sylvie lorenzen - grenzen der zielgerechten, molekularen ... · ziele der medikamentösen therapie...
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Grenzen der zielgerichteten,molekularen Therapie von soliden
Tumoren
Bayerischer Internistenkongress17. Oktober 2015
Sylvie LorenzenAbteilung für Hämatologie und Onkologie
Klinikum rechts der IsarMünchen
Stahl Strahl Chemie
Solide Tumore - Therapieprinzipien
http://www.hausarzt-gabriel.de/assets/images/Skalpell.jpg http://www.krebsgesellschaft.de/portal/pics/krebs/db_18.jpg
http://www.monstersandcritics.de/media/articles2/60274/article_images/image2_1202898002.jpg
Ziele der medikamentösen Therapie
Kurativer Ansatz - HeilungNur wenige solide Tumorerkrankungen können allein durchMedikamente alleine geheilt werden
Adjuvanter AnsatzBehandlung im Zusammenhang mit kurativer OperationZiel: Verbesserung der Heilungschancen
Palliativer Ansatz – Lindernder AnsatzLinderung oder Vorbeugung von Beschwerden,ggf. Verlängerung des Lebens
Medikamentöse Krebstherapie
ChemotherapieBehandlung mit „Zellgiften“
Hemmung der DNA-Synthese
DNA-Struktur-Schädigung
Hemmung der Zellteilung
Molekular zielgerichtete TherapieAusschaltung Krebs-spezifischer Überlebensstrategien:
Hemmung von Wachstumsfaktoren (Hormone, HER2, EGFR)
Anti-Angiogenese
ImmuntherapieAktivierung des eigenen Immunsystems gegen den Krebs
Klassische Chemotherapie versus “NeueSubstanzen“
• Chemotherapeutische Substanzen:
– Zellgifte
– Durch empirisches Screening von Substanzen
• Neue Substanzen:
– zunächst Definition einer molekularen Zielstruktur(Target)
– dann Design einer Wirksubstanz
Nachweis desTargets → Einsatz
der Therapie
Zielgerichtete personalisierte Therapie„Targeted Therapy“
Text
• oder
• Aufzählungen
http://www.aerzteblatt.de/bilder/2011/09/img156913.jpg
http://www.thecancerblog.org/images/blogs/7-2007/treatment-target-12170.jpg
http://origin-ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0002939499002366-gr4.jpg
5. Proteasom4. Mechanismen für das
Zellüberleben und ApoptoseCyclin-abhängige Kinasen, mTOR, cGMP,COX-2, p53, Bcl-2
6. Extrazelluläre Matrix/angiogene PathwaysMMPs, VEGF, Integrine
„Targets“ in der onkologischen Therapie
3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, Proteinkinase C, PI3K
1. Komponenten desImmunsystems 2. Wachstumsfaktoren
und Rezeptoren fürWachstumsfaktorenErb-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR
5. Proteasom4. Mechanismen für das
Zellüberleben und ApoptoseCyclin-abhängige Kinasen, mTOR, cGMP,COX-2, p53, Bcl-2
6. Extrazelluläre Matrix/angiogene PathwaysMMPs, VEGF, Integrine
„Targets“ in der onkologischen Therapie
3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, Proteinkinase C, PI3K
1. TumorassoziierteAntigene/Markerz.B. CEA, MAGE,CD20, CD22
2. Wachstumsfaktorenund Rezeptoren fürWachstumsfaktorenErb-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR
5. Proteasom4. Mechanismen für das
Zellüberleben und ApoptoseCyclin-abhängige Kinasen, mTOR, cGMP,COX-2, p53, Bcl-2
6. Extrazelluläre Matrix/angiogene PathwaysMMPs, VEGF, Integrine
„Targets“ in der onkologischen Therapie
1. TumorassoziierteAntigene/Markerz.B. CEA, MAGE,CD20, CD22
2. Wachstumsfaktorenund Rezeptoren fürWachstumsfaktorenHER-Familie, VEGF/R,c-kit/SCFR
3. Signalübertragungs-wegeRas, raf, MAPK, MEK,ERK, PI3K
Strategien zur Hemmung vontransmembranen Rezeptoren
• Monoklonale Antikörper(MoAb) blockierenLigandenbindung undRezeptordimerisierung
• "Small-molecule" Kinase-inhibitoren
Antagonist
Antikörper
Ligand-toxin
KinaseInhibitor
TKI
Cetuximab
Erlotinib
Bevacizumab
Sunitinib
GIST- Endoskopie/ Histologie/ c-kit
Quelle: mfÜ Prof. Altmannsberger, Prof Al-Batran, Frankfurtam Main
HE x5
c-kit x5 c-kit x10c-kit x5 c-kit x10
HE x5
c-kit / PDGFR Mutationen in ca. 87 % der Fälle
HE x20 Exon 11 (76%)
Exon 9 (8%)
Exon 13 (1%)
Exon 17 (1%)
c-kit
Corless CL et al. Am J Pathol 2002;160:1567-1572
PDGFRca. 1% der Fälle
Mutationen in Rezeptor-Tyrosin-Kinasenverursachen GIST
KIT und PDGFR Kinase Mutationen führen zu unkontrolliertem „Signaling“
PP
Unkontrollierte Phosphorylierung
Aktivierung derSignalkaskaden
MaligneTransformation
Mutation
ATP
Vor Therapie Nach 4 Wochen Therapie
Phase II Studie mit Imatinib - #B2222CT Scan
Demetri GD et al, N Engl J Med 2002; 347:472-80.
GIST:Gesamtüberleben vor Imatinib
Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127-34.
*Historische Kontrolle aus EORTC Daten
GIST:Gesamtüberleben vor und nach Imatinib
Verweij J et al. Lancet 2004;364:1127-34.
*Historische Kontrolle aus EORTC Daten
EGFR-mutierte Lungenkarzinome
aus: Ciardello F, Tortora G.N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174
AktivierendeEGFR Mutationen
Antikörper
Leichte Ketten:kappa oder lambda
Schwere Ketten:IgG, IgA, IgD, IgM, IgE
Plasmazelle
Physiologisch:Abwehrstoffe, welcher der Körpergegen Bakterien, Viren, Parasiten etc. produziert
Nobelpreis für Medizin 1984Milstein – Köhler - Jerne
Antikörper
Wirkweise
Lenkung des Immunsystems gegen Tumorzellen (ADCC/CDC)
Abfangen von Tumor-Botenstoffen
Unterbrechung von Tumor-Wachstumssignalen
Limitationen:
Bindungsrate oft nicht ausreichend
Hohe Molekülmasse eingeschränkte Gewebegängigkeit
Immun-Escape Mechanismen
Antikörper – WirkweiseImmunologisch
Antikörper-abhängigeZytotoxizität (ADCC)
Complement-abhängigeZytotoxizität (CDC)
Antikörper – Wirkweisegg. Rezeptoren, z.B. Trastuzumab HER2
http://www.pharmaceutical-technology.com/projects/roche-bavaria/roche-bavaria3.html
aus: Ciardello F, Tortora G.N Engl J Med. 2008; 358: 1160-1174
Trastuzumab – KonjugatT-DM1 (Kadcyla)
Emtansinerelease
Inhibition ofmicrotubule
polymerization
Internalization
HER2
T-DM1
Lysosome
Nucleus
PP
P
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009
Neoangiogenese
– 1971 Folkmann:Angiogenese-Hypothese
– 1983 Dvorak: Tumorenverfügen über einen„vaskulärenPermeabilitätsfaktor“
– 1989 Ferrara (Genentech)reinigt und kloniert VEGF
– 2005 Zulassung eines Anti-VEGF- Antikörpers
Folkman J et al. N Engl J Med 1971;285:1182-1186
Tumorzellen
PDGF
VEGF
FGF
Ang-1
Endothel-zellen
Perizyten
c-kit
flt-3
PDGF
PDGF
VEGF
VEGFR
Bildung neuer Gefäße zum Tumor
Strategien in der antiangiogenen Therapie
VEGFR-2VEGFR-1
“Small molecule”Ribozym
Anti-VEGFRAntikörper
Soluble VEGFRezeptorenVEGF
Anti-VEGFAntikörper
Endothelzelle
Avastin (Bevacizumab) Aflibercept
Sunitinib (Sutent)
Ramucirumab
Anti-Angiogene Therapie
Mittlerweile in Verwendung bei fortgeschrittenem
Dickdarmkarzinom Lungenkarzinom Brustkrebs Nierenkarzinom Eierstockkarzinom Gebärmutterhalskrebs Glioblastom (Gehirntumor) Magenkarzinom
Hurwitz et al. New Engl J Med 2004; 350: 2335-2342
Anti-Angiogene Therapie
Nicht alle Patientensprechen an
Die Tumorewachsen wieder
Ceiling-Effekt?Chemotherapie
erforderlich
Es gibt keineMarker für dieWirksamkeit
45
Ceiling-Effekt?
5-FU/FS
Kombination
4.8 Monate
8.1 Monate
6 Monate
6 Monate
Therapiedauer+ Avastin
+ Avastin
Chemotherapieerforderlich
Nicht alle Patientensprechen an
Die Tumorewachsen wieder
Es gibt keineMarker für dieWirksamkeit
Wachstums-faktoren
APC
Frizzled
Notchzytoplasmatische
Domäne
Notch
Wnt Delta /Jagged
Integrine
G-Proteine
ExtrazelluläreMatrix
Phosphatidylinositol-3-Kinase-abhängige
Signalüber-tragungswege
Nachbarzelle
Wachstums-faktor-
Rezeptoren
Cadherin
Veränderungen imGenexpressionsmuster
Regulation desZellverhaltens
β-CateninPTEN
Ras-abhängigeSignalüber-
tragungswege
Resistenz-Mechanismen:Alternative Signalwege
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
47
Genetische Komplexität
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
48
Molekulare Klassifikationsansätze
ChromosomalInstabil(CIN)
Mismatch Repairdefizient
(MSI)
CpG island methylatorphenotype (CIMP)
RAS Mutationengehäuft
HypermutiertBRAF Mutationen
LymphozytenreichPD1/PDL-1 Expr.
Hypermethyliert
Jass JR. Histopathology 2007; 50:113-30TCGA. Nature 2012; 487: 330-37
Fakih et al. J Clin Oncol 2015 [epub]
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
49
Onkogene Mutationen
Fearon EA & Vogelstein B, et al. Cell 1990; 61: 759-764
„RAS-Mutationen könnenfrühzeitig in der kolorektalenKanzerogenese entstehen“
Bert Vogelstein, Johns Hopkins(Baltimore)
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
50
Onkogene Signalwege
Ciardello F, Tortora G. N Engl J Med. 2008; 358: 1160-74
AktivierendeMutation
Target für EGFR-Antikörper
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
51
Effektivität der EGFR-Antikörper beschränktauf RAS-Wildtyp-Karzinome
Karapetis et al. N Engl J Med 2008; 359: 1757-1765
RAS mutiert RAS unmutiert (Wildtyp)EGFR-AntikörperversusBest supp. care
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
52
Sequenzielle Therapie
FOLFIRI+Cetuximab
2.-Linien-optionen
R
Bis Progress
Arm A
Arm B
Bis Progress
Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75
FOLFIRI+Bevacizumab
2.-Linien-optionen
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Überleben im Stadium IV
Heinemann et al. Lancet Oncol 2014; 15: 1065-75
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
54
Kolorektales Karzinom – Überleben Stadium IV
KeineChemo
Bolus 5FU+Irinotecan
Kombinationschemotherapie-Sequenzen
5-Fluorouracil
Kombinationschemo- und „Biologicals“
6 Monate
12 Monate
20 Monate
30 Monate
Mediane Überlebenszeit
Limitation: RAS-Biomarker
• <1% Ansprechrate einer anti-EGFR Therapiebei Codon 12 or 13 or 61 Mutationen im K-und NRAS (~50% der CRC)
• ~50% Ansprechrate bei RAS WT (~50% derCRC)
• Aber…. ~ 50% KRAS WT sprechen nicht an
• 100% entwickeln Resistenzen
Andere Marker spielen zusätzliche Rolle
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Molekulare Tumorevolution
Diaz LA et al. Nature 2012; 468: 537-40; Misale S et al. Nature 2012; 486: 532-536
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Tumor Heterogenität und - evolution
Meric-Bernstam et al. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9: 542–8
Intratumorale Heterogenität
• 63-69% allersomatischen Muta-tionen sind nicht inallen Arealen desTumorsnachweisbar (amBsp: RCC)
• Konsequenz:Prognostischgünstige undungünstigeGenexpressions-muster im selbenTumor
Gerlinger, NEJM 2012
Prognose - Prognose +
Biopsiematerial häufig nicht repräsentativ
• UnterschiedeMutationsstatus zwischenTumorzentrum und Rand(Kras bis zu 50%)
• Klone unterscheiden sichbzgl. Stabilität,Proliferation undChemotherapie Sensitivität
• Chemotherapieselektioniert zuvor wenigdominante /schlafendeKlone heraus
Richman , Anal Pathol 2011; Kosmidou; Human Mutation 2014; Kreso, Science 2013
Intratumorale Heterogenität-CRC
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Liquid Biopsy
Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32: 579-86
ctDNA vs. circulating tumor cells (CTCs)
• ctDNA stammt vonapoptotischenTumorzellen, nichtvon CTCs
• HWZ der ctDNA istkurz (<2h) < CTCs
• Menge von ctDNAist in der Regel >CTCs
• Clonal differencesin CTCs
Schilling, Nat Rev Urol 2012; Diaz and Bardelli; JCO 2014
ctDNA
CTCs
Liquid biopsies
– LokalfortgeschritteneTumore:
• ctDNA in >75% vonPatienten
• 73% CRC• 57%
gastroesophageal• 48% pankreatisch
– Tumoren mit >50Mio Zellenausreichend für dieDetektion vonctDNA
– Anzahl korreliert mitTumorstadium undPrognose
– Spezifisch für einenTumor
Bettegowda, Sci Transl Med 2014
© Universitätsmedizin Leipzig:University Cancer Center Leipzig(UCCL), Prof. Dr. F. Lordick
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Weg in die Präzisionsmedizin
Diaz et al. J Clin Oncol 2014; 32: 579-86
Presented By Leonard Saltz at 2015 ASCO Annual Meeting
Herausforderungen oder Grenzen der Therapie?
Das „Saltz“ in der Suppe
Finanzielle Toxizität beyond 2st-line:Direkte Arzneikosten der Therapie*
75 kg KG2,0 m2/KOF
FOLFOX/FOLFIRI
Bevacizumab5 mg/kgTML
Aflibercept6 mg/kgVELOUR
Ramucirumab8 mg/kgRAISE
1st-line12 Zyklen
12 x 1200 €14.400 €
Keine Zulassung KeineZulassung
2nd-line TxZyklen/StudieGesamtkosten
9 Zyklen9 x 1200€10.800 €
9 Zyklen9 x 900 €8.100€
88 x 3600€28.800€
Mehrkostenab 2nd-line/Gewinnan OS
++
1,4 Mo
+
1,5 bzw 0,8 Mo
+++
1,6 Mo
1 Mo QaL1 Jahr QaL
7714€92571 €
5400€64800€
18000€216000€
* Reine Arzneikosten ohne MwSt
Quelle: Professor Karthaus München
Zusammenfassung
Die „neuen Substanzen“ haben ein erhebliches Potential- Verständnis der biologischen Komplexität- Resistenzmechanismen- optimale Kombinationen
Chemotherapie- hat ihren Stellenwert noch nicht verloren- Bessere Wirksamkeit in der Kombination mit den neuen
SubstanzenLiquid Biopsie
- nicht invasive Monitoring der Tumorerkrankung mittelsctDNA: therapeutisch? prädiktiv? prognostisch?
Kosten- nicht haltbares Problem: Neue Lösungsansätze mitZulassungsbehörden und Industrie dringend erforderlich!
Zulassung als Einzelsubstanz
Zulassung in Kombination mit der Chemotherapie
Imatinib (Glivec) GIST
Sunitinib (Sutent) Nierenzellkarzinoms
Sorafinib (Nexavar)Nierenzellkarzinoms und HCC
Bevacizumab (Avastin) Brustkrebs, Kolonkarzinom etc.
Trastuzumab (Herceptin) Brustkrebs
Cetuximab (Erbitux) Kolonkarzinom