekten Kontakt mit dem FRC-Netzwerk und sind dadurch in der Lage, Antigene von diesem aufzunehmen. Mittels Intravi-talmikroskopie wurde ein ähnliches Ver-halten auch für follikuläre B-Zellen in den Lymphknoten gezeigt.

In der Milz wurde ebenfalls der Trans-port von Proteinen aus dem Blut über das FRC-Netzwerk in die T-Zellzone nachge-wiesen [44]. Im Unterschied zum Lymph-knoten konnten dort auch Moleküle die Conduits passieren, die größer als 70 kDa waren.

Auch bei der Migration von T-Lym-phozyten spielen FRC eine wesentliche Rolle. Sie bilden eine Matrix, an der die motilen Immunzellen adhärieren und entlang migrieren können [3, 4]. Zu die-sem Zweck exprimieren sie FAdhäsionsmoleküle wie Integrine,

„intercellular adhesion molecule 1“ (ICAM-1) und „vascular cell adhesi-on molecule 1“ (VCAM-1) sowie die

FT-Zellzonenchemokine CCL19 und CCL21, deren Rezeptoren von T-Zel-len und dendritischen Zellen expri-miert werden und die neben ihrer Funktion, gerichtete Chemotaxis aus-zulösen, auch für die basale Motilität der T-Zellen eine Rolle spielen.

Aufgrund ihrer geringen Größe können Chemokine auch innerhalb der Conduits transportiert werden [20].

Follikuläre dendritische Zellen

Spezialisierte Stromazellen in den B-Zellzonen der sekundären lymphati-schen Organe, die sog. follikulären dend-ritischen Zellen (FDC), spielen eine ent-scheidende Rolle bei adaptiven Immun-antworten. In Gestalt von Immunkom-

plexen binden sie Antigene in nativer, unprozessierter Form über den Zeitraum von mehreren Wochen an ihrer Ober-fläche. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass FDC Antigene auch intrazellulär speichern und bei Bedarf an der Ober-fläche deponieren können [26]. Dieser Speichermechanismus gewährleistet die Verfügbarkeit eines Antigens in den B-Zellfollikeln über die Dauer der Keim-zentrumsreaktion und bildet die Grund-lage für die Affinitätsreifung der humo-ralen Immunantwort. Je besser die Fä-higkeit einer einzelnen Keimzentrums-B-Zelle ist, mithilfe ihres durch soma-tische Hypermutation veränderten B-Zell-Rezeptors das auf den FDC gebun-dene Antigen zu erkennen, umso höher ist die Wahrscheinlichkeit für eine posi-tive Selektion dieser Zelle. Die B-Zellen gehen dazu mit den FDC lang anhalten-de Kontakte ein [2, 25], die den Anti-gentransfer von den FDC zu den B-Zel-len ermöglichen [63]. FDC produzieren Faktoren wie IL-6, die für das Überle-ben der B-Zellen und ihre Differenzie-rung in Plasmablasten eine Rolle spie-len, und sie sind die wichtigsten Pro-duzenten des B-Zellzonen Chemokins CXCL13, das chemotaktisch auf folliku-läre B-Zellen wirkt und bei der Zonie-rung der sekundären lymphatischen Or-gane eine Rolle spielt [21]. Analog zu den FRC in der T-Zellzone dienen FDC den B-Zellen als Netzwerk, das es ihnen er-möglicht, sich innerhalb der Follikel zu bewegen [58]. Dementsprechend sind FDC mit verschiedenen Adhäsionsmo-lekülen, wie ICAM-1, VCAM-1, „muco-sal vascular addressin cell adhesion mo-lecule 1“ (MadCAM-1), ausgestattet [11].

Marginale retikuläre Zellen

Eine weitere Population von stromalen Zellen findet sich an Grenzflächen der sekundären lymphatischen Organe. Die-se Zellen werden daher als marginale re-tikuläre Zellen (MRC) bezeichnet. In den Lymphknoten sind sie im Bereich zwi-schen den B-Zellfollikeln und dem sub-kapsulären Sinus lokalisiert. In der Milz kommen sie an den Rändern der B-Zell-follikel und in der Marginalzone vor [30]. Ihre strategische Lokalisation sowie ihre Fähigkeit, Conduits zu bilden [55], er-

möglichen ihnen den Transport von Anti-genen aus der Lymphe im subkapsulären Sinus der Lymphknoten bzw. durch die Marginalzone der Milz hindurch in die B-Zellfollikel hinein. Einige MRC in der Nä-he der B-Zellzone exprimieren das Che-mokin CXCL13. Zudem sind sie in der Lage, mittels spezieller Enzyme oxidier-te Derivate von Cholesterin zu syntheti-sieren. Diese sog. Oxysterole erfüllen als Liganden des an das G-Protein gekoppel-ten Rezeptors „Epstein-Barr-virus indu-ced molecule 2“ (EBI2) wichtige Funktio-nen bei der Positionierung von aktivierten B-Zellen in peripheren Bereichen des Fol-likels [22, 38, 49, 68]. Neben der Expres-sion von Oberflächenmolekülen, die auch für FDC und FRC charakteristisch sind, zeichnen sich MRC durch die Expression von „receptor activator of nuclear fac-tor-kappa B ligand“ (RANKL) aus, einem Mitglied der Tumornekrosefaktor(TNF)-Liganden-Superfamilie. Es wird vermutet, dass sie eine Rolle bei der Organogenese von Milz und Lymphknoten spielen.

Stromazellen in den Marksträngen der Lymphknoten und in der roten Milzpulpa

In den Marksträngen der Lymphknoten findet man ein retikuläres Netzwerk von Fibroblasten, das durch die Expression des Chemokins CXCL12 gekennzeichnet ist. Ein Teil der Keimzentrums-B-Zellen entwickelt sich zu antikörpersezernieren-den, migratorischen Plasmablasten, die den Rezeptor für CXCL13 herunterregu-lieren und chemotaktisch auf CXCL12, den Liganden für CXCR4, reagieren. CXCL12, auch als „stromal derived fac-tor 1“ bezeichnet, wird in großen Mengen von stromalen Zellen in den Marksträn-gen der Lymphknoten sowie in der roten Milzpulpa produziert [23]. Dementspre-chend findet man in diesen Bereichen zahlreiche Plasmablasten, die sich nach dem Verlassen der B-Zellzonen dort sam-meln und die zum großen Teil kurzlebig sind [61]. Die Retention der Plasmablas-ten in der roten Milzpulpa wird über das Integrin LFA-1 auf den Plasmazellen ver-mittelt, das an VCAM-1 auf den Strom-azellen bindet [14]. Durch die Produktion des Zytokins IL-6 fördern diese Strom-azellen das Überleben der Plasmazellen

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und die Produktion von Immunglobinen, die von den Plasmazellen von dort aus ins Blut abgegeben werden. Neben ihrer Auf-gabe bei der Retention von Plasmazel-len haben die Fibroblasten der roten Pul-pa noch eine weitere wichtige Funktion als Filtersystem für das Blut. Des Weite-ren spielen sie eine wichtige Rolle bei der Entsorgung von Erythrozyten.

Interaktionen zwischen Stromazellen und Lymphozyten in der chronischen Entzündung

Im Verlauf von chronischen Entzündun-gen können sich ektopische follikuläre Strukturen in den betroffenen Geweben bilden, die in ihrem Aufbau bzw. ihrer Untergliederung in B-Zell- und T-Zell-zonen den sekundären lymphatischen Or-ganen ähneln. Dies ist z. B. Fin der Synovialmembran bei Patien-

ten mit rheumatoider Arthritis, Fin den Meningen von Multiple-

Sklerose-Patienten oder Fin Speicheldrüsen beim Sjögren

Syndrom

der Fall. Sowohl in verschiedenen Maus-modellen als auch in chronisch entzün-detem humanem Gewebe wurden fibro-blastische Zellen beschrieben, die phäno-typisch und funktionell den FRC in se-kundären lymphatischen Organen ent-sprechen. Sie sind durch die Expression von Podoplanin gekennzeichnet, produ-zieren extrazelluläre Matrixbestandteile wie Laminin, Kollagen-I und Fibronek-tin, aus denen funktionelle Conduits ent-stehen, und bilden das Chemokin CCL21 [36]. Mittels Intravitalmikroskopie konn-te gezeigt werden, dass sich in entzünde-tem Gewebe Kollagenstränge bilden, an denen T-Zellen in diese Bereiche einwan-dern. Da dies sowohl bei einem Infekti-ons- als auch im Autoimmunmodell be-obachtet wurde, scheint es sich hierbei um ein generelles Phänomen zu handeln, mit dem die Einwanderung von inflammato-rischen Zellen ins Gewebe gesteuert wird [27, 66].

In den B-Zellbereichen von tertiären lymphoiden Strukturen finden sich zu-dem FDC. Über die Herkunft bzw. die Vorläuferzellen von FDC wurde lange Zeit spekuliert. Es war bislang unklar, ob

sie im Verlauf einer Entzündung in das betroffene Gewebe einwandern oder lo-kal aus bereits vorhandenen Stromazel-len differenzieren. In Labornagern sind diese immunkomplexbindenden Zellen in den sekundären lymphatischen Or-ganen erst nach der 2. Lebenswoche zu detektieren. Ihre Entwicklung ist von der Anwesenheit von B-Zellen abhän-gig, die Differenzierungsfaktoren wie LTα1β2 und TNFα für die FDC bilden. Die Morphologie von FDC, ihre Bestrah-lungsresistenz [31] sowie die Expression von Molekülen wie Desmin und Vimen-tin [53] sprechen für eine mesenchyma-

le Herkunft dieser Zellen. Nach adopti-vem Transfer von Knochenmark in be-strahlte Severe-combined-immunode-ficiency(SCID)-Mäuse wurden von den Donoren stammende FDC in den Rezi-pienten detektiert [69], was auf eine hä-matopoetische Herkunft dieser Zellen hindeuten könnte. Allerdings kann bei einem solchen Transfer ein Kotransfer von mesenchymalen Zellen nicht voll-ständig ausgeschlossen werden. Kürzlich konnte schließlich nachgewiesen wer-den, dass Vorläuferzellen von FDC in Form von PDGFRβ+ perivaskulären Zel-len ubiquitär im Körper vorhanden sind

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2013 · 72:986–992 DOI 10.1007/s00393-012-1031-7© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

A.E. HauserStromazellen als Koordinatoren für die adaptive Immunantwort und das immunologische Gedächtnis

ZusammenfassungDer griechische Begriff Stroma bedeutet wörtlich übersetzt Streu, Lager oder auch Decke. Im medizinischen Kontext bezeich-net man damit das Binde- und Stützgewe-be eines Organs, das sich aus den Stromazel-len sowie aus den extrazellulären Matrixbe-standteilen, die von diesen Zellen produ-ziert werden, zusammensetzt. Nach der ur-sprünglichen Definition handelt es sich bei Stromazellen um Zellen nichthämatopoeti-schen Ursprungs, die in der Zellkultur adhä-rent wachsen. Heute wird der Begriff zusam-menfassend für eine heterogene Gruppe von Zellen des Bindegewebes mesenchymaler Herkunft verwendet, die unter anderem Fib-roblasten, retikuläre Stromazellen und Endo-thelzellen sowie gewebsspezifische Bindege-

webszellen wie beispielsweise Osteoblasten und Adipozyten umfasst. Da sich die Strom-azellen in den verschiedenen Geweben hin-sichtlich ihrer morphologischen und funktio-nellen Eigenschaften stark unterscheiden, be-ginnt man gerade erst die Vielfalt der einzel-nen stromalen Subpopulationen zu verste-hen. In diesem Artikel werden neue Erkennt-nisse über die verschiedenen Funktionen von Stromazellen bei Immunantworten zusam-mengefasst.

SchlüsselwörterMyofibroblasten · Follikuläre dendritische Zellen · Knochenmark · Lymphozyte · Immunologie

Stromal cells as coordinators of adaptive immune response and immunological memory

AbstractThe Greek term stroma literally means in translation mattress, covering or bed. In the medical context this describes the connective tissue framework of an organ which is com-posed of the stromal cells and the extracellu-lar matrix components which are produced by these cells. According to the original defi-nition stromal cells have a non-hematopoiet-ic origin and adherently grow in cell culture. Nowadays the term is used to cover a het-erogeneous group of connective tissue cells of mesenchymal origin which includes fibro-blasts, reticular stromal cells and endothelial cells as well as tissue-specific connective tis-

sue cells, such as osteoblasts and adipocytes. Because the stromal cells in the various tis-sues are very different with respect to mor-phology and functional characteristics, the manifold aspects of the individual stromal cell populations are now just beginning to be understood. This article presents a summary of new knowledge on the various functions of stromal cells in the immune response.

KeywordsMyofibroblasts · Follicular dendritic cells · Bone marrow · Lymphocyte · Immunology

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[33], was auf eine lokale Differenzierung dieser Zellen während der Bildung ekto-pischer Follikel hindeutet.

Interaktionen und Rolle für das immunologische Gedächtnis

Migration von Plasmablasten

Ein Teil der B-Zellen, die im Verlauf einer akuten Immunantwort in den Keimzen-tren entsteht, verlässt in Form von mig-ratorischen Plasmablasten die sekundä-ren lymphatischen Organe und wandert auf dem Blutweg ins Knochenmark [23, 24]. Der Übertritt der Plasmablasten ins Blut wird über den Rezeptor S1P1 vermit-telt [28]. Der Ligand für S1P1, Sphingo-sin-1-Phosphat (S1P), wird von Erythro-zyten produziert und ist daher in großen Mengen im Blut vorhanden [47]. Die im-munsuppressive Substanz FTY720 (Fin-golimod), ein antagonistisch wirkendes Analogon von S1P, verhindert, dass Plas-mablasten die sekundären lymphatischen Organe verlassen können [28]. Der Ein-tritt der Plasmablasten ins Knochenmark erfolgt wahrscheinlich über die venösen Sinusoide. Allerdings sind die genaue Ein-trittsroute bzw. der zugrundeliegende Me-chanismus noch unklar. Plasmablasten, denen der Chemokinrezeptor CXCR4 fehlt, reichern sich im Blut an, was dar-auf hindeutet, dass dieser Rezeptor am Übertritt von den Blutgefäßen ins Kno-chenmark beteiligt ist [23]. CXCL12, der Ligand von CXCR4 wird in großen Men-gen von verschiedenen Knochenmarkss-tromazellen gebildet, darunter sind reti-kuläre Stromazellen, Osteoblasten, peri-vaskuläre und endotheliale Zellen, Lep-tinrezeptor+-Stromazellen und mesen-chymale Vorläufer, die Nestin exprimie-ren [13, 19].

Beim Menschen steigt der Anteil spe-zifischer Plasmablasten im Blut eine Wo-che nach einer Immunisierung rapide an und fällt dann innerhalb weniger Tage wieder ab [46]. In der Tat ist die Fähig-keit der Plasmablasten zur Migration auf einen bestimmten Zeitraum beschränkt. CXCL12 wirkt innerhalb der ersten Wo-che nach Immunisierung von Mäusen chemotaktisch auf einen Großteil (>80%) der antigenspezifischen Plasmablasten aus Milz und Knochenmark. An Tag 12

nach der Immunisierung reagieren Zellen in Ex-vivo-Transwell-Assays nicht mehr auf Chemokine. Der Verlust der Migra-tionsfähigkeit dieser Zellen deutet darauf hin, dass sie im Knochenmark sessil wer-den. Direkt konnte dies aber bislang noch nicht gezeigt werden.

Interaktionen von Plasmazellen mit Stromazellen

Langlebige Plasmazellen sind im Kno-chenmark lokalisiert [39]. Das Überle-ben dieser Zellen hängt von einer Kombi-nation extrinsischer Faktoren ab, die ih-nen in speziellen mikroanatomischen Ni-schen im Knochenmark zur Verfügung stehen [52]. Man vermutet, dass die Kon-kurrenz zwischen einzelnen Plasmazellen um ein begrenztes Kontingent an verfüg-baren Überlebensnischen ihre Homöos-tase sicherstellt, indem sie zwar das Über-leben einer gewissen Anzahl von langle-bigen Plasmazellen sichert, aber auch die Anzahl dieser Zellen im Knochenmark limitiert. Die genaue Zusammensetzung dieser Nischen ist noch nicht vollends ge-klärt. Histologisch wurde gezeigt, dass langlebige Plasmazellen im Knochen-mark mit CXCL12-produzierenden reti-kulären Stromazellen kolokalisieren bzw. mit diesen interagieren [64]. Man geht da-von aus, dass die Stromazellen eine wich-tige Rolle für das Überleben der Plasma-zellen im Knochenmark haben. So besitzt CXCL12 neben seiner chemotaktischen Funktion die Fähigkeit, das Überleben von Plasmazellen in vitro zu fördern [9]. Knochenmarksplasmazellen exprimieren die Adhäsionsmoleküle F„lymphocyte function-associated

antigen 1“ (LFA-1), F„very late activation antigen 4“

(VLA-4) und FCD44,

deren Liganden VCAM-1, Fibronektin, ICAM-1 und Hyaluronsäure von den Knochenmarksstromazellen exprimiert werden. Die kombinierte Verabreichung von blockierenden Antikörpern gegen LFA-1 und VLA-4 reduziert die Zahl an Knochenmarksplasmazellen auf 25% ihres ursprünglichen Werts. Die von ih-nen vermittelte Adhäsion der Plasmazel-len an stromalen Komponenten scheint

daher wichtig für die Retention der Plas-mazellen im Knochenmark zu sein [12].

Somit haben Knochenmarkstromazel-len eine wichtige Rolle bei der Aufrecht-erhaltung des immunologischen Ge-dächtnisses. Sie sind jedoch nicht die ein-zige Zellart, die den Plasmazellen Überle-bensfaktoren liefert. In der Literatur wur-den in den letzten Jahren eine Reihe wei-terer Zellarten beschrieben, die diese Auf-gabe erfüllen könnten. Eosinophile Gra-nulozyten lokalisieren im Knochenmark in der Nähe von Plasmazellen und pro-duzieren große Menge an APRIL und IL-6 [10]. Diese Zytokine wurden als essen-ziell für die Langlebigkeit von Plasmazel-len beschrieben [6, 8]. Mäuse, denen auf-grund einer Defizienz des Transkriptions-faktors GATA-1 eosinophile Granulozyten fehlen, weisen eine Reduktion um 70% in der Anzahl von Knochenmarksplasma-zellen auf. Ob es sich bei diesen um die myeloiden Vorläuferzellen handelt, in denen große Mengen von APRIL nach-gewiesen wurden [41], ist bislang unklar.

Eine ähnliche Reduktion der Zahl der Knochenmarksplasmazellen wie bei Feh-len der Eosinophilen wurde bei einer De-fizienz von c-mpl gefunden. Bei c-mpl handelt es sich um den Rezeptor des Me-gakaryozytenwachstumsfaktors Throm-bopoietin. Es wurde gezeigt, dass Mega-karyozyten ebenfalls APRIL und IL-6 pro-duzieren können [67]. Cmpl-defiziente Mäuse weisen im Knochenmark nur 1/8 der Megakaryozyten von Wildtypmäusen auf, die Zahl ihrer Plasmazellen ist auf et-wa 30% des Normalwerts reduziert.

Seit Kurzem ist bekannt, dass Kno-chenmarksplasmazellen CD28 exprimie-ren, ein Molekül, das als kostimulatorisch für T-Zellen beschrieben wurde und zu dessen Liganden CD80 und CD86 auf dendritischen Zellen zählen. Es wurde gezeigt, dass eine Population von dend-ritischen Zellen im Knochenmark über die Aktivierung von CD28 eine Aktivie-rung des NF-kB-Signalwegs in Plasma-zellen vermittelt, der als Überlebenssignal wirkt. Umgekehrt wird durch die Interak-tion zwischen Plasmazellen und dendriti-schen Zellen (DC) die Produktion von IL-6 in den DC induziert, was wiederum zu einer verstärkten Antikörperproduktion in den Plasmazellen führt. Interessant ist, dass dieses Überlebenssignal ausschließ-

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lich bei Knochenmarksplasmazellen eine Rolle spielt. In der Milz sprechen Plasma-zellen dagegen nicht auf eine Aktivierung durch CD28 an [56]. Allerdings wurde ge-zeigt, dass auch Plasmazellen in Lymph-knoten in der Lage sind, die Produktion von APRIL und IL-6 in myeloiden Zel-len zu induzieren, der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher jedoch noch nicht bekannt [43]. Zu den weiteren Zellarten, die mit dem Überleben von Plasmazellen im Knochenmark in Verbindung gebracht werden, zählen Fbasophile Granulozyten [54],FMonozyten [7] sowie FOsteoklasten [17].

Bemerkenswerterweise handelt es sich bei den genannten Zellarten mit Ausnah-me der Stromazellen ausschließlich um Zellen hämatopoetischer Herkunft, de-ren Lebensdauer wesentlich unter der für langlebige Plasmazellen beschriebenen liegt. Man erwartet daher ein hohes Maß an Dynamik für diese Zellen in den Ni-schen. Es stellt sich somit die Frage, wie in solch einer dynamischen Nische eine kontinuierliche Versorgung der Plasma-zellen mit Überlebensfaktoren sicherge-stellt wird, denn aus In-vitro-Experimen-ten weiß man, dass das Fehlen dieser Fak-toren schnell zur Apoptose der Plasmazel-len führt.

Einiges deutet darauf hin, dass Plas-mazellen in den Nischen sessil sind, auch wenn ein direkter Beweis dafür noch fehlt. Langlebige Plasmazellen exprimie-ren in hohem Masse den Transkriptions-faktor Blimp-1, dessen Expression negativ mit der Motilität der Plasmazellen korre-liert [15]. Auch sprechen langlebige Plas-mazellen im Knochenmark im Gegensatz zu kürzlich entstandenen Plasmablasten nicht mehr auf chemotaktische Reize an [24]. Dies führt zu einem Modell für die Plasmazellüberlebensnische, Fbei dem statische Komponenten in

Form von retikulären Stromazellen, die als Organisatoren der Nische fun-gieren, und

Fin dem auch dynamische zelluläre Komponenten in Form von hämato-poetischen akzessorischen Zellen eine Rolle spielen, in dem sie Überlebens-faktoren produzieren.

Eine stabile Stromazellpopulation defi-nierter Größe könnte die Homöostase des langlebigen Plasmazellkompartiments li-mitieren indem sie den Raum an verfüg-baren Plasmazellnischen begrenzt. Dies könnte zum einen geschehen, in dem sie selbst Überlebensfaktoren wie CXCL12 in begrenzter Menge zur Verfügung stellt. Zum anderen könnte sie transiente akzes-sorische Zellen in die Nische rekrutieren.

Interaktionen zwischen T-Zellen und Knochenmarkstromazellen

Neben den langlebigen Plasmazellen fin-den sich auch Gedächtnis-T–Zellen im Knochenmark. So konnte gezeigt werden, dass CD4+- und auch CD8+-Gedächtnis-T-Zellen im Knochenmark akkumulieren [35, 65]. Das Zytokin IL-7 ist an der Ent-stehung von Gedächtnis-T-Zellen betei-ligt [32, 34, 42]. Stromazellen sind in der Lage, in vitro die Differenzierung von T-Zellen in Gedächtniszellen zu induzie-ren [62]. In vivo konnte gezeigt werden, dass die direkten Vorläufer von CD4+-Ge-dächtnis-T-Zellen ins Knochenmark ein-wandern, wo sie mit IL-7 produzierenden, VCAM-1+-Stromazellen in Kontakt treten [65]. Dies bewirkt, dass die T-Zellen sich nicht weiter teilen und in einen Ruhezu-stand übergehen. Sie können jedoch effi-zient Funktionen als T-Helferzellen aus-üben. In vivo fördern sie die Bildung von hochaffinen Antikörpern und sind gegen-über CD4+-Gedächtniszellen aus der Milz überlegen in der Produktion von Zytoki-nen. Bei der Wanderung der Gedächtnis-T-Zellen ins Knochenmark spielt das Ad-häsionsmolekül Integrin α2 eine entschei-dende Rolle. Allerdings konnte bisher nicht geklärt werden, ob es den Eintritt der T-Zellen ins Knochenmark steuert oder ausschließlich ihre Anheftung an die Stromazellen bewirkt. Das Typ-II-Memb-ranprotein CD69 scheint dagegen in bei-den Prozessen eine Rolle zu spielen: Ge-dächtnis-CD4+-Zellen von CD69-Kno-ckout-Mäusen wanderten nur halb so effi-zient ins Knochenmark ein wie Gedächt-nis-CD4+-Zellen von Wildtypmäusen, die kotransferiert wurden. Zusätzlich wurde im Falle von CD69 auch eine Funktion bei der Retention der CD4+-Gedächtniszellen gezeigt: die Gabe blockierender Antikö-per gegen CD69 reduzierte die Frequenz

von Interaktionen zwischen den T-Zellen und Laminin+-Knochenmarksstroma um mehr als die Hälfte im Vergleich zu unbe-handelten Tieren.

Auch CD8+-CD44hi-Gedächtniszel-len migrieren ins Knochenmark und rei-chern sich in diesem Gewebe an. Virus-spezifische zytotoxische Gedächtniszel-len aus dem Knochenmark sind in der Lage, wirksam vor einer erneuten Infek-tion zu schützen [60]. Im Gegensatz zu den CD4+-Gedächtniszellen im Kno-chenmark, die sich im Ruhezustand be-finden und sich nicht teilen [65] scheint an der Aufrechterhaltung des CD8-T-Zellgedächtnisses homöostatische Proli-feration beteiligt zu sein [5, 45, 48]. Zur Erhaltung des CD8-Gedächtnisses tragen IL-7 sowie IL-15 bei, die beide der IL-7-Fa-milie der Zytokine angehören. IL-7 wird von Stromalzellen im Knochenmark pro-duziert, während zu den Zellarten, die IL-15 zur Verfügung stellen, dendritische Zellen und Makrophagen zählen [51]. Des Weiteren wurde das Zytokin-4-1BB-Ligand, ein Mitglied der TNF-Familie, als ein Faktor identifiziert der das Über-leben der CD8+-Zellen im Knochenmark fördert [57], ohne dabei ihre homöosta-tische Proliferation zu beeinflussen [51]. CD8+-Gedächtniszellen, die den 4-1BB-Rezeptor exprimieren, finden sich be-vorzugt im Knochenmark. Kürzlich wur-de gezeigt, dass 4-1BB-Ligand unter an-derem von VCAM-1+, bestrahlungsresis-tenten Zellen des Knochenmarks produ-ziert wird. CD8+-Gedächtniszellen sind in der Nähe von VCAM-1+-Zellen loka-lisiert und bilden mit diesen zum Teil di-rekte Kontakte [35].

Fazit

Es lässt sich sagen, dass Stromazellen im Zusammenspiel mit dem Immunsys-tem wichtige Aufgaben erfüllen, die weit über ihre Funktion als reine Gerüststruk-turen hinausgehen. Sie beeinflussen ak-tiv die Migration von Lymphozyten, in-dem sie als Routen für deren Migration dienen sowie Chemokine produzieren und transportieren. Desweiteren können sie auch Antigene transportieren und präsentieren. Als Vermittler von Überle-benssignalen tragen sie zur Homöosta-se des Immunsystems und zur Aufrecht-

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Neues aus der Forschung

erhaltung des immunologischen Ge-dächtnisses bei.

Korrespondenzadresse

A.E. HauserImmundynamik und Intravitalmikroskopie, Deutsches Rheuma Forschungszentrum (DRFZ), ein Institut der Leibniz-GemeinschaftCharitéplatz 1, 10117 Berlin hauser@drfz.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt. A. E. Hauser gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

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201201/12 Frühdiagnostik und frühe Therapie

der Spondyloarthritiden einschließlich der Psoriasisarthritis

02/12 Was ist gesichert in der Off-Label-Therapie?

03/12 Autoinflammation04/12 Notfälle in der Rheumatologie05/12 Physikalische Medizin06/12 Intrazelluläre Therapieverfahren in

der Rheumatologie07/12 Neurologie08/12 Postoperatives Management09/12 Vaskulitits-Update10/12 Systemerkrankung Rheumatoide

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in der Rheumatologie02/13 Bildgebung in der Rheumatologie 03/13 Muskelerkrankungen04/13 Kinder- und Jugendrheumatologie05/13 Die Haut als Manifestationsorgan

entzündlich-rheumatischer Erkrankungen

06/13 Multimorbidität07/13 Immundefektsyndrome08/13 Psoriasisarthritis 09/13 Neue Therapiestrategien10/13 Frühkollagenosen

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