syndromologie der mentalen retardierung (mr) · wachstumsstörung in der embryonal - bzw....

Syndromologie der mentalen Retardierung (MR) Abteilung für Humangenetik S. Hoffjan / B. Miterski SS 2017

Syndromologie 11.5.2017 2

Mentale Retardierung / geistige Behinderung

Prävalenz 1,5-2% Genetische Ursachen: mind. 50% Syndromal / nicht-syndromal

Klassifizierung IQ ICD-10

Lernbehinderung/ unterdurchschnittliche Intelligenz

70-84

Intelligenzminderung <70

leicht 50-69 F70

mäßig/mittelgradig F71

schwer F72

schwerst F73

Auch syndromale Erkrankungen OHNE mentale Retardierung!


Symptome ↓ kognitive, sprachliche und soziale Fähigkeiten Säuglingsalter: muskuläre Hypotonie, ↓ Blickkontakt,

↓ motorische Aktivität in früher Kindheit abnormes Spielverhalten, verzögertes Erreichen

der Entwicklungsstufen

Ursachen vorgeburtliche Schädigung: Infektion, C2H5OH… unter Geburt: Hirnschädigung, O2-Mangel Enzephalitis, Hirnblutung, Trauma, Tumor genetische Ursachen: Down-Syndrom, Fragiles X-Syndrom,

Rett-Syndrom …


Aufgabe der Humangenetik?

Bei gezielter Verdachtsdiagnose: ggf. molekulargenetische Bestätigung Beratung der Familie hinsichtlich Wiederholungsrisiko, Risiko für

weitere Familienmitglieder Bei unklarer Diagnose: ggf. Versuch der Zuordnung zu einem

übergeordneten Syndrom

• Ätiologisch definiertes Muster multipler Anomalien • Anomalien pathogenetisch wahrscheinlich korreliert,

Zusammenhang aber oft wenig aufgeklärt

Syndrom


Wann sollte man an ein Syndrom denken?

Entwicklungsstörung Angeborenen Fehlbildungen Herzfehler Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Gliedmaßenveränderungen etc.

Kleineren Abweichungen von der normalen Körperform (Dysmorphien) Ohrform Augenabstand, Augenform Nasenform etc.

von


Dysmorphiezeichen Minimale Abweichungen von der Norm, die durch eine

Wachstumsstörung in der Embryonal- bzw. Fetalperiode verursacht werden können Können auch in der Normalbevölkerung vorkommen Hinweis auf eine Chromosomenstörung oder ein genetisches

Syndrom, wenn sie zusammen mit geistigen und körperlichen Entwicklungsstörungen auftreten Kombination von Dysmorphiezeichen Auch durch exogene Noxen hervorrufbar!


Klinisch genetische Untersuchung

Anamnese Familienstammbaum Untersuchung: von Kopf bis Fuß Gesichtsdysmorphien? Hautauffälligkeiten? Hände/Füße

Fotodokumentation! Messung von Längen und Spannen Analyse der Symptome


Zusatzuntersuchungen

Je nach Fragestellung: Laboruntersuchungen Sonographie EEG MRT Augenärztliche Untersuchung Hörtest u.a. (Verdachts-)

Diagnose?


Warum muß ein Syndrom „einen Namen bekommen“ ?

Mehrere Fehlbildungen bei einem Patienten: Zufall oder Zusammenhang? Genetisch bedingt? Beratung über Wiederholungsrisiko

und Erbgang Prognose, Suche nach weiteren Fehlbildungen,

Optimierung der Therapie Ggf. Pränataldiagnostik Anschluß an die Selbsthilfegruppe Keine weitere diagnostische Odyssee


Augen

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Lidachsenstellung Augenabstand Hypertelorismus Hypotelorismus

Irisheterochromasie


Ohren

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Tiefsitzende, nach hinten rotierte Ohren Ohrmuscheldysplasien Ohrkerben


Nase

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Breite Nasenwurzel Nach vorne gerichtete Nares Eingesunkene Nasenwurzel


Mund

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Evertierte Unterlippe Schmales Lippenrot Neonatale Zähne Verstrichenes Philtrum


Hautauffälligkeiten

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Helles, spärliches Kopf- und Körperhaar

(Ektodermaldysplasie?) Hypertrichosis Café-au-lait-Flecken Neurofibrome


Hände/Füße

Verschiedene Dysmorphien werden anhand von Beispielfotos demonstriert Klinodaktylie Syndaktylie Polydaktylie Arachnodaktylie Brachydaktylie


Organfehlbildungen Herzfehler Nierenfehlbildungen Fehlbildungen des ZNS Fehlbildungen der Gastrointestinalorgane Lippen-Kiefer-Gaumenspalte Fehlbildungen der Geschlechtsorgane u.v.a.


Analyse der Symptome


Probleme der Syndromologie Vielzahl beschriebener Syndrome: mehrere Tausend Seltenheit vieler Syndrome Viele verschiedene Symptome mit oft sehr starker Variabilität der

Ausprägung Schwierige Nomenklatur

Erstbeschreiber („Down-Syndrom“) Pathomechanismus (Mikroduplikation 11p13) Akronym (VACTERL-Assoziation)


Genetische Diagnostik

Chromosomenanalyse Array-Analyse

Einzelgensequenzierung

(Sanger)

Deletion

Exon 1 Exon 2 Ex 3 Exon 4

Einzelgen-Sequenzierung:

Genom

alle 3 x 109 Basenpaare:

Exom alle Exons:

T C G A T G A

Next-generation sequencing (NGS)


Die Exons sind die 1-2% des Genoms, die die Proteine kodieren.

Exon Exon Exon Intron Intron Intron

Gen

Protein


2001: 100 Millionen $ pro Genom

2017: ca. 1000 $ pro Genom

Entwicklung der Kosten pro Genom


Genom- Sequenzierung

Exom- Sequenzierung

Panel- Untersuchung

Untersuchung einer Gruppe von Genen für eine bestimmte Erkrankung

Bislang v.a. auf Forschungsbasis; Identifizierung neuer Krankheits-gene und -mechanismen

Brustkrebs

BRCA1 BRCA2 PALB2 PTEN

STK11 ATM CDH1 TP53


Adaptiert nach Vissers, Nature Reviews Genetics 2014

Source: PubMed August 2014 Nach: Mak and Chung, Med Sci. 2014

1975 1970 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Diag

nost

ische

r Erf

olg

Jahr

Genetische Diagnostik für geistige Behinderung

Chromosomen

FISH, Sanger-Sequenzierung

Array

Exom- und Genom-sequenzierung

Viele Gene gleichzeitig untersuchbar mehr Diagnosen Viele neue Gene für seltene Erkrankungen entdeckt

NGS – Vorteile und Möglichkeiten


NGS – Schwierigkeiten Große Datenmengen, schwierige Auswertung

Unklare Varianten

Variant of unknown significance, VUS

vermutlich krankheits-verursachend

vermutlich harmlose Normvariante

Ertrunken in NGS-Daten…?


NGS – ethische Aspekte

Achtung: ! Beispiel: Exomanalyse bei unklarer Muskelerkrankung

Zusatzbefund: Mutation im BRCA1-Gen

Welche sollen/können/müssen mitgeteilt werden? Tumorprädisposition? Anlageträgerschaft für rezessive Erkrankungen? Spätmanifeste Erkrankungen

Wichtig: ausführliche Aufklärung und Einverständniserklärung!


Syndromale Stigmata weisen auf eine bestimmte Diagnose hin

Uncharakte- ristische Befunde

Stammbauminformationen: autosomal dominant, rezessiv oder X-chromosomal?

Abklärung einer Entwicklungsstörung

Verdachtsdiagnose

Gezielte genetische Diagnostik

• Chromosomenanalyse oder • FISH-Analyse oder • Array-Analyse oder • Molekulargenetik

Keine Verdachtsdiagnose

Chromosomenanalyse

Array-Analyse

Fragiles X-Syndrom

wenn unauffällig

wenn unauffällig

wenn unauffällig

Panel-Diagnostik oder Exomsequenzierung

Ggf. auf Forschungsbasis


Fallbeispiel 1

flaches Mittelgesicht Ansteigende Lidachsen Große Zunge Vierfingerfurche Sandalenlücke


Trisomie 21


metazentrisch submetazentrisch akrozentrisch


Reziproke Translokation

Robertson‘sche Translokation


• Alle Gameten enthalten das Translokationschromosom 21/21 oder kein Chromosom 21

• Monosomie 21 nicht lebensfähig • Risiko für Kind mit Trisomie 21: 100%

Robertson‘sche Translokation 21/21


Fallbeispiel 2

Typische Symptome des Fragilen X-Syndroms anhand von Bildern erkennen


Fragiles X-Syndrom

Synonyme: Martin-Bell-Syndrom, Marker X-Syndrom, FraX- Syndrom Häufigkeit: ♂ 1:4000 ♀ 1:8000 Symptomatik

Motor. + mentale Entwicklungsverzögerung Hyperaktivität Aggressivität Autistische Wesensmerkmale Krampfleiden Langes, ovales Gesicht, prominentes Kinn, große Ohren, große Hoden


Fragiles X-Syndrom

Zytogenetische Diagnostik: Brüche der X-Chromosomen an bestimmten Stellen

seit 1991 molekulargenetische Untersuchung möglich

(CCG)n

Exons Untranslatierter Bereich


Trinukleotidrepeat-Expansion im 5‘untranslatierten Bereich des FMR1-Gens (CGG) 6-55 bei Gesunden

(CGG) 55-200 Prämutation

(CGG) 200- > 1000 Vollmutation

FMR1-Gen

Prämutation: → kein FraX-Syndrom → Vollmutation in der nachfolgenden Generation ♂ Prämutationsträger (seltener ♀) entwickeln late-onset

neurodegenerative Erkrankung (FraX assoz. Tremor/ Ataxie-Syndrom)


CGG-Expansion führt zu verstärkter Methylierung von

CpG-Inseln im 5‘UTR von FMR1 und zu verminderter

Histonacetylierung

→ DNA wird dichter verpackt und damit unzu-

gänglich gemacht (keine FMR1-Expression)

FMR1-Gen


Prämature Ovarialinsuffizienz


Southern Blot


Amplidex® FMR1 PCR-Kit


FMR1-Gen

FMR1 = RNA-bindendes Protein, unterdrückt die

Translation der gebundenen mRNAs

regulierte Gene z.B. beteiligt am Aufbau des

Zytoskeletts, an synaptischer Transmission oder an

neuronaler Reifung


FMR1-knockout Maus

ähnliche Symptome:

- Hyperaktivität

- Epilepsie

- Hodengröße ↑

↓ Lernvermögen: kognitive Fähigkeiten

Maus ↔ Mensch


FMR1-knockout Maus

Konditionierung Blinkreflex: FMR1-knockout Mäuse + FraX- Patienten beeinträchtigt

Schutzreflex des Augenlids

unkonditionierter Reiz = Luftstoß auf Augapfel

konditionierter Reiz = Ton (beginnt vor Luftstoß und endet mit

ihm)

→ nach einigen Versuchen wird Auge geschlossen, bevor der Luftstoß das Auge erreicht


FMR1-knockout Maus

Therapeutische Bedeutung:

Blinkreflex als Parameter, um Wirksamkeit möglicher

Therapie zu messen


Fragiles X-Syndrom

X-chromosomaler Erbgang

50% Risiko für Kinder von Trägerinnen der Prä-/

Vollmutation, die Mutation zu erben

Vollmutation entsteht nie aus Normalallel

Verlängerung des repeat-Blocks nur bei Vererbung durch

Mutter


Fragiles X-Syndrom

Vererbung der Prämutation vom Vater an Tochter: ∅ Vollmutation

1/5 ♂♂, 1/3 ♀♀ Vollmutationsträger: ∅ Krankheitszeichen (↓ Penetranz)

je länger Trinukleotidblock, desto größer die Wahrschein-lichkeit weiterer Verlängerungen


XY XX

XX XX XY XY XX

Fragiles X-Syndrom


Fallbeispiel 3

Symptome des Rett-Syndroms Außer Waschbewegungen der Hände KEINE typischen

syndromalen Stigmata


Rett-Syndrom

Erstbeschreibung 1966: Wiener Neuropädiater Dr. Andreas

Rett

Entwicklungsstörung des ZNS: mentale Retardierung,

Mikrozephalie, Verlust expressiver Sprache + Handgebrauch

Eine der häufigsten Ursachen geistiger Retardierung bei ♀♀

Häufigkeit ≤ 1:10.000 ♀♀


Diagnosekriterien 2010 für typisches Rett-Syndrom 1. Rückentwicklung gefolgt von Stabilisierung 2. Erfüllung aller Haupt- und Ausschlusskriterien 3. Erfüllung der Zusatzkriterien nicht notwendig

Hauptkriterien: 1. Verlust erworbener Handfunktionen 2. Verlust der Sprachentwicklung 3. Gangstörungen 4. Handstereotypien: waschende, knetende Bewegungen

Ausschlusskriterien: 1. Erworbene Störung des Gehirns (Trauma, Infektion, u.a.) 2. Gestörte psychomotorische Entwicklung in den ersten 6

Lebensmonaten


Diagnosekriterien für atypisches Rett-Syndrom

1. Rückentwicklung gefolgt von Stabilisierung 2. Erfüllung von mindestens 2 Hauptkriterien 3. Erfüllung von 5 Zusatzkriterien


Zusatzkriterien für atypisches Rett-Syndrom

1. Atemregulationsstörungen 2. Zähneknirschen 3. Auffälliges Schlafverhalten 4. Hypotonie im Anfangsstadium, später Spastizität 5. Periphere vasomotorische Störung 6. Skoliose 7. ↓ Wachstum 8. Kleine, kalte Hände und Füße 9. Unangemessenes Lachen oder Schreien 10.Fehlendes Schmerzempfinden 11. Intensive Kommunikation mit den Augen


Ann Neurol. 2010; 68(6):944-950

Atypisches Rett-Syndrom


Molekulargenetik

Familiäre Fälle in < 1%

Mutationen im X-chromosomalen MeCP2-Gen

(Transkriptionsfaktor)

Letalität im hemizygoten Zustand ♂♂ ?

95-97% mit klassischem Rett-Syndrom, 50-70% mit

atypischem Rett-Syndrom: Mutation in MeCP2


MeCP2 (Xq28)

Methyl-cytosin-binding-protein-2

Rolle bei Transkriptionsregulation

MeCP2 bindet an CpG-Inseln

stärkere Kondensation des Chromatins

Gene: ↓ Transkription


MeCP2 (Xq28)

MeCP2-Funktionsverlust: ZNS - Entwicklungsgene nicht

inaktiviert

Fehlregulierte Gene teilweise geklärt (Bdnf, Dlx5, Ube3a,

Gabrb3)

Warum nur das ZNS betroffen ?


MeCP2 (Xq28)

Mutationsspektrum: Einzelbasenaustausche, Deletionen,

Insertionen


MeCP2 (Xq28)

CAVE: Polymorphismen

Nachweis pathogener Mutation sichert Diagnose

Unterschiedliche Ausprägung des Rett-Syndroms durch

verschiedene Mutationen (nonsense, missense usw.) und

unterschiedliche X-Inaktivierungsmuster


MeCP2 (Xq28)

Keimzellmosaik

günstige X-Inaktivierung bei mutationstragender Mutter

→ 50% Wdh-Risiko (durch molekulargenetische Unter-

suchung der Mutter weitestgehend auszuschließen)


X-Inaktivierung

Dosiskompensationsmechanismus

In weibl. Zellen ist eines der beiden X-Chrom. inaktiviert

Väterlicher oder mütterlicher Herkunft In verschiedenen Zellen des gleichen Individuums kann

entweder das eine oder das andere X-Chromosom inaktiv sein (zufälliges Ereignis)

Die Inaktivierung erfolgt in der frühen Embryogenese


X-Inaktivierung

In allen Tochterzellen wird immer das gleiche X-Chromosom inaktiviert wie in der Zelle, von der diese abstammt

Statistische Verteilung der Inaktivierung = 1:1

Durch Verschiebung des Gleichgewichts kann es zu überwiegender Inaktivierung des väterl. oder mütterl. X- Chromosoms kommen

Wird bei Frauen mit MeCP2-Mutation überwiegend das mutationstragende X-Chromosom inaktiviert, so ist evtl. ausreichend funktionsfähiges MeCP2 vorhanden


MeCP2 (Xq28)

Mutationen in MeCP2 bei Jungen

Klinisches Bild: schwere Enzephalopathie bis unbestimmte

mentale Retardierung, ohne klassische klinische Kriterien-

erfüllung


Molekulargenetik

Paneluntersuchungen für Rett-/ atypisches Rett-Syndrom

ALDH5A1, ARX, BDNF, CDKL5, CNTNAP2, FOXG1, FOXP2, IQSEC2, KCNA2, KCNQ2, MECP2, MEF2C, NRXN1, NTNG1, PLP1, SCN2A, SCN8A, STXBP1, TCF4, UBE3A, ZEB2

Mehr Fälle klärbar, aber längst nicht alle!


Syndromologie

Versuch der Einordnung von verschiedenen Symptomen zu

übergeordneten Syndromen

Wiederholungsrisiko!

ggf. Therapiemöglichkeiten

Pränataldiagnostik

In vielen Fällen keine Einordnung möglich

Verlaufsbeobachtung


Syndromologie

Vielen Dank.

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