Esperlmentolle~

Diarylessigsdure- (p-diathylamino) -6thylester und deren Dihydrogencitrate

Das Gemisch aus 60 mMol Diarylessigsaure (8), 75 mMol p- Diiithylaminoathanol und 50 ml Xylol wird 30 Stdn. am Wasserabscheider unter RuckfluD erhitzt. Nach Entfernen des Losungsmittels i.Vak. wird die atherische Losung des Riickstandes mehrmals rnit l0Yoiger Natriumcarbonat- Losung und mit Wasser gewaschen. Das,nach dem Trocknen iiber Na,SO, und Abdestillieren des Athers verbleibende Produkt wird i.Vak. destilliert. Die Ester ( 4 ) werden als farblose ole erhalten (Tab. 2 ) . Zur Darstellung ihrer Dihydro- gencitrate wird die Losung von 20 mMol.2 in 20 ml Ather mit 25 mMol Citronensaure-monohydrat, gelost in 20 ml Atha- nol, vermischt. Die nach einiger Zeit beginnende Kristallisa- tion des Salzes wird durch Eiskiihlung vervollstandigt und das abgesaugte Produkt aus Athanol umkristallisiert (Tab. 2 ) . Die beschriebenen Verbindungen zeigen Werte der Element,ar- analysen, die innerhalb der Fehlergrenze mit, den theoretisch geforderten iibereinstimmen. Die Schmelzpunkte wurden auf dem Mikro-Heiztisch nach Roefius ermittelt.

Llteratur

[l] Jugelt, IV., 11. L. Bcrseck: Tetrahedron [London], 26, 5557 (1970);

I21 Jugelt, W., 11. D. Schmidt: Tetrahedron [London] 25, 969 (1969) 131 Jugelt, W., Schmidt, D., B e ~ h a r d t , H., u. B. Stolze: Z. Chem. 11, 146

[a] Literatiirzusnmmenstellung bei Bud&%nskli, Z., 11. M . Protiua: Syn- thetische Arzneimittcl, Akndemie-Verlag, Berlin 1961, a) S. 79, b) R. 202

[5] Hatt, H . H . , PiZpim, A . , u. F. J . Hurran: J. chem. SOC. [Loridon] 1936, 93

[GI Nagano, T.: J. Amer. chem. Soc. 77, 6680 (1955) [7] Ford-Moore, A . H. : J. chem. Soc. [London] 1947, 952 [8] Bockmuhl, M., 11. G . Ehrhart: Liebigs Ann. Chem. 561, 52 (1949) [9] Rraull, A.: C. R. hebd. SBances Acad. Sci. 261, 4443 (1965) [lo] Robb, C. M . , u. E . M. Schzdtz: Org. Syntheses, 3 , 347 (1955) [ll] Kesslin, G., Flisik, A . C., u. R. B'radshaw: US-Pat. 3192245, ref. C. A.

vgl. Jugelt, IV.: Z. Cheni. 5, 455 (1965)

(1971)

64, 2026 (1966)

Werner Jugelt, Sektion Chemie der Humboldt-Universitgt zu Berlin

eingegangen am, 12. Januar 197'1 ZCM 3394

Synthese und RingschluBroaktioncn von Imidazol-4,S-dialdehyden Im Rahmen unserer Untersuchungen iiber Carbonylverbin- dungen in der Imidazolreihe konnten wir den Imidazol-2- aldehyd und sein 1-Benzylderivat darstellen [l]. Unser wei- teres Interesse galt nun dem Imidazol-4,6-dialdehyd und seinen N-substituierten Abkommlingen. Es hat nicht an Ver- suchen gefehlt, diesen heterocyclischen o-Dialdehyd zu synthetisieren [ 2 ] . Zur Darstellung gingen wir von Imidazol-4, h-dicarbonsaure- diathylestern ( 4 ) aus, die entweder durch Veresterung der Dicarbonsaure und anschlieflende N-Alkylierung oder durch eine Totalsynthese erhalten wurden. Beim Vergleich beider Darstellungsverfahren fanden wir, dafl der zunachst als um- standlich erscheinende zweite Weg der giinstigere ist. Der Grund liegt in der Veresterung der Dicarbonsaure, die zeit- und materialaufwendig ist und nur fur kleine Ansatze befrie- digende Ausbeuten liefert. Als Ausgangssubstanz dienten N- Formyl-glycin-athylester ( I ) . Durch eine Streckw-Synthese sind die Aminoacetonitrile gut zuganglich, die sich in be- kannter Weise in die N-substituierten Glycin-athylester- hydrochloride [3] iiberfiihren lassen. Daraus gewannen wir mit abs. Ameisensaure die N-Formyl-glycinester ( I ) (Me- thode A ) . Eine Modifizierung dieses Verfahrens [4] fiihrt zu einer wesentlichen Verkiirzung des Reaktionsweges, wenn primare wasserfreie Amine mit Chloressigsaure-Lthylester zu den N-substituierten Glycin-lthylestern umgesetzt und diese mit abs. Ameisensaure in Xylol formyliert werden (Me- thode B).

Tabclle I N-Formyl-glycin-athylester ( I )

1 R Sdp. Aiisbeute in % (Methode) in "C/mm Hg

a C&- 98-100/0,1 67 (A) 104-105/0,1 42 (A) b n-C3H,-

c i-C$H,- 84- 85/0,1 47 (A) d ll-C,H,- 107-108/0,1

e i-C4Hs- 110-113/0,4

Tabelle 2 2-~lcrcapto-imidazoI-4,5-dicarbonsaure-diathylester (3)

3 R Schmp. in "C Atisbrute in %

a b

d c

e f (1 h

122-723 107,s 109 81,5 103,5 112 135-136 146-148

57 59 55 47 44 46 32 41

I a-g gehen eine Claisen-Kondensation mit Oxalsaure-di- Lthylester ein [S]. Diese Reaktion erfolgt unter milden Be- dingringen und fiihrt zii den hochenolisierten, aziden Oxalo- estern ( e ) , deren Ringschluflreaktion zu den 2-Mercapto- imidazol-4,5-dicarbonsaurediathylestern ( 3 ) sehr leicht ge- lingt, wenn man ihre schwach sauren waBrigen Losungen in der Warme mit KSCN reagieren 1aBt [5], [C].

CHO I

H s + ~ ~ c o o C 2 H 5 - &JC0OC2H5 COOC2Hs - (7fHZOH- (7J;;; - N HN

N COOC2H5 3 c

B B 7

5 CH20H 6 7

Die Entfernung der Mercaptogruppe lieB sich durch Oxyda- tion mit HPU'O, [3] durchfuhren und ergab die Irnidazol-4,s- dicarbonsatirediathylester ( 4 ) . Ihre Reduktion zu den 4,s- Bis-(hydroxymet1iyl)-imidazolen (5) erfolgte in atherischer Losung mit LiAIH,. I n keinem Fall wurde der Imidazolring durch das reduzierende Agens angegriffen. Aaf Grund der brauchbaren Ergebnisse bei der Oxydation der 2-Hydroxymethyl-imidazole [ 11 mit einem durch Pyrolyse von Mangancarbonat gewonnenen aktivierten MnO, [ 71 vernendeten wir dieses Reagens auch zur Oxydation von 5. Den Tmidazol-4,S-dialdehyden gemeinsam ist die ausgepragte Sublimationstendenz. Wie andere heterocyclische Aldehyde, die im Molekiil iiber eine NH-Gruppe verfiigen, ist auch der in 1-Stellung unsubstituierte Dialdehyd eine hochsohmel- zende Substanz. Durch Einwirkung von Hydrazinhydrat auf 6 kommt man auf einfache Weise zu Imidazo[4,5-d]pyridazinen (7). Fur den Grundkorper dieses bicyclischen Systems bedeutet dieser Weg eine wesentliche Vereinfachung gegeniiber der kurzlich beschriebenen Darstellung [8j. Die Dialdehyde kondensieren in Gegenwart basischer Kata- lysatoren mit Aceton-dicarbonsaureestern zu den erwarteten Cycloheptatrienonderivaten. Dariiber werden wir spater berichten.

2. Chem., 1l .Jg. (1871) Jlrft 5 175

ISsperltnc~titc~llt'x I )

Iniidnzol--/. 5-dicnrbonniiurr-tliiithylrstrr (-1)

Z n einer Losiing von 40 nil konz. HNO, in 120 in1 H,O piht m a n einige Kristalle NaNO, u n d datiii innerlialb von 20 his 30 Miniiten in kleinen Portioncn uritcr Iiiitiren 0.2 Mol 2- nlerc.apto-iinidazol-~, r,-diearbons8ure-cliHthylester. IXc Tern- peratiir wird zwisrhen 30 rind 35 "C gehalten. 14:s wird noch so langc gcriihrt, bis sirh krinc Stickoxide mehr entwickcln. Die Siiiire ivird niit konz. Sodaliisiing neiitr:ilisicrt rind melirni:ds m it, Chloroform ext rali icrt,.

rr 0

d

f I7 h

B

c

4,5-Bis- (h ,ydroz~rnethy l ) - i i~ i i r ln~o1~ ( 5 ) Zu einer Losling bzw. Suspension von 3 g LiAIH, in 330 nil abs. Wt,her iverdcn bei Ranmtcmperatur iind untcr Riihreii cine Btherische Losang (150 ml) von (l,Il,j hlol Imidazol-l.5- dirnrbons6nrcdi~~tliylester so zugetropft, dd3 dcr At'lier Ian?- sam siedet. (Fiir -/ wirtl 30 Stdri. im Soxlilct-Apparat extra- hirrt.) Danach wird li-8 Stdn. im HiicBflriB crhitzt iind an- sclilicl3end li Stdn. bri Kaumtemperatur geriihrt. Drirch vor- sichtige Zngabe von H,O wirtl hydrolysiert,. Der Nicdcr- schlag wird abgesaugt und dreimal mit 400 in1 heil3em a h . Athanol cxtiahiert. In die vereinigten athanolisclien Ext,rakt'e mird bis zirr Sattigring CO, eingeleitct. NTach Stehen iiber Nacht dampft man im Vakuum ziir Trockne ein, extraliicrt den ltiickstand erneut mit abs. Wt,hanol und filtricrt vom Uriliislichen ah. Nach dem Einengcn fallen die lmidazole in Form farbloser liristalle ails. Bei iiligcn Roliprodiiktcn wcr- don ihre alkoholischcn Liisangen nichrmals mit, A-Kohlc hc- handelt. Umkristallisiert wirtl ails Wthnnol oder l~t~hanol- Accton-Geniischon.

11

6

d

f Y h i j k 1

e

Y

* j Lit. Sclimp.: l W - l f j 3 Y [.'I

Imidazol-J, 5-dialdehyde ( 6 )

5 g vorsc. Verbindring uertlen mit, 5(' g Mn0,13 in IiOO nil Dimethylsrilfoxitl 140 Stdn. hci Kaurntemperatcrr intensiv geschuttelt. Narh Absttugen drs RlnO, iind mogliclist voll- stsndiger Entfcrnung des Ldsiingsmittels irn Vakriiim er- folgto die Reinigung des Kohproduktes diirch Vakuumsrib- linistion. Die Dialdehydc biltlen 13isplieiiyl hydrazone inid Eis-2, 4-dinitroptienylhydrazon-perelllorate.

Imii1n3zo[4, 6-dJpyriilnzine ( 7 ) 0,004 Mol Imidazol-4,5-dialdehyd werden in 30 ml abs. l<thanol geliist und 1,s ml 80proz. Hydrazinhydrat hinzri- gcgeben. Nach 2stdg. Erhitzeii unter ,RuckfluB laBt man all- kiihlcn und uber Nacht st,ehen. Das Athanol wird am Rotn- t,ionsverdampfer vorsichtig abgezogen. Das unsiibstituiertr Pyridazin fallt schon bei geringer Einengung a m . Rei Zusatz von l'ctrollthcr wird der Rest gefiillt. Die l.-suhstitiriertcn Verbindungen werden nach vollstandiger Gntfernung dcs AthanoIs aIs Ole erhalten. Verreiben init PetroIiithcr oder Ather und liingcres Stehen im Kiihlsclirank fiihrt zii

l~ristallinen Niederschlagen, die nuf Ton abgepreat werden. Die weit>ere Reinigang erfolgt tlrirch Vakriiimsablini:ition.

Zur Umsetzung von Bis-(chlormothy1)- phenylphosphinoxid mit H-Yneleophilen Vor einiger Zeit berichteten wir iiber die Umsetziing von His-(chlormethy1)-phenylphosphinoxid ( I ) niit dcn Natrirrni- salzen einer Kcihe von Meraaptanen hziv. 'I'hiophctiolen [ 11. l n Portsct,ziing dieser Untersiichiingcn sctztcri wir l mit den Nnt,riumsalzen der 'I'hioessigsiiiire und cler Thio\xmmcsliure iim und erhielten so die Vcrbindringen I i imd I I L.

Die Iteaktion von 1 mit Thioharnstoff lirfcrtc das Thiiiro- nirirnc~lilorid IV in Form cines farblosen aniorphcn Protliiktcs,

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