„synthese von diarylierten imidazol-derivaten und...
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DISSERTATION
Titel der Dissertation
„Synthese von diarylierten Imidazol-Derivaten und
Untersuchungen zur biologischen Aktivität“
Band I
Verfasser
Mag. pharm. Przemysław Jerzy Guzik
angestrebter akademischer Grad
Doktor der Naturwissenschaften (Dr.rer.nat.)
Wien, 2013
Studienkennzahl lt. Studienblatt: A 091 449
Dissertationsgebiet lt. Studienblatt: Pharmazie
Betreuerin / Betreuer: Ao. Univ.-Prof. Dr. Mag. Thomas Erker
In Memoriam Meinen Großeltern
Danksagung
Die hier vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von Jänner 2008 bis Juni 2012 am
Department für Medizinische/Pharmazeutische Chemie der Universität Wien unter der
Leitung von Herrn Ao. Univ.-Prof. Dr. Thomas Erker, dem ich für die Aufnahme in die
Arbeitsgruppe, sowie für die Überlassung dieses interessanten Themas und seine Betreuung
und Unterstützung in sämtlichen Problemstellungen recht herzlich danke.
Des Weiteren gilt mein besonderer Dank Herrn Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian Studenik für die
Möglichkeit der Durchführung der pharmakologischen Untersuchungen wie auch für seine
tatkräftige Unterstützung bei allen Problemen.
Bei Herrn Mag. Johannes Theiner und seinen Mitarbeitern möchte ich mich für die
Durchführung der Elementaranalysen herzlich bedanken.
Ebenso gilt mein Dank Herrn Dr. Leopold Jirovetz für die GC-MS Messungen der
Substanzen.
Besonders herzlich möchte ich mich bei meinen Eltern sowie meiner Frau für Ihre große
Geduld und moralische Unterstützung bedanken ohne die diese Arbeit sicherlich nicht
entstanden wäre.
Abschließend bedanke ich mich bei allen meinen Kolleginnen und Kollegen für die
Hilfsbereitschaft und das angenehme Arbeitsklima.
Abstract
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und biologische Untersuchung
von diarylierten Imidazol-Derivaten. Das Augenmerk richtete sich einerseits auf die
selektive Inhibition der Butyrylcholinesterase (BChE) und andererseits auf eine
gefäßerweiternde Wirkung der Substanzen.
Die Hemmung der Aktivität der Acetylcholin- und der Butyrylcholinesterase spielt
eine tragende Rolle in der Alzheimer-Forschung wie auch der Therapie dieser
Erkrankung.
Es wird angenommen, dass beim manifesten Morbus Alzheimer die BChE großteils
für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist (Greig et al., 2005).
Eine erhöhte BChE-Aktivität führt daher zu einem verminderten Acetylcholinspiegel,
was wiederum zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen und
Aufmerksamkeitsdefiziten führt. Die selektive Inhibition der BChE führt zu einem
Anstieg von ACh im synaptischen Spalt und zu einer Verbesserung der kognitiven
Fähigkeiten (Greig et al., 2005).
Im Rahmen dieser Dissertation wurden diarylierte Imidazol-Derivate entwickelt,
welche eine selektiv inhibierende Wirkung auf die Butyrylcholinesterase im
mikromolaren Bereich aufweisen.
Basierend auf den erhaltenen Ergebnissen der ersten Substanzen erfolgte eine
Strukturoptimierung.
Als wirkungsstärkstes strukturoptimiertes Diarylimidazolderivat hat sich 5-(3-
Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1H-imidazol Hydrochlorid (96 x HCl ) mit einem IC50-
Wert auf die Butyrylcholinesterase (BChE) von 0,10 ± 0,01 µmol/L herausgestellt.
Zusätzlich wurde der potenteste BChE-Inhibitor, Verbindung 96 x HCl auf eine
mögliche inhibierende Wirkung auf die β-Amyloid-Fibrillaggregation mittels Thioflavin-
T-Assay untersucht.
Es konnte bei dieser Verbindung eine Inhibition auf die Amyloid-β-Fibrillogenese mit
einem IC50-Wert von 5,8 µmol/L gemessen werden.
Man kann deshalb bei dieser Substanz von einem dualen Inhibitor sprechen.
Der LogP-Wert von 96 x HCl liegt bei 2,3 und deutet auf eine mögliche
Hirngängigkeit hin.
Da cerebrovaskuläre Demenzen eng mit der Alzheimer-Erkrankung (Hunter et al.,
2012) verknüpft sind, wurden jene Derivate, welche eine Inhibierung auf die BChE
zeigten, auf eine vasodilatierende Wirkung an der glatten Muskulatur von Gefäßen
des Meerschweinchens untersucht.
Die Testung wurde an vier unterschiedlichen Organpräparaten durchgeführt. Hier
war der Fokus insbesondere auf die Gefäße der Aorta und Arteria pulmonalis
gerichtet.
Auffallend bei dieser Substanzklasse war die starke Wirkung jener Substanzen auf
die Gefäße, welche bereits eine starke Inhibierung der BChE zeigten.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte ermittelt werden, dass bei 2,4(5)-
Diarylimidazolderivaten für die selektive inhibierende Wirkung an der BChE und die
vasodilatierende Wirkung an der Aorta und Arteria pulmonalis folgende
Strukturelemente am Molekül essenziell sind:
An Position 2 des Imidazolkerns unsubstituierte π-elektronenreiche Aryle (Ring A)
wie Phenyl- bzw. Heterocyclen mit einem π-Elektronen-Überschuss.
An Position 4 des Imidazolkerns Phenyle (Ring B), welche in Position 3 (meta-)
Substituenten mit Elektronendonorfähigkeiten tragen.
Festgestellt wurde, dass Thioether-anstelle von Etherfunktionalitäten eine bessere
Wirkung besitzen.
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ....................................................................................................1
1.1. Imidazol und dessen Derivate.................. ...............................................1
2. Problemstellung ......................................................................................13
2.1. Morbus Alzheimer.............................. ....................................................13
2.1.1. Pathologisches Erscheinungsbild....................................................................13
2.2.2. Therapie der Alzheimer-Demenz.....................................................................14
2.2.3. Cholinesterasen...............................................................................................15
2.2.4. Hirnischämie……………………………………………..………………………….18
3. Zielsetzung ...............................................................................................19
4. Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek ...................................21
4.1. Synthese der Verbindungen 27-68............... .........................................21
4.2. Übersicht über die hergestellte Substanzbiblio thek...........................25
4.3. Ergebnisse der Testung........................ .................................................27
5. Strukturoptimierung ...............................................................................33
5.1. Synthese der optimierten Verbindungen......... .....................................33
5.2. Charakterisierung der Inhibition an den Cholin esterasen..................39
5.2.1. IC50-Werte der optimierten Verbindungen an der BChE..................................39
5.2.2. Wirkmechanismus und Lipophilie.....................................................................42
5.3. Inhibitorische Wirkung auf die ß-Amyloid-Fibri llogenese..................43
6. Untersuchungen an der glatten Muskulatur........ ...........................44
6.1. Biologische Ergebnisse von Verbindung 97 x HCl ..............................45
6.2. Übersicht der biologischen Ergebnisse weiterer Verbindungen.......54
7. Diskussion ................................................................................................57
8. Experimenteller Teil ................................................................................68
8.1. Chemischer Teil............................... .......................................................68
8.2. Biologischer Teil............................. ......................................................117
8.2.1. Bestimmung der inhibitorischen Aktivität auf die Butyrylcholinesterase (BChE)
und Acetylcholinesterase (AChE)......................................................................117
8.2.2. Untersuchung der inhibitorischen Aktivität auf die
β-Amyloid-Fibrillogenese...................................................................................118
8.2.3. Messung der Wirkung an der glatten Muskulatur von
isolierten Organpräparaten und an Herzpräparaten des Meerschweinchens.........119
9. Spektren ..................................................................................................130
10. Referenzen ............................................................................................276
11. Substanzverzeichnis ..........................................................................282
Einleitung
- 1 -
1. Einleitung
1.1. Imidazol und seine Derivate
Imidazol (Abb. 1) wurde erstmals von Heinrich Debus im Jahre 1858 aus Glyoxal und
Ammoniak synthetisiert, woraus sich der veraltete Name Glyoxalin ableitet. Der
Name Imidazol wurde erstmalig von Hantzsch eingeführt. Der systematische Name
nach dem Hantzsch-Widmann System lautet 1,3-Diazol.
Imidazol ist ein fünfgliedriger Heteroaromat, welcher zwei in ihrem chemischen
Verhalten unterschiedliche Stickstoffatome enthält.
Man unterscheidet zwischen dem pyrrolartigen (Position 1) und dem pyridinartigen
(Position 3) Stickstoffatom.
2
N3
N15
4
H
Abbildung 1: Chemische Struktur von Imidazol
Imidazol liegt in Lösung meist in zwei tautomeren Formen vor (Abb. 2); dies wird als
annulare Tautomerie bezeichnet. Dabei handelt es sich um eine prototrope
Umlagerung, bei welcher sich der pyrrolartige Stickstoff unter Abgabe des Protons in
den pyridinartigen und der pyridinartige Stickstoff sich wiederum unter Aufnahme des
Protons in den pyrrolartigen Stickstoff umlagert und vice versa.
Da dieser Vorgang bei Raumtemperatur sehr schnell erfolgt, erscheint im 1H-NMR-
Spektrum für H-4 und H-5 nur ein gemitteltes Signal.
5
4
NH1
2
N 3
4
5
N3
2
NH
1
Abbildung 2: Annulare Tautomerie des Imidazols
Imidazol ist ein Aromat mit einem π-Elektronenüberschuss, da 6 π-Elektronen auf 5
Ringatome verteilt sind.
Einleitung
- 2 -
Das pyrrolartige Stickstoffatom liefert zwei π-Elektronen, das pyridinartige wie auch
die drei Kohlenstoffatome tragen jeweils ein π-Elektron zum π-Elektronensextett bei.
Das nichtbindende Elektronenpaar ist am pyridinartigen Stickstoffatom lokalisiert.
Aufgrund dieser Tatsache ist Imidazol zur Komplexbildung mit Metallionen befähigt.
Ein Beispiel ist der Eisen(II)-Komplex des Häms mit dem Imidazolring des Histidins
im Hämoglobin.
Imidazole besitzen einen amphoteren Charakter. Es sind mäßig starke Basen (pKb =
7,0). Das freie Elektronenpaar des pyridinartigen Stickstoffs ist unter Ausbildung des
Imidazoliumions protonierbar (Abb. 3).
NH
N N+
N+
H
H
+ HCl + Cl-
Abbildung 3: Basizität von Imidazol
An Position 1 unsubstituierte Imidazole sind zugleich schwache Säuren (pKa=14,9).
Elektronenabziehende Substituenten, wie z.B. Nitrogruppen, verstärken den
Säurecharakter. Mit Natriumhydrid in Tetrahydrofuran bildet sich das Imidazolylanion
(Abb. 4), das Natriumsalz des Imidazols (Eicher et al., 1994).
NH
N
+ NaH Na+
N
N-
Abbildung 4: Azidität von Imidazol
Die Aminosäure Histidin ist mit einer der wichtigsten sich von Imidazol ableitenden
Naturstoffe.
Viele Imidazol- und Imidazolin-Derivate werden pharmazeutisch genutzt.
Einleitung
- 3 -
Aus der Gruppe der Nitroimidazole ist als Beispiel das Antibiotikum Metronidazol zu
nennen, das noch immer in der Humanmedizin bei der Behandlung von
Anaerobierinfektionen (Helicobacter pylori) und Infektionen durch Protozoen
(Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis und Giardia lamblia) indiziert ist.
Ferner ist Metronidazol noch immer das Mittel der Wahl bei der Behandlung von
Morbus Crohn (Steinhilber et al., 2010).
N
NO2N
OH
Abbildung 5: Chemische Struktur von Metronidazol
Bei der Ulcustherapie und Ulcusrezidivprophylaxe wird Cimetidin verwendet, welches
die H2-Rezeptoren an den Belegzellen der Magenschleimhaut kompetetiv blockiert,
wodurch die Histamin-stimulierte Säuresekretion unterdrückt wird (Mutschler et al.,
2008).
N
NH
SNH
NH
N
NC
Abbildung 6: Chemische Struktur von Cimetidin
Eine große in der Humanmedizin genutzte Gruppe von Imidazol-Derivaten ist die
Gruppe der Antimykotika.
Diese Therapeutika wirken durch Hemmung der Ergosterolbiosynthese, einem
essenziellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Es erfolgt die Hemmung der
Lanosteroldemethylase, was in weiterer Folge zum Einbau „falscher“ Sterole in die
Zellmembran führt, welche deren normale Funktion nicht mehr gewährleisten
können.
Einleitung
- 4 -
Vertreter dieser Gruppe sind Clotrimazol und Miconazol, die jedoch aufgrund der
starken Nebenwirkungen ausschließlich topisch angewendet werden (Mutschler et
al., 2008).
N
N
Cl
N
N
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Clotrimazol Miconazol
Abbildung 7: Chemische Struktur von Clotrimazol und Miconazol
Vom Miconazol-Typ ausgehend wurde eine Vielzahl an Derivaten entwickelt.
Beispiele hierfür sind Econazol, Isoconazol, Sertaconazol und Tioconazol.
Die Dibenzyletherstruktur wie auch der an N-1 substituierte Imidazolring stellen die
strukturelle Gemeinsamkeit dieser Analoga dar.
Bei den systemisch applizierbaren Antimykotika (z.B. Fluconazol) wurde der
Imidazolring durch einen Triazolring ersetzt und dadurch die Hepatotoxizität deutlich
herabgesetzt.
Ein weiterer imidazolhältiger Wirkstoff ist das Etomidat, welches als
Injektionsnarkotikum zur Narkoseeinleitung Verwendung findet. Es wird das R(+)-
Enantiomer (Eutomer) verwendet. Im Gegensatz zu den Barbituraten und Ketamin
weist es keine analgetische Wirkung auf (Mutschler et al., 2008).
N
N
O
O
H
Abbildung 8: Chemische Struktur von Etomidat
Einleitung
- 5 -
Ein imidazolhältiges Alkaloid, welches in der Ophthalmologie als Antiglaukommittel
verwendet wird, ist Pilocarpin. Dieses wird aus den Jaborandi-Blättern isoliert und ist
ein cholinerges Parasympathomimeticum.
N
N
OO
HH
Abbildung 9: Chemische Struktur von Pilocarpin
Aus der Gruppe der Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist das Eprosartan als
Imidazolderivat zu nennen.
N
N
HOOC
HOOC
S
Abbildung 10: Chemische Struktur von Eprosartan
Eine weitere heterogene Gruppe an Imidazolabkömmlingen stellen Cyclooxygenase
Inhibitoren dar. Hier sei ein kurzer Überblick gegeben:
Celecoxib, ein Pyrazolderivat ist seit 1997 als selektiver COX-2 Inhibitor zugelassen,
welches zur Behandlung degenerativer Gelenkserkrankungen und rheumatoider
Arthritis eingesetzt wird.
NN
SO O
NH2
F3C
Abbildung 11: Chemische Struktur von Celecoxib
Einleitung
- 6 -
In einer Arbeit über 1,2-Diarylimidazole (Khanna et al., 1997) wurde der Pyrazol-Ring
von Celecoxib durch einen Imidazol-Ring ersetzt und die biologischen Wirkungen der
entstandenen Derivate getestet. Es wurde eine Vielzahl von Analoga synthetisiert
und auf die selektive COX-2-Hemmung untersucht.
Als COX-2 Inhibitoren lieferten die Imidazolverbindungen in-vitro, im Vergleich zu
Celecoxib, gute Ergebnisse (Khanna et al., 1997).
Substanz IC50 [µmol/L]
COX-2
IC50 [µmol/L]
COX-1
1 0,24 >100
2 0,11 23
Celecoxib 0,04 15
Tabelle 1: 1,2-Diarylimidazole als Cyclooxygenase Inhibitoren im Vergleich zu Celecoxib
(Penning et al., 1997)
N
N
SO O
Cl
N
N
SO O
F3C
Cl
1 2
Abbildung 12: Chemische Struktur der Imidazol-Derivate 1 und 2 von Celecoxib
In einer Folgearbeit (Khanna et al., 2000) wurde der Phenylsubstituent in Position 2
des Imidazols durch einen 3-Pyridylrest ersetzt und eine Substanzbibliothek erstellt,
die wiederum auf eine COX-2-hemmende Wirkung untersucht wurde. Hier sei die
Verbindung 3 hervorzuheben, insbesondere die hohe COX-2-Selektivität (COX-
1/COX-2 >5900) mit einer IC50 von 1,69 ± 0,39 µmol/L für die COX-2-Inhibierung im
Einleitung
- 7 -
Vergleich zur kaum vorhandenen COX-1-Hemmung mit einem IC50-Wert von >10000
µmol/L.
N
N
SO O
F3C
N
3
Abbildung 13: Chemische Struktur der Verbindung 3
Asproni et al. (2005) untersuchten 1,2-Diarylimidazole auf ihre GABAerge Wirkung.
Auch hier wurde eine Substanzbibliothek erstellt und auf eine modulatorische
Wirkung an humanen GABAA-Rezeptoren untersucht. Die Verbindung 4 mit einer
EC50 von 0,19 ± 2,1 µmol/L hat sich als potenteste erwiesen. Zum Vergleich zeigt
Etomidat eine EC50 von 3,5 ± 1,1 µmol/L.
N
N
EtOOC
BrCl
Cl 4
Abbildung 14: Chemische Struktur von Verbindung 4
Fantini et al. (2009) untersuchten 2,4(5)-Diarylimidazole als Inhibitoren am
spannungsabhängigen Natrium-Kanal. Auch hier wurden vielversprechende
Ergebnisse erzielt. Die wirksamsten Verbindungen enthielten elektronenabziehende
Gruppen an den Phenylsubstituenten.
Die Verbindung 5 besitzt eine IC50 von 0,2 µmol/L.
Einleitung
- 8 -
N
NH
F3C
CF3 5
Abbildung 15: Chemische Struktur von Verbindung 5
Hiermit wurde ein kurzer Überblick über die Vielfalt von Imidazolderivaten wie auch
das breite Spektrum an Indikationsgebieten präsentiert.
Es lässt sich behaupten, dass das Spektrum an Imidazolverbindungen und deren
Einsatzgebiete noch lange nicht ausgeschöpft sind.
Ein Screnning einer in-house Substanzbibliothek von unterschiedlichen
Substanzklassen (Abb. 16) an Cholinesterasen zeigte eine weitere interessante
Eigenschaft von drei 2,4(5)-Diarylimidazol-Verbindungen (Tab. 2).
Die Substanzbibliothek enthielt 697 Verbindungen, einerseits Naturstoffe wie auch
deren synthetische Abwandlungen. Unter anderem waren Substanzklassen der
Flavonoide, Cumarine, Alkaloide, Imidazole, Chalcone, Curcumine, Benzanilide und
Thiophene vertreten (Abb. 16).
Durch eine so große Anzahl an Verbindungen und Substanzklassen konnte ein
erster Überblick über den näheren chemischen Raum gewonnen und gemeinsame
Strukturelemente gefunden werden.
Die biologische Testung der Verbindungen wurde in Zusammenarbeit mit dem
Department of Biosciences, Pharmaceutical Sciences, Åbo Akademi University in
Turku, Finnland unter der Leitung von Prof. P. Vuorela durchgeführt.
In Abbildung 17 sind die chemischen Strukturen der zwanzig getesteten diarylierten
Imidazolderivate angeführt.
Einleitung
- 9 -
Abbildung 16: Chemische Struktur der Verbindungsklassen der in-house
Substanzbibliothek
O
R R1
O
NHR
1
R
NH
N
O
R1R
O O
R R1
NH
NR
1R
NH
O
R
R1
R1R
N
S
N
SR
1
R
NH
SSR
1R
N
NH
NH
R
S
NH
N
R
NH
SN
R
N
NH
S
R
NH
S SR R
1
NH
O S
RR
1
NH
R R1
N
N
S
N
N
R1
R
N
N
NH
N
N
R1
R
Einleitung
- 10 -
N
NH
O
O
O
O
O
O
6
(Schellmann D.; Dissertation 2011,
Universität Wien)
N
NH NO2
O
O
O
7
(Schellmann D.; Dissertation 2011,
Universität Wien)
N
NH
O
8
(Langhammer und Erker, 2005)
N
N
O
O
9
(Langhammer und Erker, 2005)
N
NS
O
10
(Langhammer und Erker, 2005)
N
NHS
11
(Langhammer und Erker, 2005)
N
NH
O
O 12
(Langhammer, unpubliziert)*
N
NH
13
(Fantini et al., 2009)
N
NH
O
O
F
F
14
(Langhammer, unpubliziert)*
N
NH
O
O
Cl
15
(Langhammer, unpubliziert)*
N
NHO
16
(Fantini et al., 2009)
N
NHO Cl
17
(Kumar et al., 2011)
Einleitung
- 11 -
N
NHCl O
18
(Langhammer, unpubliziert)*
N
NHF O
19
(Selig et al., 2011)
N
N
O
S
20
(Langhammer und Erker, 2005)
N
N
O O
O
21
(Schellmann D.; Dissertation 2011,
Universität Wien)
N
NH
O
22
(Karlsson et al., 2012)
N
NH
O
23
(Karlsson et al., 2012)
N
NH
O
O 24
(Karlsson et al., 2012)
N
NO
O 25
(Schellmann D.; Dissertation 2011,
Universität Wien)
*) Hergestellt nach der in der Dissertation angegebenen Darstellungsmethoden
(Langhammer I., Dissertation Uni Wien 2003)
Abbildung 17: Chemische Strukturen der getesteten diarylierten Imidazolverbindungen und
die dazugehörigen Literaturstellen
Einleitung
- 12 -
Drei diarylierte Imidazolderivate wiesen eine selektiv inhibierende Wirkung auf die
Butyrylcholinesterase auf.
N
NH
R
Verbindung R
BChE
IC50
[µmol/L]
BChE
Inhibition
[%]
(10 µmol/L)
22 2-(OCH3) 3,6 ± 0,7 61
23 3-(OCH3) 1,5 ± 0,4 82
24 2,5-(OCH3) 0,20 ± 0,03 93
Tabelle 2: Inhibitorische Wirkung von drei 2,4(5)-Imidazolderivaten auf die
Butyrylcholinesterase (Karlsson et al., 2012).
Durch diese Ergebnisse angeregt wurde das Interesse an diesen Verbindungen
insbesondere im Zusammenhang mit der Alzheimer-Erkrankung geweckt.
Jene Derivate fungierten als Ausgangsverbindungen für die hier vorliegende
Dissertation.
Problemstellung
- 13 -
2. Problemstellung
2.1. Morbus Alzheimer
2.1.1. Pathologisches Erscheinungsbild
Morbus Alzheimer ist eine neurodegenerative Erkrankung, die vorwiegend im
höheren Alter auftritt und zu den häufigsten demenziellen Erkrankungen gehört. Die
Krankheit geht mit stetig fortschreitenden kognitiven Einbußen einher. Die Symptome
sind anfangs unauffällig und nehmen langsam zu. Im Frühstadium treten vor allem
Störungen des Kurzzeitgedächtnisses und der Orientierung auf. In weiterer Folge
kommen Schwierigkeiten beim Schreiben und beim Sprechen hinzu. Im
Mittelstadium verstärken sich die oben genannten Symptome mit Verlust des
Langzeitgedächtnisses. Im Endstadium der Erkrankung setzen
Orientierungslosigkeit, Aggression, Halluzinationen und Depression ein (Berger,
2004).
Im Jahre 2006 waren über 26 Millionen Menschen weltweit an Morbus Alzheimer
erkrankt. Man prognostiziert, dass die Zahl an Alzheimer-Patienten bis 2050 auf über
106 Millionen Erkrankte ansteigen wird (Brookmeyer et al., 2007).
Die histologischen Charakteristika der Erkrankung sind vor allem extrazelluläre
amyloide Ablagerungen (neuritische Plaques), d.h. die Aggregation von
Eiweißfibrillen im extrazellulären Raum wie auch die Akkumulation von
hyperphosphoriliertem Tau-Protein im Cytoskelett innerhalb der Neuronen. Letzteres
führt vermutlich zu einer verminderten Stabilität der Mikrotubuli und Störungen des
axonalen Transports innerhalb der Neuronen. Letztendlich resultiert daraus
Absterben der betroffenen Nervenzellen, insbesondere der cholinergen Neuronen im
Nucleus basalis Meynert (Berger, 2004). Diese Region beinhaltet die Acetylcholin
(ACh)-produzierenden Kerne, welche das ACh-synthetisierende Enzym Cholin-
Acetyl-Transferase (ChAT) enthalten (Mutschler et al., 2008). Die Folgen sind eine
verminderte cholinerge Erregung im Prosencephalon, Veränderungen des axonalen
Transports, wodurch das Gleichgewicht der Neurotransmitter gestört wird,
insbesondere im Bereich von Cortex cerebri und Hippocampus (Law et al., 2001).
Problemstellung
- 14 -
Durch den Mangel an ACh ist die Informationsübertragung in den oben genannten
Regionen beeinträchtigt. Außerdem werden Eindrücke nicht mehr gespeichert und
Erlerntes bzw. Erinnerungen können nicht mehr abgerufen werden.
2.2.2. Therapie der Alzheimer-Demenz
Morbus Alzheimer ist zurzeit nicht heilbar; die einzige derzeit verfügbare Therapie ist
die pharmakologische Kompensation des cholinergen Defizits. Dadurch können die
Symptome der Erkrankung gemildert und der Verlauf verzögert werden. Deshalb hat
sich die Forschung auf die Entwicklung einer cholinomimetischen Ersatztherapie
konzentriert, um eine mögliche Verbesserung der kognitiven Funktionen zu
erreichen.
Cholinesterase-Inhibitoren sind dabei das Mittel der Wahl. Zurzeit werden drei
Inhibitoren verwendet: Donepezil, Rivastigmin und Galantamin (Liston et al., 2004).
Bei Donepezil und Galantamin handelt es sich um selektive Acetylcholinesterase
(AChE)-Inhibitoren.
Rivastigmin hingegen ist ein unselektiver Inhibitor, d.h. es wird sowohl die AChE wie
auch die Butyrylcholinesterase (BChE) gehemmt.
Tacrin (AChE-Inhibitor) wird aufgrund der Hepatotoxizität nicht mehr eingesetzt
(Farlow et al., 2008).
Zurzeit gibt es keinen therapeutisch genutzten selektiven Inhibitor der BChE.
Ebenfalls wird bei der Therapie Memantin, ein NMDA-Antagonist, verwendet. Dieser
greift in das glutamaterge System ein und verhindert die Überstimulierung der
NMDA-Rezeptoren, was zu einer Überladung der Neuronen mit Calciumionen führen
und das Absterben der Nervenzellen zur Folge haben würde (Mutschler et al., 2008).
Interessant ist auch die Anwendung von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs),
welche Entzündungsherde, die durch aggregiertes ß-Amyloid-Protein hervorgerrufen
werden, reduzieren. Untersuchungen ergaben außerdem, dass das Risiko einer
möglichen Demenzerkrankung von Patienten, welche unter einer solchen Medikation
stehen, gegenüber der Kontrollgruppe signifikant reduziert ist (Breitner, 1996).
Problemstellung
- 15 -
2.2.3. Cholinesterasen
Cholinesterase-Inhibitoren stellen zur Zeit die wichtigste Therapieoption dar.
Bei den Cholinesterasen unterscheidet man die spezifische AChE und die BChE.
AChE hydrolisiert spezifisch und rasch Acetylcholin in Cholin und Acetat und beendet
somit die cholinerge Erregung im synaptischen Spalt.
Die BChE, auch als Pseudocholinesterase oder nicht spezifische Cholinesterase
bekannt, katalysiert die Hydrolyse verschiedener Cholinester: Acetylcholin,
Succinylcholin und Butyrylcholin. Letzteres Substrat kommt im humanen ZNS nicht
vor. Jedoch lassen sich die beiden Esterasen durch die Substratspezifität für
Butyrylcholin unterscheiden (Giacobini 2004).
Das Hauptaugenmerk in der Therapie der Alzheimer-Erkrankung war die Hemmung
der AChE und somit die teilweise Wiederherstellung der cholinergen
Neurotransmission. Die Rolle der BChE wurde lange Zeit unterschätzt.
Untersuchungen an AChE-knockout-Mäusen zeigten jedoch, dass die BChE die
Funktion der fehlenden AChE teilweise übernehmen kann (Mesulam et al., 2002).
Anzumerken ist, dass sehr hohe Konzentrationen an Acetylcholin wiederum
inhibierend auf die AChE wirken. Im Gegensatz dazu wird die BChE durch hohe
Konzentrationen des Neurotransmitters stimuliert (Lane et al., 2006).
Man kann daher von einer unterstützenden Rolle der BChE sprechen, welche die
AChE bei erhöhter Gehirnaktivität und somit hohen Konzentrationen des
Neurotransmitters ACh beim Abbau unterstützt.
Deshalb wird angenommen, dass beim manifesten Morbus Alzheimer die BChE
großteils für den Abbau von Acetylcholin verantwortlich ist (Greig et al., 2005).
Die selektive Inhibition der BChE führt ebenso zu einem Anstieg von ACh im
synaptischen Spalt und darüber hinaus zu einer Verbesserung der kognitiven
Fähigkeiten wie auch einer Abnahme der neuritischen Plaques im Tierversuch (Greig
et al., 2005).
Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass beide Cholinesterasen sowohl in den
neuritischen Plaques wie auch in den neurofibrillären Bündeln zu finden sind
(Mesulam et al., 1987). In neueren Studien wurde festgestellt dass die BChE-Aktivität
Problemstellung
- 16 -
positiv mit der Bildung der ß-Amyloid-Plaques und Neurofibrillen korreliert (Das,
2007).
Man kann deshalb annehmen, dass die BChE bei der Entwicklung der ß-Amyloid-
Plaques, d.h. beim Übergang von der diffusen in die kompakte pathologische Form
(Aggregation der Plaques), beteiligt ist (Darvesh et al., 2003).
Bekannt ist, dass bei Alzheimer-Patienten eine systemische Entzündung vorliegt und
dass ACh die Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren im ZNS hemmt
(Das, 2007). Bei Alzheimer-Patienten liegt ein erniedrigter Spiegel des
Neurotransmitters ACh vor und die Aktivität der BChE nimmt mit fortschreitender
Erkrankung zu. Dadurch verringert sich die „antiinflammatorische“ Wirkung des
Neurotransmitters ACh, was zu einer weiteren Verschlechterung des
Krankheitsbildes führt (Das, 2007).
In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von BChE-Inhibitoren, die chemisch eine
heterogene Gruppe darstellen, entdeckt. Diese Gruppe beinhaltet einerseits
Cymserin-Analoga (Greig et al., 2005), Tacrinderivate (Elsinghorst et al., 2006),
Chinazolinimine (Decker et al., 2008), Phenothiazine (Darvesh et al., 2007),
Benzofurane (Rizzo et al., 2008) und Isosorbid-Derivate (Carolan et al., 2008, 2010;
Dillon et al., 2010). In Abbildung 18 ist ein kurzer Überblick über die heterogene
Gruppe der BChE-Inhibitoren gegeben.
NH O
O NH
NH
NH
O
O
O
O
N
NH
NH
O
(-)-N1,N8-Bisnorcymserin Tacrinderivat
Problemstellung
- 17 -
NN
NNH
O
SS
H
N
S
O
Chinazoliniminderivat Phenothiazinderivat
O
O N
O
O O
O
H
HO
NH
O
Benzofuranderivat Isosorbidderivat
Abbildung 18: Chemische Strukturen von BChE-Inhibitoren
Der potenteste und hochselektive Inhibitor der BChE ist ein Isosorbid-Derivat mit
einer IC50 von 0,15 nM und einer etwa 60.000-mal höheren Affinität gegenüber der
BChE im Vergleich zur AChE (Carolan et al., 2010).
Die auf Isosorbid basierenden Derivate wie auch die selektiven und potenten
Cymserin-Analoga (Greig et al., 2005) besitzen wie die klassischen Inhibitoren
(Rivastigmin und Physostigmin) eine Carbamat-Funktion.
Von dieser Vielzahl an heterogenen Verbindungen zeigen nur zwei, nämlich ein
Cymserin-Derivat (Greig et al., 2005) und ein Benzofuran-Derivat (Rizzo et al., 2008),
zusätzlich eine inhibitorische Wirkung im mikromolaren Bereich auf die β-Amyloid-
Fibrillogenese.
Denn selektive duale Inhibitoren der BChE-Aktivität als auch der Aggregation von ß-
Amyloid-Proteinen würden nicht nur eine Symptombehandlung darstellen. Primär
wäre eine dauerfristige Normalisierung der cholinergen Neurotransmission und
Problemstellung
- 18 -
sekundär eine neuroprotektive Wirkung durch Hemmung der Bildung von ß-Amyloid-
Plaques gewährleistet.
Deshalb wäre die weitere Entwicklung von dualen Inhibitoren, die sowohl selektiv die
Aktivität der BChE hemmen als auch die Bildung von β-Amyloid-Plaques
unterdrücken, essenziell für eine längerfristige Verbesserung der kognitiven
Funktionen und in weiterer Folge der Lebensqualität.
2.2.4. Hirnischämie
Die Alzheimer-Erkrankung ist eng mit cerebrovaskulären Demenzen assoziiert.
Cholinerge Bahnen, welche vom Nucleus basalis Meynert in den Cortex ausgehen,
sind für die Vasodilatation von kortikalen Arteriolen und Kapillaren verantwortlich. Die
Stimulierung dieses Zentrums führt zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) über
die Aktivierung von muskarinischen und nikotinischen Acetylcholinrezeptoren in den
perivaskulären Neuronen und Astrocyten. Die Vasokonstriktion hingegen wird über
catecholaminerge und serotoninerge Innervierung vom Locus ceruleus und den
Raphe-Kernen verursacht.
Bei der Alzheimer-Erkrankung sind genau diese Regionen, welche für die Regulation
des Hirn-Blutflusses verantwortlich sind, befallen. Durch den Neuronenuntergang in
diesen Bereichen ist die Steuerung der Vasodilatation bzw. Kontraktion gestört.
Dadurch ist die Versorgung der Hirnareale mit Blut und in weiterer Folge mit
Sauerstoff reduziert. Es liegt eine cerebrale Hypoperfusion vor, welche zu einer
weiteren Schädigung von Neuronen und einer weiteren Verschlechterung der
kognitiven Fähigkeiten führt (Hunter et al., 2012).
Zielsetzung
- 19 -
3. Zielsetzung
Über die biologische Aktivität von diarylierten 2,4(5)-Imidazolderivaten ist laut
Literatur wenig bekannt. Es wird weder eine Aktivität als Cholinesterase-Inhibitor
noch eine Wirkung an der glatten Muskulatur von Gefäßen beschrieben.
Wie im Kapitel 1.1. bereits erläutert, weisen drei Derivate dieser Substanzklasse eine
inhibitorische Wirkung auf Cholinesterasen auf.
N
NH RR
1
Abbildung 19: Allgemeine Struktur von 2,4(5)-Diarylimidazol-Derivaten
Das erste Ziel dieser Dissertation war es, neue Derivate zu synthetisieren und eine
Substanzbibliothek anzulegen.
Anhand der Testergebnisse dieser Bibliothek sollten Überlegungen auf strukturelle
Gemeinsamkeiten der wirksamen Verbindungen angestellt und eine
Strukturoptimierung versucht werden.
Im zweiten Teil der Arbeit sollten strukturoptimierte Verbindungen synthetisiert
werden, welche eine verbesserte selektiv inhibierende Wirkung auf die
Butyrylcholinesterase aufweisen. Darüber hinaus war es das Ziel, IC50-Werte für die
Butyrylcholinesterase unter 1 µmol/L zu erreichen.
Von dieser Tatsache ausgehend sollte die wirksamste Verbindung auf eine mögliche
inhibierende Wirkung auf die ß-Amyloid-Aggregation hin untersucht werden.
Ein weiterer Aspekt der hier vorliegenden Arbeit war die Untersuchung ausgewählter
Derivate auf eine vasodilatierende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur (Arteria
pulmonalis und Aorta). Aufgrund von Voruntersuchungen dieser Substanzgruppe
bestand Anlass, die Verbindungen auch auf ihre Wirkung an der glatten Muskulatur
zu überprüfen (Brunhofer, 2005).
Zielsetzung
- 20 -
Die Untersuchung der Wirkung an der glatten Muskulatur von ausgesuchten
Derivaten wurde am Department für Pharmakologie und Toxikologie der Universität
Wien unter der Leitung von Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian Studenik durchgeführt.
Hier wurde der Fokus insbesondere auf eine mögliche vasodilatierende Wirkung an
der Arteria pulmonalis und der Aorta gelegt.
Eine Vasodilatation der Aorta würde möglicherweise zu einer Verbesserung der
Hirnperfusion führen, da vom aufsteigenden Aortenbogen die hirnversorgenden
Arterien abgehen. Dieses Phänomen bedarf genauerer Untersuchungen und war
nicht Gegenstand der hier vorliegenden Dissertation.
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 21 -
4. Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
Die Substanzen wurden am Department für Medizinische/Pharmazeutische Chemie
der Universität Wien in der Abteilung von Ao. Univ.-Prof. Dr. Thomas Erker
synthetisiert.
4.1. Synthese der Verbindungen 27-68
Im folgenden Abschnitt soll auf die Synthese der jeweiligen Derivate näher
eingegangen werden.
Die Synthese der 2,4(5)-substituierten diarylierten-Imidazol-Derivate erfolgte über
eine fünfstufige Synthese (Langhammer, Erker, 2005).
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 22 -
Allgemeines Reaktionsschema 1a Synthese der Verbindungen 27-68, 56 x HCl und
68 x HCl
N
N
O
Si
BrBr
BrN
N
O
Si
Br
Br
R1
N
N
O
Si
R1
Br
27-3426
iii
R1-B(OH)2
35-42
Verbindung R 1 Verbindung R 1
27, 35 1 3-(OCH3)C6H4 31, 39 2-(OCH3)C6H4
28, 36 3,4-(OCH3)C6H3 32, 40 2,3-(OCH3)C6H3
29, 37 2,3,4-(OCH3)C6H2 33, 41 3-Pyridyl
30, 38 1 2,5-(OCH3)C6H3 34, 42 3,5-(OCH3)C6H3
43-55
56-68
N
NH
R1
N
NH
R1
R2
R2
B(OH)2
R2
N
N
O
R1
Si
iviii
R2
vN
NH
R1
R2
HCl
56 x HCl, 68 x HCl
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i/iii) Pd[PPh3]4, K2CO3, Toluol, MeOH, 90°C 16h; (ii)
n-BuLi, THF, -78°C; (iv) HCl, EtOH, reflux; (v) THF, 2M etherische HCl.
Verbindung R 1 R2 Verbindung R 1 R2
43, 56, 56 x HCl 1 3-(OCH3)C6H4 3-(OCH3) 50, 63 2-(OCH3)C6H4 3-(OCH3)
44, 57 3-(OCH3)C6H4 2,4-(OCH3) 51, 64 2,3-(OCH3)C6H3 3-(OCH3)
45, 58 3,4-(OCH3)C6H3 3,4-(OCH3) 52, 65 3-Pyridyl 3,4-(OCH3)
46, 59 3,4-(OCH3)C6H3 2,3,4-(OCH3) 53, 66 3-Pyridyl 2,3-(OCH3)
47, 60 2,3,4-(OCH3)C6H2 3,4-(OCH3) 54, 67 3-Pyridyl 3,4,5-(OCH3)
48, 61 3,4-(OCH3)C6H3 2,5-(OCH3) 55, 68, 68 x HCl 3,5-(OCH3)C6H3 2-(OCH3)
49, 62 1 2,5-(OCH3)C6H3 2,5-(OCH3) 1 (Karlsson et al., 2012)
Abbildung 20: Allgemeines Reaktionsschema 1 zur Synthese von 2,4(5)-diarylierten
Imidazol-Derivaten
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 23 -
Bei der Ausgangsverbindung 26 (Langhammer und Erker, 2005) handelt es sich um
ein Trimethylsilylethoxymethyl- (SEM)-geschütztes 2,4,5-Tribrom-1H-Imidazol. Die
Einführung dieser Schutzgruppe erfolgte klassisch über das in situ hergestellte
Imidazolyl-Anion mittels Natriumhydrid in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel
(Tetrahydrofuran) und mittels SN-Reaktion mit Trimethylsilylethoxymethylchlorid
(SEM-Chlorid).
Dieser Schritt ist notwendig um die Komplexierung des Palladium-Katalysators über
den pyrrolartigen Stickstoff des Imidazols zu vermeiden, was zu einer Deaktivierung
des Katalysators bzw. zu verminderten Ausbeuten führen würde.
Ein weiterer Vorteil der Schutzgruppe waren die freien Elektronenpaare des
Sauerstoffs der Etherfunktion. Diese vermögen das n-Butyllithium (n-BuLi) zu
koordinieren und ermöglichen einen selektiven Halogen-Metall-Austausch an
Position 5.
Ausgehend von Verbindung 26 wurden die Derivate 27-34 mittels der Suzuki-
Kupplung unter Anwendung der entsprechenden Boronsäuren synthetisiert.
Die Suzuki-Kupplung wurde in einem aprotisch-apolaren Lösungsmittel (Toluol) und
Methanol als Lösungsvermittler durchgeführt. Eine 2M wässrige Kaliumcarbonat-
Lösung diente zur Aktivierung der entsprechenden Boronsäure.
Im darauffolgenden Schritt wurde das entsprechende, in Position 2 arylierte 4,5-
Dibromimidazol-Derivat selektiv in Position 5 via Halogen-Metall-Austausch
dehalogeniert. Das Lithiumorganyl wurde nach vollständiger Umsetzung mit dem
jeweiligen Äquivalent an Wasser versetzt, was zu den entsprechenden 4-Brom-
Derivaten 35-42 führte.
Diese konnten wiederum in einer neuerlichen Suzuki-Reaktion mit den
entsprechenden Boronsäuren zu den diarylierten SEM-geschützten
Imidazolderivaten 43-55 umgesetzt werden.
Im letzten Schritt wurde die SEM-Schutzgruppe mittels saurer Hydrolyse unter
Rückfluss in Ethanol abgespalten und die Endstufen 56-68 erhalten (Abb. 20).
Die Synthese der Verbindung 72 erfolgte über eine dreistufige Synthese. Als
Ausgangsverbindung diente 2-Phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)-ethoxy]methyl-1H-
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 24 -
imidazol (69) (Whitten et al., 1986). Es erfolgte die selektive Lithierung an Position 5
und darauffolgend die elektrophile Substitution mit Iod zu 5-Iod-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-
trimethylsilyl)-ethoxy]methyl-1H-imidazol (70) (Knapp et al., 1993).
Im zweiten Schritt wurde mittels Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden
Boronsäuren das Derivat 71 synthetisiert. Im darauffolgenden Schritt wurde die SEM-
Schutzgruppe hydrolytisch abgespalten und so die Verbindung 72 (Karlsson et al.,
2012) erhalten.
Reaktionsschema 2a , Synthese der Verbindungen 70-72 und 72 x HCl
B(OH)2
N
N
O
Si
I
71
72
N
N
O
Si
OO
70
N
NH
OO
R
iiiiiiN
N
O
Si
69
ivN
NH
OO
HCl
72 x HCl
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i) n-BuLi, THF, -78°C, I 2; (ii) Pd[PPh3]4, K2CO3, Toluol,
MeOH, 90°C 16h; (iii) HCl, EtOH, reflux; (iv) THF, 2M etherische HCl.
Abbildung 21: Reaktionsschema 2
Die Verbindung 73 wurde durch Einführung eines Benzylrestes aus 64 hergestellt.
Hierbei wurde mittels Natriumhydrid das Imidazolylanion von 64 gebildet
(Reaktionsschema 3).
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 25 -
Reaktionsschema 3a Synthese der Verbindung 73
N
NH
OO
O iN
N
OO
O
O 64 73
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i) NaH/THF, nach 60 min. 4-Methoxybenzylchlorid, reflux
16h.
Abbildung 22: Reaktionsschema 3
4.2. Übersicht über die hergestellte Substanzbiblio thek
N
NH
R1
R2
Verbindung R 1 R2
56 x HCl 1
O
3-(OCH3)
57
O
2,4-(OCH3)
58
O
O
3,4-(OCH3)
59
O
O
2,3,4-(OCH3)
60
O
OO
3,4-(OCH3)
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 26 -
61
O
O
2,5-(OCH3)
62 1 O
O
2,5-(OCH3)
63 O
3-(OCH3)
64 O
O
3-(OCH3)
65 N
3,4-(OCH3)
66 N
2,3-(OCH3)
67 N
3,4,5-(OCH3)
68 x HCl
O
O
2-(OCH3)
72 x HCl 1
2,3-(OCH3)
Tabelle 3: Substitutionsmuster von diarylierten Imidazolderivaten 1 Karlsson et al., 2012
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 27 -
Die Synthese der Substanzbibliothek von 14 Verbindungen für das Screening an den
Cholinesterasen war für die Bestimmung des näheren chemischen Raumes
vorgesehen.
Das Substitutionsmuster der Phenylgruppen wurde hauptsächlich auf
Methoxygruppen beschränkt, da diarylierte Imidazolderivate, welche Halogen- und
Acetylsubstituenten tragen, sich bei Voruntersuchungen (Kapitel 1.1.) als wirkungslos
im getesteten Konzentrationsbereich erwiesen haben.
Es wurde ebenso der Einfluss eines 3-Pyridylsubstituenten an Position 2 des
Imidazols überprüft.
4.3. Ergebnisse der Testung
Im folgenden Abschnitt werden die Ergebnisse der Untersuchung der 15
Verbindungen auf eine mögliche inhibitorische Wirkung auf die Butyrylcholinesterase
(BChE) und Acetylcholinesterase (AChE) erläutert.
Die Bestimmung der BChE-Inhibition beruht auf der Ellman-Reaktion (Ellman et al.,
1961).
Es wird 5,5´-Dithio-bis-(2-nitro-benzoesäure), das sogenannte Ellman-Reagenz,
verwendet. Dieses reagiert mit Thiocholin, also dem Produkt der enzymatischen
Hydrolyse von S-Butyrylthiocholinchlorid. Die 5-Thio-2-nitro-benzoesäure bildet ein
gefärbtes Di-Anion, welches bei 412 nm spektrophotometrisch vermessen wird.
Der AChE-Assay wird analog zum BChE-Assay durchgeführt. Hier wird
Acetylthiocholiniodid als Substrat und die AChE als Enzym verwendet.
Der genaue Versuchsablauf der Untersuchung ist in Kapitel 8.2. beschrieben.
In der folgenden Tabelle sind die prozentuellen Werte der Hemmung der BChE bei
einer Konzentration von 10 µmol/L mit den dazugehörigen IC50-Werten angegeben.
Als wirksam wurden Verbindungen definiert, welche bei einer Konzentration von 10
µmol/L zu einer Reduktion von 50% der BChE-Aktivität führten (IC50 ≤ 10 µmol/L).
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 28 -
Um off-target-Effekte an der AChE auszuschließen, wurden die Substanzen bei einer
Konzentration von 10 µmol/L und 250 µmol/L untersucht, um die hohe Selektivität
gegenüber der BChE zu bestätigen. Die IC50-Werte liegen bei der AChE über 250
µmol/L, da bei dieser Konzentration eine 50 % Hemmung nicht erreicht wurde.
Zuletzt ist die Selektivität der Inhibition (IC50 AChE/IC50 BChE) angeführt.
Als Referenzsubstanzen sind die IC50-Werte der BChE-Inhibition und die
prozentuelle Hemmung der AChE für Galantamin, Physostigmin und N1,N8-
Bisnorcymserin angegeben.
Verbindung
BChE 1
Inhibition [%]
(10 µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10 µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität
(IC50AChE/
IC50BChE)
N
NH
O
OHCl
56 x HCl
(Karlsson et al., 2012)
30 >10 2,1 58 ± 3 -
O
ONH
N O
57
21,64 >10 -4,72 -
NH
N
OO
OO
58
-2,35 >10 -0,63 -
N
NH
O
OO
O
O
59
6,21 >10 16,98 -
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 29 -
Verbindung
BChE 1
Inhibition [%]
(10 µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10 µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität
(IC50AChE/
IC50BChE)
O
O
NH
N
O
OO
60
3,92 >10 2,61 -
NH
N
O
O O
O
61
n.d. >10 n.d. -
NH
N
OO
O O
62
(Karlsson et al., 2012)
-0,72 >10 0,91 39 ± 5 -
O
NH
NO
63
36,22 >10 1,36 -
O
NH
NO
O
64
26,23 >10 2,22 -
O
O
NH
N
N
65
8,99 >10 1,25 -
O
NH
N
N
O
66
3,92 >10 2,61 -
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 30 -
Verbindung
BChE 1
Inhibition [%]
(10 µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10 µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität
(IC50AChE/
IC50BChE)
O
O
NH
N
NO
67
3,74 >10 5,58 -
NH
N
O
O
O
HCl
68 x HCl
16,13 >10 0,39 -
NH
N
OO
HCl
72 x HCl
(Karlsson et al., 2012)
54 12 ± 2 0,11 54 ± 3 20
O
N
N
OO
O
73
27,55 >10 -1,19 -
Physostigmin - 2,1 ± 0,5 - 1,8 ± 0,2 a 0,86
Galantamin - 20 ± 3 - 1,4 ± 0,2 b 0,07
N1,N8-Bisnorcymserin - 0,038 ±
0,004 - 24 ± 1 620
1 BChE (EC 3.1.1.8., BChE aus Pferdeserum, Sigma-Aldrich, USA) 2 AChE (EC 3.1.1.7., AChE vom Zitteraal, Sigma-Aldrich, USA) a Järvinen et al., 2011 b Adsersen et al., 2007
Tabelle 4: Ergebnisse der Wirkung der Verbindungen 56 x HCl, 57-67, 68 x HCl, 72 x HCl
und 73 auf die Aktivität der AChE und BChE (Karlsson et al., 2012).
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 31 -
N NH
O
O
NH
O
O
NH
HOH
NH O
O NH
NH
H
Physostigmin Gala ntamin N1,N8-Bisnorcymserin
Abbildung 23: Chemische Struktur von Physostigmin, Galantamin und N1,N8-
Bisnorcymserin
Beim Screening der Derivate, an denen beide Phenylringe mit Methoxygruppen
substituiert waren, zeigte sich keine Inhibitoraktivität gegenüber der beiden
Cholinesterasen.
Als Beispiele für unwirksame Verbindungen seien die Derivate 56 x HCl und 61
genannt.
N
NH
O O
HCl
N
NH
O O
OO
56 x HCl 61
Abbildung 24: Chemische Struktur der Verbindungen 56 x HCl und 61
Weiters wurde der Phenylring in Position 2 des Imidazols durch einen
Heteroaromaten ersetzt.
Zu Beginn wurde ein 3-Pyridylsubstituent als π-Elektronen-Unterschussaromat
gewählt.
Darstellung der Imidazol-Substanzbibliothek
- 32 -
N
NH
N
O
O
O
67
Abbildung 25 : Chemische Struktur von Verbindung 67
Auch bei dieser Verbindung war keine inhibitorische Aktivität im Screening
feststellbar.
Nur die Verbindung 72 x HCl wies eine Hemmung der BChE mit einem IC50-Wert von
12 ± 2 µmol/L auf.
N
NH
OO HCl
72 x HCl
Abbildung 26 : Chemische Struktur von Verbindung 72 x HCl (Karlsson et al., 2012)
Anhand dieser Daten konnten neue Überlegungen angestellt werden und in weiterer
Folge eine Strukturoptimierung durchgeführt werden.
Strukturoptimierung
- 33 -
5. Strukturoptimierung
5.1. Synthese der optimierten Verbindungen
Überlegungen führten zu Verbindungen, bei welchen der Phenylring A unsubstituiert,
hingegen der Phenylring B nur einfach substituiert war.
N
NH
AB
R
Abbildung 27: Chemische Struktur von einem Diarylimidazol-Derivat mit Ringbezeichnung A
und B
Die Verbindungen 74-89 wurden nach dem allgemeinen Reaktionsschema 2, wie in
Kapitel 4.1. erläutert, synthetisiert.
Reaktionsschema 2a , Synthese der Verbindungen 74-89, 84 x HCl , 85 x HCl , 86 x
HCl und 89 x HCl
B(OH)2
N
N
O
Si
I
74-81 82-89
N
N
O
Si
70
N
NH
i iiR
R
R
iiiN
NH
R
HCl
84 x HCl, 85 x HCl, 86 x HCl, 89 x HCl
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i) Pd[PPh3]4, K2CO3, Toluol, MeOH, 90°C 16h; (ii) HCl,
EtOH, reflux; (iii) THFabs., 2M etherische HCl
Abbildung 28: Reaktionsschema 2
Ring A unsubstituiert Ring B einfach substituiert
Strukturoptimierung
- 34 -
Verbindung R
74, 82 3-(OCH2CH3)
75, 83 2-(OCH2CH3)
Tabelle 5: Substitutionsmuster der Verbindungen 74-75 und 82-83
Als Beispiele seien die Verbindungen 82 und 83 genannt.
NH
NO
NH
NO
82 83
Abbildung 29: Chemische Struktur der Verbindungen 82 und 83 (Karlsson et al., 2012)
Beide Verbindungen, 82 und 83, zeigten beim Screening ein überraschendes
Ergebnis. Das Derivat 83, welches in ortho-Stellung mit einer Ethoxygruppe
substituiert ist, zeigte eine 76 %ige Hemmung der BChE mit einer IC50 von 3,39 ±
0,05 µmol/L. Hingegen inhibiert das in meta-Stellung substituierte Analogon 82 die
BChE-Aktivität zu 83% mit einer IC50 von 1,82 ± 0,05 µmol/L (Tab. 7).
Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurden weitere Derivate der homologen Reihe
mit einem Propoxy-, Butoxy- und Isopropoxy- Substituenten in Position 3 am Ring B
synthetisiert.
84 x HCl -OCH2CH2CH3
85 x HCl -OC4H9
86 x HCl -OCH2CH(CH3)2
Abbildung 30: Chemische Struktur der Verbindungen 84 x HCl, 85 x HCl und 86 x HCl
(Karlsson et al., 2012)
Es konnte eine Wirkungssteigerung erreicht werden - Verbindung 84 x HCl zeigte
eine IC50 von 0,68 ± 0,04 µmol/L.
NH
NR
AB
HCl
Strukturoptimierung
- 35 -
Verbindung R
76, 84 x HCl 3-(OCH2CH2CH3)
77, 85 x HCl 3-(OC4H9)
78, 86 x HCl 3-(OCH2CH(CH3)2)
79, 87 3-(SCH3)
80, 88 2-(SCH3)
81, 89 x HCl 3-(SCH2CH3)
Tabelle 6: Substitutionsmuster der Verbindungen 76-81, 84 x HCl , 85 x HCl , 86 x HCl 87-88
und 89 x HCl (Karlsson et al., 2012); dazugehöriges Reaktionsschema 2 siehe Abb. 28 auf
Seite 33
Bei der weiteren Kettenverlängerung (Verbindung 85 x HCl ) bzw. Einbau einer
Verzweigung (Verbindung 86 x HCl ) konnte jedoch eine geringfügige Abnahme der
IC50-Werte beobachtet werden.
Desweiteren wurde die Etherfunktion am Phenylring B gegen eine
Thioetherfunktionalität ausgetauscht. Es wurden die Verbindungen 79-81, 87-88 und
89 x HCl erhalten.
Die Substanz 87 inhibierte die BChE bei einem IC50-Wert von 0,28 ± 0,13 µmol/L.
Das entsprechende 2-Methylthioanalogon 88 wies eine deutlich schwächere
Hemmung bei einer IC50 von 3,19 ± 0,47 µmol/L auf. Das 3-Ethylthioderivat 89 x HCl
brachte schlussendlich ein Ergebnis mit einer IC50 von 0,16 ± 0,07 µmol/L.
NH
N
S
NH
N
S
NH
N
S
HCl
87 88 89 x HCl
Abbildung 31: Chemische Struktur der Verbindungen 87, 88 und 89 x HCl (Karlsson et al.,
2012)
Eine weitere Überlegung führte zum Ersatz des Phenylteils B durch einen π-
Überschussaromaten. Als Heteroaromat wurde ein 3-Thienyl- und 2-Furanylrest
gewählt. Die Synthese erfolgte wiederum klassisch nach dem Reaktionsschema 1
und lieferte die Verbindungen 96 x HCl (Karlsson et al., 2012) und 97 x HCl .
Strukturoptimierung
- 36 -
NH
N
S
S
HCl
NH
N
O
S
HCl
96 x HCl 97 x HCl
Abbildung 32: Chemische Struktur der Verbindungen 96 x HCl und 97 x HCl
Die Verbindungen 90-97 wurden nach dem allgemeinen Reaktionsschema 1, wie in
Kapitel 4.1. erläutert, synthetisiert.
Allgemeines Reaktionsschema 1a , Synthese der Verbindungen 90-97
N
N
O
Si
BrBr
BrN
N
O
Si
Br
Br
R1
N
N
O
Si
R1
Br
90, 91
94, 95
26
96, 97
N
NH
R1
N
NH
R1
R2
R2
B(OH)2
R2
N
N
O
R1
Si
ii
iviii
i
R1-B(OH)2
R2
92, 93
vN
NH
R1
R2
HCl
96 x HCl, 97 x HCl
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i/iii) Pd[PPh3]4, K2CO3, Toluol, MeOH, 90°C 16h; (ii) n-
BuLi, THF, -78°C; (iv) HCl, EtOH, reflux; (v) THF, 2M etherische HCl.
Abbildung 33: Allgemeines Reaktionsschema 1 zur Synthese von 2,4(5)-diarylierten
Imidazol-Derivaten
Strukturoptimierung
- 37 -
Die unterschiedlichen Substitutionsmuster der arylierten und diarylierten Imidazol-
Derivate sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Verbindung R 1 R2
90/92 1 S
-
91/93 O
-
94/96 1 S
3-(SCH2CH3)
95/97 O
3-(SCH3)
Tabelle 7: Substitutionsmuster von mono- und diarylierten SEM-geschützten
Imidazolderivaten 1 Karlsson et al., 2012
Eine weitere Überlegung bestand zunächst in der Synthese eines 2-
Aminoimidazolderivats (Little und Webber, 1994). Dieses sollte mit 2,5-
Dimethoxytetrahydrofuran zu 4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(1H-pyrrol-1-yl)-1H-imidazol
(100) umgesetzt werden. Die Verbindung 98 wurde mittels Ringschlussreaktion aus
dem entsprechenden ω-Bromacetophenon und dem N-Acetyl-geschützten Guanidin
synthetisiert (Reaktionsschema 4). Anschließend wurde das Amid 98 unter saurer
Hydrolyse und anschließender Neutralisation zum Amin 99 umgesetzt.
Strukturoptimierung
- 38 -
Reaktionsschema 4a , Synthese der Verbindungen 98-100
98
99
Br
O
O
O
NH2 N
NH O
H
N
NH
O
O
NO
H
N
NH
O
O
NH2
+
N
NH
O
O
N
100
i ii
iii
a Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i) DMF, RT; (ii) conc. HCl, MeOH/H2O Reflux; 6M NaOH; (iii) 2,5-Dimethoxyfuran, Eisessig, reflux.
Abbildung 34: Reaktionsschema 4
Das Produkt der Umsetzung mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zu Verbindung 100
konnte auch nach mehrmaligen Versuchen nicht erhalten werden.
Als Grund für die ausbleibende Umsetzung wird die Mesomerie-stabilisierte
„Guanidin-Partialstruktur“ angenommen. Die Verbindungen 98 und 99 x HCl wurden
ebenfalls auf eine mögliche inhibitorische Wirkung untersucht; es konnte aber
keinerlei Aktivität festgestellt werden.
Die Hypothese, dass ein unsubstituierter Ring an Position 2 des Imidazolkerns,
insbesondere mit einem π-Elektronen-Überschuss Charakter zu einer
Wirkungssteigerung führt, konnte auch hiermit untermauert werden. Die Testung von
4-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1H-Imidazol Hydrochlorid (96 x HCl ) lieferte eine
Inhibition der BChE mit einer IC50 von 0,10 ± 0,01 µmol/L.
Die Verbindung 97 x HCl lieferte eine deutlich schlechtere Hemmung der BChE mit
einem IC50-Wert von 0,56 ± 0,15 µmol/L.
Strukturoptimierung
- 39 -
NH
N
S
S
HCl
NH
N
O
S
HCl
96 x HCl 97 x HCl
Abbildung 35: Chemische Struktur der Verbindungen 96 x HCl und 97 x HCl
Der Sulfidschwefel der Methylsulfanylfunktion der wirksamen Verbindung 87 wurde
mittels Oxone®-Reagenz zum entsprechenden Sulfonschwefel oxidiert
(Reaktionsschema 5).
Das Oxidationsprodukt 101 wurde auf seine inhibierende Wirkung hin untersucht. Es
musste allerdings festgestellt werden, dass die hemmende Aktivität auf die BChE
nach Oxidation des Schwefels verloren geht.
Reaktionsschema 5a Synthese der Verbindung 101
N
NH
S iN
NH
SO
O
87 101
Reagenzien und Reaktionsbedingungen: (i) MeOH/H2O, Oxone®, nach 1h NH4OH.
Abbildung 36: Reaktionsschema 5
5.2. Charakterisierung der Inhibition an den Cholin esterasen
5.2.1. IC50-Werte der optimierten Verbindungen an der BChE
Als Referenzsubstanzen sind wiederum die IC50-Werte der BChE-Inhibition und die
prozentuelle Hemmung der AChE für Galantamin, Physostigmin und N1,N8-
Bisnorcymserin mit angegeben.
Strukturoptimierung
- 40 -
Verbindung
BChE 1
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität LogP *
NH
NO
82
83 1,8 ±
0,1 -2,9 9,9 ± 2,9 140 1,1
NH
NO
83
76 3,4 ±
0,1 2,1 8,7 ± 1,6 74 1,1
NH
NO
HCl
84 x HCl
97 0,68 ±
0,05 -1,4 5,2 ± 0,0 370 1,5
NH
NH9C4O
HCl
85 x HCl
99 0,86 ±
0,04 0,38
-0,59 ±
2,18 290 1,9
NH
N
O
HCl
86 x HCl
98 0,98 ±
0,04 0,82 -7,5 ± 0,6 260 1,9
NH
N
S
87
98 0,18 ±
0,06 -2,9 14 ± 1 1400 2,1
NH
N
S
88
85 3,2 ±
0,5 -0,21 9,4 ± 3,6 78 2,1
Strukturoptimierung
- 41 -
Verbindung
BChE 1
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität LogP *
NH
N
S
HCl
89 x HCl
99 0,16 ±
0,07 10 9,7 ± 3,3 1600 2,5
NH
N
S
S
HCl
96 x HCl
100 0,10 ±
0,01 3,7
-0,34 ±
2,32 2500 2,3
NH
NOS
HCl
97 x HCl
- 0,56 ±
0,15 - - - -
N
NH
O
O
NHO
98
0,63 - - - - -
N
NH
O
O
NH2
HCl
99 x HCl
8,77 - - - - -
NH
N
SOO
HCl
101 x HCl
23,54 - - - - -
Strukturoptimierung
- 42 -
Verbindung
BChE 1
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
BChE 1
IC50
[µmol/L]
AChE 2
Inhibition
[%]
(10
µmol/L)
AChE 2
Inhibition
[%]
(250
µmol/L)
Selektivität LogP *
Physostigmin - 2,1 ±
0,5 -
1,8 ± 0,2 a
0,86 -
Galantamin - 20 ± 3 - 1,4 ± 0,2
b 0,07 1,8
N1,N8-Bisnorcymserin - 0,038 ±
0,004 - 24 ± 1 620 -
1 BChE (EC 3.1.1.8., BChE aus Pferdeserum, Sigma-Aldrich, USA) 2 AChE (EC 3.1.1.7., AChE vom Zitteraal, Sigma-Aldrich, USA)
* LogP-Werte berechnet mittels MOE 2008.10 a Järvinen et al., 2011 b Adsersen et al., 2007
Tabelle 8: Ergebnisse der Wirkung der Verbindungen 82, 83, 84 x HCl, 85 x HCl, 86 x HCl,
87, 88, 89 x HCl, 96 x HCl, 97 x HCl, 98, 99 x HCl und 101 x HCl auf die Aktivität der AChE
und BChE (Karlsson et al., 2012)
5.2.2. Wirkmechanismus und Lipophilie
Die Inhibitorkinetik wurde mittels Lineweaver-Burk- und Dixon-Plot untersucht.
Der Wirkmechanismus der potentesten Verbindung 96 x HCl weist auf eine nicht
kompetetive Hemmung der BChE hin. Der Ki-Wert beträgt 0,073 ± 0,011 µmol/L
(Karlsson et al., 2012).
Der LogP-Wert von 96 x HCl liegt bei 2,3, weswegen eine mögliche Hirngängigkeit
der Substanz angenommen werden kann. Darüber hinaus liegt er höher als der
LogP-Wert vom therapeutisch verwendeten Galantamin (LogP 1,8).
Strukturoptimierung
- 43 -
5.3. Inhibitorische Wirkung auf die ββββ-Amyloid-Fibrillogenese
Der potenteste BChE-Inhibitor, Verbindung 96 x HCl , wurde auf eine mögliche
inhibierende Wirkung auf die β-Amyloid-Fibrillaggregation mittels Thioflavin-T-Assay,
welcher in Kapitel 8.2.2. näher beschrieben ist, untersucht.
Thioflavin-T besitzt die Eigenschaft, an amyloide Strukturen zu binden. Durch diese
Interaktion kommt es zu einer Verschiebung des Absorptions- (λ = 385 zu 450 nm)
und Emissionspektrums (λ = 445 zu 482 nm) des Farbstoffes.
Die Verbindung 96 x HCl liefert einen IC50-Wert von 5,8 µmol/L auf die β-Amyloid-
Aggregation (Karlsson et al., 2012).
Abbildung 37: Inhibierende Wirkung der Verbindung 96 x HCl auf die Aβ(1-40) Protein-
Aggregation (Karlsson et al., 2012)
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 44 -
6. Untersuchungen an der glatten Muskulatur
Die Verbindungen, die eine inhibitorische Wirkung auf die BChE aufwiesen, wurden
am Department für Pharmakologie und Toxikologie unter der Leitung von Ao. Univ.-
Prof. Dr. Christian Studenik auf eine mögliche relaxierende Wirkung an der glatten
Muskulatur untersucht.
Die Verbindungen 96 x HCl und 89 x HCl haben sich als potente Substanzen mit
einer vasodilatierenden Wirkung an der Arteria pulmonalis herausgestellt.
Bei Verbindung 96 x HCl wurde eine vasodilatierende Wirkung an der Arteria
pulmonalis mit einer EC50 von 6,6 µmol/L und bei 89 x HCl mit einer EC50 von 4,85
µmol/L erreicht.
Die Verbindung 85 x HCl mit einer EC50 von 1,95 µmol/L erwies sich als wirksamste
Substanz an der Aorta.
NH
NO
HCl
NH
NS
HCl
NH
N
S
S
HCl
85 x HCl 89 x HCl 96 x HCl
Abbildung 38: Chemische Struktur der Verbindungen 85 x HCl, 89 x HCl und 96 x HCl
(Karlsson et al., 2012) Im folgenden Kapitel werden die Ergebnisse der eigenen Testung auf eine mögliche
relaxierende Wirkung an verschiedenen isolierten Organpräparaten des
Meerschweinchens erläutert.
Des Weiteren werden die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen von
ausgewählten Verbindungen, die in Form von Diplomarbeiten durchgeführt worden
sind, dargestellt. Es wurden Substanzen für die Testung ausgewählt, welche eine
hemmende Wirkung auf die Aktivität der BChE mit einer IC50 < 5 µmol/L aufwiesen.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 45 -
6.1. Biologische Ergebnisse von Verbindung 97 x HCl
Die pharmakologische Untersuchung der Verbindung 2-(Furan-2-yl)-5-[3-
(methylsulfanyl)phenyl]-1H-imidazol Hydrochlorid (97 x HCl) zeigte eine
vasodilatierende Wirkung auf die Gefäße der Aorta und der Arteria pulmonalis.
NH
NOS
HCl
97 x HCl
Abbildung 39 : Chemische Struktur der Verbindung 97 x HCl
Aorta
Die Versuchsanordnung wie auch die praktische Durchführung der Untersuchung
werden in Kapitel 8.2.3. erörtert.
Um die Kontraktionskraft (fc) des Aortenringes zu messen, wurde das Präparat mit
einer 90 mM Kaliumchlorid-Lösung maximal vorkontrahiert. Die Substanz 97 als
Hydrochlorid wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und kumulativ in den Konzentrationen
3, 10, 30 und 100 µmol/L in einem Abstand von 45 Minuten zupipettiert. Um
statistisch haltbare Aussagen treffen zu können, wurden mindestens drei Versuche
durchgeführt.
Für jeden Versuch wurde ein Kontrollwert (100 %) der Kontraktionskraft ermittelt;
dieser betrug im Durchschnitt 8,36 ± 1,33 mN.
Die Verbindung 97 x HCl zeigt an den Aortenringen eine dilatierende Wirkung mit
einer EC50 von 23,5 µmol/L.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 46 -
97 x HCl
[µmol/L]
fc ± SEM
[mN]
fc ± SEM
[%] Anzahl der Versuche n Irrtumswahr-scheinlichkeit P
Kontrolle 0 9,41 ± 1,43 0 ± 0,00 4 -
3 8,52 ± 1,41 -9,93 ± 2,19 4 n.s.
10 7,30 ± 1,32 -23,27 ± 2,98 4 0,01
30 3,97 ± 1,06 -58,35 ± 6,64 4 0,01
100 1,63 ± 1,21 -84,42 ± 9,25 4 0,01
Tabelle 9: Angabe der arithmetischen Mittelwerte der Kontraktionskraft und ihrer
Standardfehler in mN und in Prozent, wie auch die Anzahl der Versuche. Die Wirkung der
Verbindung 97 x HCl an der Aorta war signifikant.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 47 -
Konz.(µmol/L)
3 10 30 100
Abn
ahm
e de
r K
ontr
aktio
nskr
aft
(%)
-125
-100
-75
-50
-25
0
0
Aorta
EC50 = 23,5 µmol/L
n = 4, 5n*HCl
Abbildung 40: Konzentrations-Wirkungskurve der Verbindung 97 x HCl an der Aorta
Abbildung 40 zeigt die graphische Darstellung der Abnahme der Kontraktionskraft an
der isolierten Aorta nach der kumulativen Zugabe der Substanz 97 x HCl . Dabei sind
auf der Abszisse die Konzentrationen der Testsubstanz in µmol/L angegeben, auf
der Ordinate die Abnahme der Kontraktionskraft in %. Die arithmetischen Mittelwerte
sind als Punkte dargestellt und ihre Standardfehler als Balken. Die EC50 wurde
mittels unterbrochener Linie graphisch ermittelt.
Aorta
EC50 = 23,5 µmol/L
n=4, 97 x HCl
NH
NOS
HCl
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 48 -
Arteria pulmonalis
Die Versuchsanordnung, wie auch die praktische Durchführung der Untersuchung
wird in Kapitel 8.2.3. erörtert.
Um die Kontraktionskraft (fc) der Arteria pulmonalis zu bestimmen, wurde das
Präparat mit einer 90 mM Kaliumchlorid-Lösung maximal vorkontrahiert. Die
Substanz 97 x HCl wurde in Dimethylsulfoxid gelöst und kumulativ in den
Konzentrationen 3; 10; 30 und 100 µmol/L in einem Abstand von 45 Minuten
zupipettiert. Es wurden drei Versuche durchgeführt.
Die Arteria pulmonalis dilatierte bei einer Konzentration von 3 µmol/L bezogen auf
den Kontrollwert um 12,26 % und bei 30 µmol/L um 53,87 %. Die EC50 wurde bei
25,5 µmol/L ermittelt.
97 x HCl
[µmol/L]
fc ± SEM
[mN]
fc ± SEM
[%] Anzahl der Versuche n Irrtumswahr-scheinlichkeit P
Kontrolle 0 8,36 ± 1,33 0 ± 0,00 3 -
3 7,44 ± 1,45 -12,26 ± 5,05 3 n.s.
10 6,28 ± 1,34 -26,48 ± 5,71 3 0,05
30 4,00 ± 1,03 -53,87 ± 5,43 3 0,01
100 1,03 ± 0,67 -89,49 ± 6,00 3 0,01
Tabelle 10: Angabe der arithmetischen Mittelwerte der Kontraktionskraft und ihre
Standardfehler in mN und in Prozent, wie auch die Anzahl der Versuche. Die Wirkung der
Verbindung 97 x HCl an der Arteria pulmonalis war signifikant.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 49 -
Konz.(µmol/L)
3 10 30 100
Abn
ahm
e de
r K
ontr
aktio
nskr
aft
(%)
-125
-100
-75
-50
-25
0
0
Arteria pulmonalis
EC50 = 25,5 µmol/L
n = 3, 5n*HCl
Abbildung 41: Konzentrations-Wirkungskurve der Verbindung 97 x HCl an der Arteria
pulmonalis
Abbildung 41 zeigt den Einfluss der Verbindung 97 x HCl an der glatten Muskulatur
der Arteria pulmonalis. Auf der Abszisse sind die jeweiligen Konzentrationen der
Testsubstanz in µmol/L angegeben und auf der Ordinate die Abnahme der
Kontraktionskraft in %. Die arithmetischen Mittelwerte werden mit Punkten
dargestellt, deren Standardfehler in Form von Balken. Mittels der unterbrochenen
Linie wurde die EC50 graphisch ermittelt.
NH
NOS
HCl
Arteria pulmonalis
EC50 = 25,5 µmol/L
n=3, 97 x HCl
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 50 -
Atrium cordis dextrum
Der genaue Versuchsablauf am rechten Vorhof ist in Kapitel 8.2.3. beschrieben. Um
den Einfluss der Substanz 97 x HCl auf die Schlagfrequenz zu ermitteln, wurden drei
Versuche durchgeführt. Während es zu einer geringen Abnahme der Schlagfrequenz
bei den Konzentrationen 3 und 10 µmol/L kam, nahm die Schlagfrequenz bei 30
µmol/L um 59 Schläge (Kontrolle 172 Schläge) ab. Eine EC50 konnte nicht ermittelt
werden.
97 x HCl
[µmol/L]
f ± SEM
f ± SEM
[%] Anzahl der Versuche n Irrtumswahr-scheinlichkeit P
Kontrolle 0 172 ± 14,81 0 ± 0,00 3 -
3 145 ± 10,41 -15,13 ± 4,35 3 n.s.
10 125 ± 8,66 -26,67 ± 5,07 3 n.s.
30 113 ± 9,33 -34,10 ± 4,04 3 0,01
100 95 ± 7,64 -44,50 ± 2,47 3 0,01
Tabelle 11: Angabe der arithmetischen Mittelwerte der Schlagfrequenz und ihre
Standardfehler und die Abnahme in Prozent, wie auch die Anzahl der Versuche. Die Wirkung
der Verbindung 97 x HCl am Atrium cordis dextrum war signifikant.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 51 -
0
Atrium cordis dextrum
n = 3 5n*HCl
Konz.(µmol/L)
3 10 30 100
Abn
ahm
e de
r S
chla
gfre
quen
z (%
)
-100
-75
-50
-25
0
25
Abbildung 42: Konzentrations-Wirkungskurve der Verbindung 97 x HCl an rechten
Vorhöfen
Die Graphik stellt die Wirkung der Verbindung 97 x HCl auf isolierte rechte Vorhöfe
dar. Auf der Abszisse sind die Konzentrationen der Testsubstanz in µmol/L
aufgetragen, auf der Ordinate die Abnahme der Schlagfrequenz in %. Die Punkte
markieren die arithmetischen Mittelwerte der Schlagfrequenz aus drei Versuchen, die
Balken geben ihre Standardfehler an.
NH
NOS
HCl
Atrium cordis dextrum
n=3, 97 x HCl
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 52 -
Musculus papillaris
Der genaue Versuchsablauf der Untersuchung der möglichen Wirkung der Substanz
97 x HCl auf die Kontraktionskraft des Papillarmuskels ist in Kapitel 8.2.3.
beschrieben.
Es wurden drei Versuche durchgeführt.
Bei einer Konzentration von 3 µmol/L kam es zu einer leichten Abnahme der
Kontraktionskraft um 3,42 % gegenüber der Kontrolle von 100 % auf 96,58 %. Bei
der nächsten Konzentrationsstufe von 10 µmol/L war eine schwach positiv inotrope
Wirkung zu vermerken mit einer Steigerung um 6,66 % auf 103,24 % gegenüber der
Kontrolle.
Ab einer Konzentration von 30 µmol/L ist eine Abnahme zu verzeichnen, die bei 100
µmol/L eine Reduktion der Kontraktionskraft um 18,96 % verursacht.
97 x HCl
[µmol/L]
fc ± SEM
[mN]
fc ± SEM
[%] Anzahl der Versuche n Irrtumswahr-scheinlichkeit P
Kontrolle 0 1,25 ± 0,09 0 ± 0,00 3 -
3 1,20 ± 0,03 -3,42 ± 5,62 3 n.s.
10 1,29 ± 0,08 3,24 ± 4,42 3 n.s.
30 1,20 ± 0,07 -4,18 ± 1,53 3 n.s.
100 1,03 ± 0,19 -18,96 ± 10,45 3 n.s.
Tabelle 12: Angabe der arithmetischen Mittelwerte der Kontraktionskraft und ihre
Standardfehler in mN und in Prozent, wie auch die Anzahl der Versuche. Die Wirkung der
Verbindung 97 x HCl am Musculus papillaris war nicht signifikant.
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 53 -
Konz.(µmol/L)
3 10 30 100
Abn
ahm
e de
r K
ontr
aktio
nskr
aft
(%)
-100
-75
-50
-25
0
25
0
Muscullus papillaris
n = 3, 5n*HCl
Abbildung 43: Konzentrations-Wirkungskurve der Verbindung 97 x HCl am Papillarmuskel
Die Graphik zeigt die Änderung der Kontraktionskraft nach Zugabe der Testsubstanz
97 x HCl an isolierten Papillarmuskeln. Die Konzentrationen der Testsubstanz sind
auf der Abszisse aufgetragen, die Kontraktionsabnahme in % auf der Ordinate. Die
Punkte stellen die arithmetischen Mittelwerte, die Balken die Standardfehler dar.
NH
NOS
HCl
Musculus papillaris
n=3, 97 x HCl
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 54 -
6.2. Übersicht der biologischen Ergebnisse weiterer Verbindungen
Vollständigkeitshalber sind ebenfalls die IC50-Werte der BChE-Inhibition angegeben.
Die Testung dieser Derivate erfolgte im Rahmen von Diplomarbeiten unter der
Leitung von Ao. Univ.-Prof. Dr. Christian Studenik.
Alle angegebenen Werte sind in µmol/L angeführt.
Verbindung Aorta Arteria
pulmonalis
Atrium
cordis
dextrum
Musculus
papillaris
BChE 1
IC50
[µmol/L]
N
NH
O
OHCl
56 x HCl
(Hager S.; Diplomarbeit 2011,
Universität Wien)
> 100 > 100 > 100 > 100 > 10
O
O
NH
N
O
OO
60
(Maier L.; Diplomarbeit 2011,
Universität Wien)
> 100 > 100 > 100 > 100 > 10
NH
N
OO
O O
62
(Begovic M.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
> 100 > 100 > 100 > 100 > 10
O
O
NH
N
N
65
(Dalija A.; Diplomarbeit 2011,
Universität Wien)
47 > 100 > 100 > 100 > 10
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 55 -
Verbindung Aorta Arteria
pulmonalis
Atrium
cordis
dextrum
Musculus
papillaris
BChE 1
IC50
[µmol/L]
O
NH
N
N
O
66
(Hager S.; Diplomarbeit 2011,
Universität Wien)
> 100 > 100 > 100 > 100 >10
N
N
OO
O
O
73
(Micic V.; Diplomarbeit 2012,
Universität Wien)
93 59,3 > 100 > 100 -
NH
NOHCl
84 x HCl
(Maier L.; Diplomarbeit 2011,
Universität Wien)
19,8 18,5 38 > 100 0,18 ±
0,06
NH
NH9C4OHCl
85 x HCl
(Sejdinovic A.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
> 100 40,15 38,8 77,7 3,2 ± 0,5
NH
N
O
HCl
86 x HCl
(Begovic M.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
6,1 4,85 31,5 100 0,16 ±
0,07
Untersuchungen an der glatten Muskulatur
- 56 -
Verbindung Aorta Arteria
pulmonalis
Atrium
cordis
dextrum
Musculus
papillaris
BChE 1
IC50
[µmol/L]
NH
N
S
87
(Loser M.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
17,5 20 35,5 13,6 0,68 ±
0,05
NH
N
S
88
(Andic M.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
1,95 24,5 41 > 100 0,86 ±
0,04
NH
N
S
HCl
89 x HCl
(Imamovic L.; Diplomarbeit
2012, Universität Wien)
21 19,5 71 > 100 0,98 ±
0,04
NH
N
S
SHCl
96 x HCl
(Koch K.; Diplomarbeit in
Prep., Universität Wien)
15,05 6,6 7,3 38 0,10 ±
0,01
1 BChE (EC 3.1.1.8., BChE aus Pferdeserum, Sigma-Aldrich, USA)
Tabelle 13: Biologische Aktivität der Substanzen 56 x HCl; 60; 62; 65; 66; 73; 84 x HCl; 85
x HCl; 86 x HCl; 87; 88; 89 x HCl und 96 x HCl
Diskussion
- 57 -
7. Diskussion
Die im Rahmen der vorliegenden Dissertation synthetisierten Diarylimidazol-
Verbindungen wurden hinsichtlich einer inhibitorischen Aktivität auf Cholinesterasen
untersucht. Es konnten Verbindungen mit einem hohen inhibitorischen Potenzial
selektiv auf die Butyrylcholinesterase gefunden werden.
Als stärkstes Diarylimidazol-Derivat hat sich 5-(3-Ethylthiophenyl)-2-(thiophen-3-yl)-
1H-imidazol Hydrochlorid (96 x HCl ) mit einem IC50-Wert von 0,10 ± 0,01 µmol/L
herausgestellt. Das Parasympathomimetikum Physostigmin, welches aufgrund der
schweren Nebenwirkungen nicht mehr bei Morbus Alzheimer Anwendung findet und
nur mehr lokal bei der Glaukomtherapie eingesetzt wird, weist im Vergleich dazu eine
IC50 von 2,1 ± 0,5 µmol/L auf.
Galantamin, ein Antidementivum, welches bei der Therapie von Morbus Alzheimer
indiziert ist, weist einen IC50-Wert von 20 ± 3 µmol/L auf.
Es konnte eine 20-fache Steigerung des inhibitorischen Potenzials gegenüber
Physostigmin und eine annähernd 200-fache Erhöhung gegenüber Galantamin
erreicht werden. Die Substanz 96 x HCl weist eine Selektivität von 2500 (IC50
AChE/IC50 BChE) auf.
NH
N
AB
R NH
N
S
S
HCl
96 x HCl
Abbildung 44: Allgemeine Formel 2,4(5)-Diarylimidazol-Derivat und Struktur von
Verbindung 96 x HCl
Ein weiterer Aspekt, der die Verbindung 96 x HCl (Karlsson et al., 2012) besonders
für die Therapie von Morbus Alzheimer klassifiziert, ist die Inhibierung der Amyloid-β-
Aggregation bei einem IC50-Wert von 5,8 µmol/L. Diese duale Wirkung, d.h.
einerseits die selektive Hemmung der BChE mit einer IC50 von 0,10 ± 0,01 µmol/L
und andererseits die gleichzeitige Inhibition der Bildung von β-Amyloid-Plaques
machen diese Substanzgruppe sehr attraktiv. Anhand der erhaltenen Ergebnisse der
getesteten Verbindungen konnten strukturelle Gemeinsamkeiten gefunden werden.
Diskussion
- 58 -
Substituenten wie Methoxy-, Ethoxy- bzw. Thioetherfunktionalitäten am Ring B in
Position 2 (ortho-Position) führen zu einer deutlichen Verminderung der
inhibitorischen Aktivität auf die BChE. Die Verbindung 72 x HCl (Karlsson et al.,
2012) mit einer 2,3-Dimethoxy-Gruppierung am Ring B führt zu einer weiteren
Reduktion der Aktivität (IC50 12 ± 2 µmol/L).
NH
N
OO
HCl
72 x HCl
Abbildung 45: Chemische Struktur von Verbindung 72 x HCl
Alkoxy-Substituenten in Position 3 (meta-Position) am Ring B führen zu einem
idealen Substitutionsmuster für die Wirksamkeit der Verbindungen.
Alkoxy-Substituenten in Position 3 am Ring B führen in folgender Reihenfolge:
Ethoxy < Methoxy < Isobutoxy < Butoxy < Propoxy zu einer deutlichen Verstärkung
der Wirkung.
Der Austausch der Etherfunktion gegen Thioetherfunktionalitäten führt zu einer
nochmaligen Wirkungsverstärkung um den Faktor 4,7, wobei die Ethylthio-Gruppe
(Verbindung 89 x HCl ) aufgrund der stärkeren Wirkung der Methylthiofunktion
(Verbindung 87) vorzuziehen ist.
NH
N
S
NH
N
S
HCl
87 89 x HCl
[µmol/L]
87
[µmol/L]
89 x HCl
BChE IC50 = 0,18 ± 0,06 IC50 = 0,16 ± 0,07
Aorta EC50 = 19,8 EC50 = 6,1
Arteria pulmonalis EC50 = 18,5 EC50 = 4,85
Atrium cordis dextrum EC50 = 38 EC50 = 31,5
Musculus papillaris EC50 > 100 EC50 = 100
Abbildung 46: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindungen 87 und 89 x HCl
Diskussion
- 59 -
Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Wirkung ist der unsubstituierte Phenylring A.
Mono- oder Disubstitution am Ring A führt zum Verlust der Wirkung, wie zum
Beispiel im Fall der Verbindungen 56 x HCl und 62.
N
NH
O
O
HCl
NH
N
OO
O O
56 62
[µmol/L]
56 x HCl
[µmol/L]
62
BChE IC50 >10 IC50 >10
Aorta EC50 > 100 EC50 > 100
Arteria pulmonalis EC50 > 100 EC50 > 100
Atrium cordis dextrum EC50 > 100 EC50 > 100
Musculus papillaris EC50 > 100 EC50 > 100
Abbildung 47: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindungen 56 x HCl und 62
Es wird vermutet, dass entweder stereoelektronische Effekte dieser Substituenten
am Ring A zu einem Wirkungsverlust führen und/oder auch eine sterische Hinderung
die Ursache für die fehlende Bindung am aktiven Zentrum des Enzyms ist.
Der potenteste Inhibitor dieser Derivate, die Verbindung 96 x HCl , weist statt des
Phenylrings einen 2-Thienylrest auf. Der Ersatz des Phenylringes durch Thienyl (π-
elektronenüberschuss-Aromat) führt zu einer Potenzierung der inhibitorischen
Wirkung auf die BChE.
Aufgrund dieser Daten lässt sich zusammenfassend sagen, dass bei 2,4(5)-
Diarylimidazol-Derivaten für die selektive inhibierende Wirkung an der BChE
folgende Strukturelemente am Molekül essenziell sind:
1. Am Ring B in Position 3 (meta-) ein elektronenliefernder Substituent, wobei
Thioether zu bevorzugen sind.
2. Ring A ein π-elektronenreicher unsubstituierter Aromat (Phenyl), wobei
heterocyclische π-Elektronenüberschuss-Aromaten (z.B. Thiophen) vorzuziehen sind.
Diskussion
- 60 -
Im zweiten Teil der biologischen Untersuchung wurden ausgesuchte Derivate auf die
vasodilatierende Wirkung an isolierten Gefäßen vom Meerschweinchen wie der Aorta
und der Arteria pulmonalis untersucht. Es wurde ebenfalls auf eine mögliche inotrope
und chronotrope Wirkung an isolierten Herzpräparaten getestet.
Besonders auffallend bei den Ergebnissen war die starke Wirkung jener Substanzen
auf die Gefäße, welche auch eine inhibitorische Wirkung auf die BChE zeigten. Diese
Substanzen wiesen ebenfalls am Ring B in Position 3 einen lipophilen Substituenten
und einen π-elektronenreichen Aromaten an Position 2 des Imidazols auf.
Die duale Wirkung der potentesten Derivate lässt vermuten, dass durch die
Hemmung des Abbaus von ACh dieses in Gefäßen vermehrt am muskarinischen
ACh-Rezeptor der Endothelzellen gebunden wird. Die Stimulierung des m-ACh-
Rezeptors führt zur Freisetzung des Endothelium-derived relaxing factor (EDRF)
(Furchgott, Zawadzki, 1980; Furchgott et al., 1981). Dieser Faktor wurde in einer
späteren Arbeit als Stickstoffmonoxid (NO) identifiziert (Furchgott, 1988). Die
Freisetzung von NO führt in weiterer Folge zur Vasodilatation der Gefäße, wie z.B.
der Aorta und der Arteria pulmonalis.
Der weiteren Untersuchung bedarf es, ob dieses Phänomen auch an den
Cerebralgefäßen zu beobachten ist. Diese duale Wirkung wäre bei der Therapie von
Morbus Alzheimer von bedeutendem Vorteil, da bei dieser Erkrankung die
Hirnischämie ebenfalls einen negativen Einfluss auf die kognitiven Funktionen hat.
Verbindungen wie 56 x HCl , 60 und 62, welche an beiden Ringen einfach, doppelt
bzw. dreifach mit Methoxygruppen substituiert sind, zeigen keine Wirkung an
Herzmuskelpräparaten und isolierten Gefäßpräparaten.
Diskussion
- 61 -
N
NH
O
O
O
O
NH
N
O
OO
NH
N
OO
O O
56 x HCl 60 62
[µmol/L]
56 x HCl
[µmol/L]
60
[µmol/L]
62
BChE IC50 > 10 IC50 > 10 IC50 >10
Aorta EC50 > 100 EC50 > 100 EC50 > 100
Arteria pulmonalis EC50 > 100 EC50 > 100 EC50 > 100
Atrium cordis dextrum EC50 > 100 EC50 > 100 EC50 >100
Musculus papillaris EC50 > 100 EC50 > 100 EC50 >100
Abbildung 48: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindungen 56 x HCl , 60
und 62
Die Derivate 65 und 66 weisen an Position 2 des Imidazolkerns einen Pyridinring,
also einen π-Elektronen-Unterschussaromaten und am Ring B eine zweifache
Methoxysubstitution auf. Das Derivat 66 zeigt keine vasodilatierende Wirkung an den
isolierten Gefäßen.
Die Verbindung 65 hingegen stellt eine Ausnahme dar und zeigt eine mäßige
dilatierende Wirkung mit einem EC50-Wert von 47 µmol/L am Aortenring.
O
O
NH
N
N
O
NH
N
N
O
65 66
[µmol/L]
65
[µmol/L]
66
BChE IC50 > 10 IC50 > 10
Aorta EC50 = 47 EC50 > 100
Arteria pulmonalis EC50 > 100 EC50 > 100
Atrium cordis dextrum EC50 > 100 EC50 > 100
Musculus papillaris EC50 > 100 EC50 > 100
Abbildung 49: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindungen 65 und 66
Diskussion
- 62 -
Verbindung 85 x HCl weist die stärkste vasodilatierende Wirkung an der Aorta mit
einem EC50-Wert von 1,95 µmol/L auf. Ebenfalls konnte eine mäßig
gefäßerweiternde Wirkung an der Arteria pulmonalis mit einer EC50 von 24,5 µmol/L
erreicht werden.
Weiters wurde eine negative inotrope Wirkung mit einem EC50-Wert von 41 µmol/L
gemessen.
NH
NH9C4O
HCl
85 x HCl
[µmol/L]
85 x HCl
BChE IC50 = 0,86 ± 0,04
Aorta EC50 = 1,95
Arteria pulmonalis EC50 = 24,5
Atrium cordis dextrum EC50 = 41,0
Musculus papillaris EC50 > 100
Abbildung 50: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 85 x HCl
Interessant ist, dass das Propoxy-Analogon 84 x HCl von Verbindung 85 x HCl eine
um den Faktor 9 schwächere Wirkung an der Aorta mit einer EC50 von 17,5 µmol/L
aufweist und eine annähernd gleichstarke Wirkung an der Arteria pulmonalis mit
einem Wert von 20 µmol/L. Weiters ist eine unerwünschte negative chronotrope und
inotrope Wirkung zu beobachten.
NH
NO
HCl
84 x HCl
[µmol/L]
84 x HCl
BChE IC50 = 0,68 ± 0,05
Aorta EC50 = 17,5
Arteria pulmonalis EC50 = 20
Atrium cordis dextrum EC50 = 35,5
Musculus papillaris EC50 = 13,6
Abbildung 51: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 84 x HCl
Diskussion
- 63 -
Die Verbindung 86 x HCl , das Isobutoxyanalogon von 84 x HCl weist vergleichbare
EC50-Werte an der Aorta und Arteria pulmonalis auf. Die negative chronotrope
Wirkung auf den rechten Vorhof ist etwa um den Faktor 2 reduziert.
NH
N
O
HCl
86 x HCl
[µmol/L]
86 x HCl
BChE IC50 = 0,98 ± 0,04
Aorta EC50 = 21
Arteria pulmonalis EC50 = 19,5
Atrium cordis dextrum EC50 = 71
Musculus papillaris EC50 >100
Abbildung 52: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 86 x HCl
5-(3-Methylthiophenyl)-2-phenyl-1H-imidazol (87) weist eine mäßige vasodilatierende
Wirkung an der Aorta mit einem EC50-Wert von 19,8 µmol/L und auf der Arteria
pulmonalis von 18,5 µmol/L. Leider ist bei dem Derivat die unerwünschte negativ
inotrope Wirkung bei einem EC50-Wert von 38 µmol/L zu beobachten.
NH
N
S 87
[µmol/L]
87
BChE IC50 = 0,18 ± 0,06
Aorta EC50 = 19,8
Arteria pulmonalis EC50 = 18,5
Atrium cordis dextrum EC50 = 38
Musculus papillaris EC50 > 100
Abbildung 53: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 87
Diskussion
- 64 -
Das 2-Methylthio-Analogon 88 von Verbindung 87 weist keine vasodilatierende
Wirkung (IC50 >100 µmol/L) an der Aorta auf sowie eine Verringerung der Wirkung an
der Arteria pulmonalis um den Faktor 2. Der EC50-Wert betrug im Vergleich zu
Verbindung 87 mit 18,5 µmol/L nur mehr 40,15 µmol/L.
NH
N
S
88
[µmol/L]
88
BChE IC50 = 3,2 ± 0,5
Aorta EC50 > 100
Arteria pulmonalis EC50 = 40,15
Atrium cordis dextrum EC50 = 38,8
Musculus papillaris EC50 = 77,7
Abbildung 54: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 88
Bemerkenswert ist auch die vergleichbare negativ inotrope Wirkung des Derivats bei
einem Wert von 38,8 µmol/L, jedoch zusätzlich verbunden mit einem negativ
chronotropen Effekt bei einer EC50 von 77,7 µmol/L.
Bei der Verbindung 101 x HCl wurde die Methylthiofunktion an Position 3 der
Verbindung 87 des Ringes B mit dem Oxone® Reagenz zur Sulfonfunktionalität
oxidiert. Im Vergleich zu 87 nimmt die vasodilatierende Wirkung an der Aorta
annähernd um den Faktor 5 ab, und die EC50 betrug 93 µmol/L. Ebenso ist die
Abnahme der Wirkung an der Arteria pulmonalis zu beobachten, von einem Wert von
18,5 µmol/L bei 87 auf 59,3 µmol/L bei Verbindung 101 x HCl .
Diskussion
- 65 -
NH
N
SOO
HCl
101 x HCl
[µmol/L]
101 x HCl
BChE IC50 > 10
Aorta EC50 = 93
Arteria pulmonalis EC50 = 59,3
Atrium cordis dextrum EC50 > 100
Musculus papillaris EC50 > 100
Abbildung 55: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 101 x HCl
Die Verbindung 89 x HCl , das 3-Ethylthio-Analogon von 87, weist eine um den
Faktor 3 stärkere dilatierende Wirkung an der Aorta mit einem EC50-Wert von 6,1
µmol/L auf. An der Arteria pulmonalis ist eine annähernd 4-fach stärkere Wirkung mit
einem EC50-Wert von 4,85 µmol/L zu verzeichnen.
NH
N
S
HCl
89 x HCl
[µmol/L]
89 x HCl
BChE IC50 = 0,16 ± 0,07
Aorta EC50 = 6,1
Arteria pulmonalis EC50 = 4,85
Atrium cordis dextrum EC50 = 31,5
Musculus papillaris EC50 > 100
Abbildung 56: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 89 x HCl
Diskussion
- 66 -
Der potenteste BChE-Inhibitor, die Verbindung 96 x HCl, weist ein starkes, jedoch
unselektives Wirkungsspektrum auf Gefäß- und Herzpräparate auf.
Die vasodilatierende Wirkung auf die Gefäße, die Aorta und die Arteria pulmonalis,
ist bei einem EC50-Wert von 15,05 µmol/L und 6,6 µmol/L vorhanden. Ebenso ist ein
stark negativ inotroper Effekt bei 7,3 µmol/L und negativ chronotroper Effekt zu
beobachten.
NH
N
S
S
HCl
96 x HCl
[µmol/L]
96 x HCl
BChE IC50 = 0,10 ± 0,01
Aorta EC50 = 15,05
Arteria pulmonalis EC50 = 6,6
Atrium cordis dextrum EC50 = 7,3
Musculus papillaris EC50 = 38
Abbildung 57: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 96 x HCl
Bei 5-(3-Methylthiophenyl)-2-(2-furanyl)-1H-imidazol Hydrochlorid (97 x HCl ) ist eine
annähernd mit 96 x HCl vergleichbare, gute vasodilatierende Wirkung an den
Gefäßen zu beobachten. An der Aorta ist ein EC50-Wert von 23,5 µmol/L und an der
Pulmonalarterie ein Wert von 25,5 µmol/L gemessen worden.
NH
NOS
HCl
97 x HCl
[µmol/L]
97 x HCl
BChE IC50 = 0,56 ± 0,15
Aorta EC50 = 23,5
Arteria pulmonalis EC50 = 25,5
Atrium cordis dextrum EC50 > 100
Musculus papillaris EC50 > 100
Abbildung 58: Chemische Struktur, IC50 und EC50-Werte der Verbindung 97 x HCl
Diskussion
- 67 -
Zusammenfassend lässt sich die Aussage treffen, dass 2,4(5)-Diarylimidazol-
Derivate für die spasmolytische bzw. vasodilatierende Wirkung an Gefäßen folgende
Strukturelemente aufweisen sollen:
An Position 2 des Imidazolkerns sind unsubstituierte, π-elektronenreiche Aryle (Ring
A) wie Phenyl- bzw. Heterocyclen mit einem π-Elektronen-Überschuss essenziell.
Am Ring B in Position 3 sind Substituenten mit Elektronendonorfähigkeiten
notwendig.
Hier sei anzumerken, dass Thioether anstelle von Etherfunktionalitäten eine bessere
Wirkung besitzen.
Der Vorteil dieser Substanzgruppe ist die einfache Herstellung durch fünfstufige
Synthesen. Die Derivate können in guten Ausbeuten erhalten werden. Außerdem
bietet sich eine große Variationsmöglichkeit der Substituenten und Ringsysteme
durch ein großes Angebot an Boronsäuren an.
Es ist vor allem anzumerken, dass diese Substanzgruppe ein duales
Wirkungsspektrum aufweist, einerseits die Inhibition der BChE-Aktivität und die
Hemmung der ß-Amyloid-Aggregation andererseits. Dies macht diese
Verbindungsklasse besonders attraktiv im Zusammenhang mit der Alzheimer-
Erkrankung.
Ein weiterer positiver Aspekt dieser Substanzklasse ist die Wirkung an der glatten
Muskulatur von Gefäßen.
Hier sei besonders die vasodilatierende Wirkung an Gefäßen wie der Aorta und der
Arteria pulmonalis hervorzuheben.
Anzumerken ist, dass die selektive Relaxation der Pulmonalarterie unter anderem für
die Therapie der pulmonalen Hypertonie von großer Bedeutung wäre, da sich eine
spezifische Therapie dieser Erkrankung heutzutage sehr schwierig gestaltet.
Experimenteller Teil
- 68 -
8. Experimenteller Teil
8.1. Chemischer Teil
Alle angegebenen Schmelzpunkte stellen unkorrigierte Werte dar und wurden mit
einem Kofler-Heiztischmikroskop (Leica Galen III) bestimmt. Die 1H-NMR- und 13C-
NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance DPX 200 Spektrometer
aufgenommen. Als Lösungsmittel wurden CDCl3 oder d6-DMSO bzw. d4-CH3OH, als
interner Standard Tetramethylsilan verwendet.
Massenspektren wurden mit Hilfe eines Shimadzu (GC-17A; MS-QP5050A)
Spektrometer aufgenommen.
Die erhaltenen Werte der hochauflösenden Masse entsprachen dem Toleranzbereich
von ± 5 ppm der berechneten exakten Masse. Die Elementarzusammensetzung
wurde mittels Perkin Elmer 2400 CHN elemental analyzer ermittelt. Die Werte sind in
Prozent angegeben und liegen innerhalb von ± 0.4 % der berechneten Werte. Für die
analytische Dünnschichtchromatographie wurden DC-Alufolien Kieselgel 60 KGF254
(Merck, Darmstadt) verwendet. Für die präparative Säulenchromatographie wurde
Kieselgel 60, 70-230 mesh ASTM (Merck, Darmstadt) benutzt. Tetrahydrofuran und
Diethylether wurden über metallischem Natrium getrocknet. Als Indikator diente
Benzophenon.
Allgemeine Arbeitsvorschriften:
Allgemeine Arbeitsvorschrift für Suzuki-Kupplungen:
In einem 250 mL Dreihalskolben mit Rückflusskühler werden unter Argon-
Atmosphäre 5 mmol des entsprechenden SEM-geschützten Imidazolderivats, 5
mmol der entsprechenden Boronsäure und 0,5 mmol Tetrakis(triphenylphosphin)-
palladium(0) in 90 mL Toluol gelöst. Danach werden 5,6 mL einer 2M K2CO3-Lösung
sowie 18 mL MeOH als Lösungsvermittler zugesetzt. Nach 16 Stunden Erhitzen
unter Rückfluss (Umsatzkontrolle mittels DC) wird Methanol im Vakuum destillativ
abgetrennt. Die Toluolphase wird mit 30 mL gesättigter NH4Cl-Lösung extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach dem
Experimenteller Teil
- 69 -
Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird säulenchromatographiert, und die Reinfraktionen im Vakuum
eingedampft.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die selektive Dehalogenierung via Halogen-
Austausch:
In einem 50 mL Dreihalskolben werden 1 mmol der entsprechenden SEM-
geschützten Imidazolverbindung unter Argonatmosphäre vorgelegt und in 15 mL
absolutem THF gelöst. Das Gemisch wird mit einer Trockeneis/EtOH-Mischung auf -
78°C gekühlt. Danach werden 0,63 mL (1 mmol) einer 1,6 M n-Butyllithium-Lösung
zugetropft. Nach einer Minute erfolgt die Zugabe von 1 mL Wasser. Der
Reaktionsansatz wird nach Entfernung der Kühlung bis zum Erreichen der
Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wird mit 10 mL gesättigter
NH4Cl-Lösung extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4
getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird entweder säulenchromatographiert oder
mit Hilfe der Umkristallisation aufgereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Abspaltung der SEM-Schutzgruppe:
Zu einer Lösung von 1 mmol der SEM-geschützten Imidazolverbindung in 25 mL
Ethanol werden 7 mL konzentrierte Salzsäure zugesetzt und 16 Stunden unter
Rückfluss erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert mit 6 M
Natronlauge. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der verbleibende
Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Abfiltrieren des
Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
entweder säulenchromatographiert oder mit Hilfe der Umkristallisation aufgereinigt.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die
entsprechenden Hydrochloride:
Es werden 0,5 mmol der entsprechenden Imidazolverbindung in trockenem THF oder
Ether gelöst, und tropfenweise mit 0,5 mL 2M etherischer HCl versetzt. Nach einigen
Stunden Kühlen wird das Präzipitat (Salz) abgenutscht und getrocknet.
Experimenteller Teil
- 70 -
2,4,5-Tribrom-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)ethoxy]met hyl-1 H-imidazol (26)
(Langhammer und Erker, 2005)
4,5-Dibrom-2-(3-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (27)
Die Darstellung von 27 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,74 g (4 mmol)
2,4,5-Tribrom-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)ethoxy]methyl-1H-imidazol (26), 0,64 g (4,2
mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure und 0,46 g (0,4 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0) gelöst in 72 mL Toluol. Danach werden 15 mL
MeOH als Lösungsvermittler und 5 mL einer 2M K2CO3-Lösung zugesetzt. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10).
Man erhält 1,5 g (81 %) der Verbindung 27 als weiße Kristalle (Fp.: 61-63°C).
Spektrale Daten für 27: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.40-7.30 (m, 3H, ArH), 7.05-
6.94 (m, 1H, ArH), 5.31 (s, 2H, -NCH2-), 3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.71-3.59 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.01-0.89 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 159.8 (ArC), 149.7 (ArC), 130.4 (ArC), 129.8 (ArCH), 121.2
(ArCH), 117.8 (ArC), 116.3 (ArCH), 113.9 (ArCH), 105.3 (ArC), 74.6 (NCH2-), 66.9
(-OCH2CH2-), 55.4 (-OCH3), 17.9 (-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 462 (M+,
0,6 %), 404 (9 %), 352 (11 %), 103 (25 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für
C16H22Br2N2O2Si: Ber. C, 41.57 %; H, 4.80 %; N, 6.06 %. Gef. C, 41.60 %; H, 4.57
%; N, 6.04 %.
4,5-Dibrom-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trim ethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (28)
Die Darstellung von 28 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,95 g (5,2 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
Experimenteller Teil
- 71 -
gereinigt (Petrolether/ Ethylacetat 70+30). Man erhält 2,1 g (85 %) der Verbindung 28
als gelbliches Öl.
Spektrale Daten für 28: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.44-7.33 (m, 2H, ArH), 6.98-
6.87 (m, 1H, ArH), 5.30 (s, 2H, -NCH2-), 3.93 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.75-3.63 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.03-0.89 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0,022 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 150.4 (ArC), 149.9 (ArC), 149.0 (ArC), 121.8 (ArC), 121.7
(ArCH), 117.4 (ArC), 112.0 (ArCH), 110.9 (ArCH), 104.8 (ArC), 74.7 (NCH2-), 66.9
(-OCH2CH2-), 56.0 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 18.1 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS:
m/z = 492 (M+, 0.7 %), 292 (15 %), 264 (29 %), 139 (54 %), 129 (68 %), 73 (100 %).
CHN-Analyse für C17H24Br2N2O3Si: Ber. C, 41.48 %; H, 4.91 %; N, 5.69 %. Gef. C,
42.13 %; H, 4.73 %; N, 5.87 %.
4,5-Dibrom-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-t rimethylsilyl)ethoxy]methyl-
1H-imidazol (29)
Die Darstellung von 29 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
1,10 g (5,2 mmol) 2,3,4-Trimethoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulen-
chromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20).
Man erhält 1,7 g (65 %) der Verbindung 29 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 29: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.18-7.09 (m, 1H, ArH), 6.79-
6.70 (m, 1H, ArH), 5.24 (s, 2H, -NCH2-), 3.91 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.72 (s, 3H, -OCH3),
3.27-3.15 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.78-0.66 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.09 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 155.5 (ArC), 151.6 (ArC), 146.3 (ArC),
142.0 (ArC), 126.6 (ArCH), 117.4 (ArC), 116.6 (ArC), 107.6 (ArCH), 104.0 (ArC), 75.0
(NCH2-), 66.4 (-OCH2CH2-), 61.7 (-OCH3), 61.1 (-OCH3), 56.0 (-OCH3), 17.5
(-OCH2CH2-), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 522 (M+, 0.6 %), 385 (4 %), 184 (31 %),
169 (21 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C18H26Br2N2O4Si: Ber. C, 41.39 %; H, 5.02
%; N, 5.36 %. Gef. C, 41.48 %; H, 4.88 %; N, 5.44 %.
Experimenteller Teil
- 72 -
4,5-Dibrom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trim ethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (30)
Die Darstellung von 30 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,95 g (5,2 mmol) 2,5-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10). Man erhält 1,8 g (73 %) der Verbindung 30
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 30: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.05-6.85 (m, 3H, ArH), 5.23
(s, 2H, -NCH2-), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.75 (s, 3H, -OCH3), 3.29-3.16 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 0.79-0.66 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.10 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 153.8 (ArC), 151.0 (ArC), 119.3 (ArC), 117.6 (ArCH), 116.9
(ArCH), 112.7 (ArCH), 104.3 (ArC), 75.2 (NCH2-), 66.5 (-OCH2CH2-), 56.3 (-OCH3),
55.8 (-OCH3), 17.5 (-OCH2CH2-), -1.58 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 492 (M+, 1.9 %), 354
(9 %), 174 (13 %), 103 (12 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C17H24Br2N2O3Si: Ber.
C, 41.48 %; H, 4.91 %; N, 5.69 %. Gef. C, 41.78 %; H, 4.79 %; N, 5.71 %.
4,5-Dibrom-2-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (31)
Die Darstellung von 31 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,79 g (5,2 mmol) 2-Methoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/ Ethylacetat 90+10). Man erhält 1,8 g (78 %) der Verbindung 31
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 31: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.52-7.39 (m, 2H, ArH), 7.11-
6.94 (m, 2H, ArH), 5.21 (s, 2H, -NCH2-), 3.81 (s, 3H, -OCH3), 3.27-3.14 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 0.78-0.65 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.10 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 157.0 (ArC), 146.6 (ArC), 132.4 (ArCH), 131.8 (ArCH), 121.1
Experimenteller Teil
- 73 -
(ArCH), 118.8 (ArC), 117.6 (ArC), 111.1 (ArCH), 104.1 (ArC), 75.1 (NCH2-), 66.4
(-OCH2CH2-), 55.7 (-OCH3), 17.5 (-OCH2CH2-), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 462 (M+,
2.8 %), 325 (12 %), 144 (7 %), 103 (17 %), 73 (100 %).
4,5-Dibrom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trim ethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (32)
Die Darstellung von 32 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,95 g (5,2 mmol) 2,3-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10). Man erhält 2,1 g (85 %) der Verbindung 32
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 32: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.21-7.10 (m, 1H, ArH), 7.09-
6.99 (m, 2H, ArH), 5.26 (s, 2H, -NCH2-), 3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.65 (s, 3H, -OCH3),
3.23-3.10 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.76-0.62 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.12 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 152.7 (ArC), 146.9 (ArC), 146.2 (ArC),
124.7 (ArCH), 124.5 (ArC), 123.6 (ArCH), 117.6 (ArC), 114.3 (ArCH), 104.4 (ArC),
75.3 (NCH2-), 66.5 (-OCH2CH2-), 61.5 (-OCH3), 56.0 (-OCH3), 17.5 (-OCH2CH2-),
-1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 492 (M+, 4.0 %), 434 (5 %), 404 (6 %), 354 (21 %), 174
(17 %), 103 (13 %). 73 (100 %).
4,5-Dibrom-2-(3-pyridyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl )ethoxy]methyl-1 H-imidazol
(33)
Die Darstellung von 33 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,64 g (5,2 mmol) 3-Pyridinboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40). Man erhält 1,8 g (83 %) der Verbindung 33
als weiße Kristalle (Fp.: 71-75°C).
Experimenteller Teil
- 74 -
Spektrale Daten für 33: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.10-9.04 (m, 1H, ArH), 8.70
(dd, J = 4.8; 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8.23-8.15 (m, 1H, ArH), 7.48-7.38 (m, 1H, ArH), 5.32
(s, 2H, -NCH2-), 3.79-3.67 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.05-0.93 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.03
(s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 150.4 (ArCH), 149.2 (ArCH), 146.6
(ArC), 136.1 (ArCH), 125.4 (ArC), 123.3 (ArCH), 118.2 (ArC), 106.1 (ArC), 74.4
(NCH2-), 67.1 (-OCH2CH2-), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 433 (M+,
1.4 %), 377 (5 %), 311 (4 %), 103 (12 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für
C14H19Br2N3OSi: Ber. C, 38.81 %; H, 4.42 %; N, 9.70 %. Gef. C, 38.80 %; H, 4.31 %;
N, 9.58 %.
4,5-Dibrom-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trim ethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (34)
Die Darstellung von 34 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,95 g (5,2 mmol) 3,5-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10). Man erhält 2,1 g (85 %) der Verbindung 34
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 34: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.00-6.92 (m, 2H, ArH), 6.58-
6.52 (m, 1H, ArH), 5.32 (s, 2H, -NCH2-), 3.82 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.72-3.59 (m,
-OCH2CH2-), 1.02-0.90 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.007 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 160.8 (ArC), 149.6 (ArC), 130.7 (ArC), 117.6 (ArC), 106.7
(ArCH), 105.3 (ArC), 102.5 (ArCH), 74.5 (NCH2-), 66.8 (-OCH2CH2-), 55.5 (-OCH3),
18.0 (-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 492 (M+, 6.1 %), 434 (21 %), 355
(14 %), 274 (36 %), 103 (21 %), 73 (100 %).
Experimenteller Teil
- 75 -
4-Brom-2-(3-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsil yl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (35)
Die Darstellung von 35 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,39 g (3 mmol) 27 und 1,9 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung.
Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat
90+10). Man erhält 1,0 g (87 %) der Verbindung 35 als weiße Kristalle (Fp.: 55-
57°C).
Spektrale Daten für 35: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.40-7.28 (m, 3H, ArH), 7.09
(s, 1H, ArH), 7.02-6.94 (m, 1H, ArH), 5.24 (s, 2H, -NCH2-), 3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.63-
3.51 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.99-0.86 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.0003 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.8 (ArC), 148.5 (ArC), 130.3 (ArC), 129.7 (ArCH),
121.3 (ArCH), 120.4 (ArCH), 115.9 (ArCH), 115.5 (ArC), 113.9 (ArCH), 75.6 (NCH2-),
66.8 (-OCH2CH2-), 55.4 (-OCH3), 17.9 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 384
(M+, 15.7 %), 326 (49 %), 245 (100 %), 103 (74 %). CHN-Analyse für
C16H23BrN2O2Si: Ber. C, 50.13 %; H, 6.05 %; N, 7.31. Gef. C, 50.04 %; H, 5.88 %; N,
7.31 %.
4-Brom-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (36)
Die Darstellung von 36 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,99 g (2 mmol) 28 und 1,25 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung.
Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat
70+30). Man erhält 0,7 g (85 %) der Verbindung 36 als weiße Kristalle (Fp.: 85-
87°C).
Spektrale Daten für 36: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.38-7.28 (m, 2H, ArH), 7.06
(s, 1H, ArH), 6.97-6.87 (m, 1H, ArH), 5.22 (s, 2H, -NCH2-), 3.92 (s, 6H, 2x -OCH3),
3.66-3.53 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.00-0.88 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 150.0 (ArC), 149.0 (ArC), 148.7 (ArC),
Experimenteller Teil
- 76 -
121.7 (ArC), 121.5 (ArCH), 120.0 (ArCH), 115.2 (ArC), 112.1 (ArCH), 110.8 (ArCH),
75.6 (NCH2-), 66.7 (-OCH2CH2-), 56.0 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-),
-1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 414 (M+, 1.9 %), 356 (6 %), 275 (12 %), 176 (9 %), 103
(9 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C17H25BrN2O3Si: Ber. C, 49.39 %; H, 6.10 %; N,
6.78 %. Gef. C, 49.56 %; H, 6.00 %; N, 6.74 %.
4-Brom-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trime thylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (37)
Die Darstellung von 37 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,57 g (3 mmol) 29 und 1,9 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30).
Man erhält 1,0 g (75 %) der Verbindung 37 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 37: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.30-7.19 (m, 2H, ArH), 6.88-
6.79 (m, 1H, ArH), 5.22 (s, 2H, -NCH2-), 3.99 (s, 6H, 2 -OCH3), 3.75 (s, 3H, -OCH3),
3.41-3.29 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.91-0.79 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.02 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 155.2 (ArC), 151.6 (ArC), 145.1 (ArC),
142.0 (ArC), 126.6 (ArCH), 118.5 (ArCH), 116.5 (ArC), 115.5 (ArC), 107.7 (ArC), 76.0
(NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 61.5 (-OCH3), 61.2 (-OCH3), 56.1 (-OCH3), 17.6
(-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 444 (M+, 8.7 %), 325 (11 %), 305 (48 %),
205 (33 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C18H27BrN2O4Si: Ber. C, 48.76 %; H, 6.14
%; N, 6.32 %. Gef. C, 49.25 %; H, 5.99 %; N, 6.33 %.
4-Brom-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (38)
Die Darstellung von 38 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,48 g (3 mmol) 30 und 1,9 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20).
Man erhält 1,2 g (97 %) der Verbindung 38 als weiße Kristalle (Fp.: 71-76°C).
Experimenteller Teil
- 77 -
Spektrale Daten für 38: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.13 (s, 1H, ArH), 7.05-6.85
(m, 3H, ArH), 5.12 (s, 2H, -NCH2-), 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.32-
3.21 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.82-0.71 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0,07 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 153.8 (ArC), 151.1 (ArC), 145.2 (ArC), 119.3 (ArC),
118.6 (ArCH), 117.4 (ArCH), 116.9 (ArCH), 115.6 (ArC), 112.7 (ArC), 76.1 (NCH2-),
66.4 (-OCH2CH2-), 56.3 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3).
MS: m/z = 414 (M+, 8.5 %), 296 (10 %), 275 (27 %), 176 (18 %), 73 (100 %). CHN-
Analyse für C17H25BrN2O3Si: Ber. C, 49.39 %; H, 6.10 %; N, 6.78 %. Gef. C, 49.37
%; H, 5.94 %; N, 6.68 %.
4-Brom-2-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsil yl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (39)
Die Darstellung von 39 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,39 g (3 mmol) 31 und 1,9 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20).
Man erhält 1,0 g (87 %) der Verbindung 39 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 39: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.49-7.38 (m, 2H, ArH), 7.13
(s, 1H, ArH), 7.09-6.92 (m, 2H, ArH), 5.11 (s, 2H, -NCH2-), 3.79 (s, 3H, -OCH3), 3.32-
3.19 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.81-0.69 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.08 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 157.0 (ArC), 145.3 (ArC), 132.4 (ArCH), 131.4
(ArCH), 121.0 (ArCH), 118.6 (ArC), 118.5 (ArCH), 115.5 (ArC), 111.0 (ArCH), 75.9
(NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 55.6 (-OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.53 (-Si(CH3)3). MS:
m/z = 383 (M+, 0.3 %), 245 (14 %), 117 (16 %), 73 (73 %), 59 (100 %). CHN-Analyse
für C16H23BrN2O2Si: Ber. C, 50.13 %; H, 6.05 %; N, 7.31 %. Gef. C, 49.94 %; H, 6.47
%; N, 6.83 %.
Experimenteller Teil
- 78 -
4-Brom-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (40)
Die Darstellung von 40 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,97 g (4 mmol) 32 und 2,5 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20).
Man erhält 1,6 g (97 %) der Verbindung 40 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 40: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.15 (s, 1H, ArH), 7.13-7.08
(m, 1H, ArH), 7.08-6.99 (m, 1H, ArH), 5.16 (s, 2H, -NCH2-), 3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.60
(s, 3H, -OCH3), 3.29-3.16 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.79-0.67 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.09
(s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 152.5 (ArC), 146.8 (ArC), 144.8
(ArC), 124.6 (ArCH), 124.1 (ArC), 123.6 (ArCH), 118.7 (ArCH), 115.5 (ArC), 113.9
(ArCH), 76.1 (NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 61.3 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 17.5
(-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 414 (M+, 3.8 %), 296 (11 %), 275 (29 %),
176 (16 %), 148 (9 %), 73 (100 %).
4-Brom-2-(3-pyridyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)eth oxy]methyl-1 H-imidazol (41)
Die Darstellung von 41 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,73 g (4 mmol) 33 und 2,5 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40).
Man erhält 1,2 g (85 %) der Verbindung 41 als gelbliches Öl.
Spektrale Daten für 41: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.05-9.00 (m, 1H, ArH), 8.67
(dd, J = 4.9; 1,6 Hz, 1 H, ArH), 8.17-8.09 (m, 1H, ArH), 7.45-7.34 (m, 1H, ArH), 7.14
(s, 1H, ArH), 5.25 (s, 2H, -NCH2-), 3.69-3.56 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.03-0.90 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 0.02 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 150.3 (ArCH),
149.5 (ArCH), 145.5 (ArC), 136.2 (ArCH), 125.4 (ArC), 123.4 (ArCH), 121.1 (ArCH),
116.0 (ArC), 75.6 (NCH2-), 67.1 (-OCH2CH2-), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3).
Experimenteller Teil
- 79 -
MS: m/z = 353 (M+, 1.3 %), 297 (10 %), 295 (12 %), 231 (7 %), 103 (10 %), 73 (100
%). CHN-Analyse für C14H20BrN3OSi: Ber. C, 47.46 %; H, 5.69 %; N, 11.86 %. Gef.
C, 47.31 %; H, 5.73 %; N, 11.44 %.
4-Brom-2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (42)
Die Darstellung von 42 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,97 g (4 mmol) 34 und 2,5 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20).
Man erhält 1,3 g (79 %) der Verbindung 42 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 42: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.08 (s, 1H, ArH), 6.95-6.89
(m, 2H, ArH), 6.56-6.50 (m, 1H, ArH), 5.25 (s, 2H, -NCH2-), 3.82 (s, 6H, 2x -OCH3),
3.64-3.51 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.00-0.86 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0,001 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.7 (ArC), 148.3 (ArC), 130.5 (ArC),
120.2 (ArCH), 115.2 (ArC), 106.7 (ArCH), 102.1 (ArCH), 75.5 (NCH2-), 66.6
(-OCH2CH2-), 55.4 (2x -OCH3), 17.7 (-OCH2CH2-), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 414
(M+, 7.5 %), 356 (28 %), 275 (44 %), 73 (100 %), 43 (34 %). CHN-Analyse für
C17H25BrN2O3Si: Ber. C, 49.39 %; H, 6.10 %; N, 6.78 %. Gef. C, 49.28 %; H, 5.86 %;
N, 6.66 %.
2,4-Bis-(3-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsily l)ethoxy]methyl-1 H-imidazol
(43)
Die Darstellung von 43 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,77 g (2 mmol) 35,
0,33 g (2,2 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,7 g (85 %) der Verbindung 43
als gelbliches Öl.
Experimenteller Teil
- 80 -
Spektrale Daten für 43: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.51-7.28 (m, 7H, ArH), 7.05-
6.94 (m, 1H, ArH), 6.87-6.78 (m, 1H, ArH), 5.30 (s, 2H, -NCH2-), 3.87 (s, 6H, 2x
-OCH3), 3.65-3.54 (m, 2H -OCH2CH2-), 1.00-0.88 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.003 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.0 (ArC), 159.8 (ArC), 148.7 (ArC),
141.2 (ArC), 135.4 (ArC), 131.4 (ArC), 129.6 (ArCH), 129.5 (ArCH), 121.4 (ArCH),
117.6 (ArCH), 117.2 (ArCH), 115.4 (ArCH), 114.2 (ArCH), 113.1 (ArCH), 110.2
(ArCH), 75.6 (NCH2-), 66.5 (-OCH2CH2-), 55.4 (2x -OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 410 (M+, 2.2 %), 352 (8 %), 293 (5 %), 117 (15 %), 102
(18 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C23H30N2O3Si: Ber. C, 67.28 %; H, 7.36 %; N,
6.82 %. Gef. C, 66.71 %; H, 7.25 %; N, 6.70 %.
4-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1-[2-(1 ,1,1-trimethylsilyl)ethoxy]-
methyl-1 H-imidazol (44)
Die Darstellung von 44 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,5 g (4 mmol) 35,
0,76 g (4,2 mmol) 2,4-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,46 g (0,4 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 1,1 g (62 %) der Verbindung 44
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 44: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.29-8.20 (m, 1H, ArH), 7.61
(s, 1H, ArH), 7.45-7.35 (m, 3H, ArH), 7.02-6.93 (m, 1H, ArH), 6.65-6.52 (m, 2H, ArH),
5.31 (s, 2H, -NCH2-), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.85 (s, 3H, -OCH3),
3.67-3.55 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.00-0.88 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0,003 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.7 (ArC), 159.6 (ArC), 157.1 (ArC),
147.3 (ArC), 136.5 (ArC), 131.6 (ArC), 129.5 (ArCH), 128.4 (ArCH), 121.4 (ArCH),
120.1 (ArCH), 115.8 (ArC), 115.2 (ArCH), 114.1 (ArCH), 104.6 (ArCH), 98.5 (ArCH),
75.4 (NCH2-), 66.2 (-OCH2CH2-), 55.4 (-OCH3), 55.3 (-OCH3), 55.3 (-OCH3), 17.7
(-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 440 (M+, 1.4 %), 323 (2 %), 117 (18 %), 73
(20 %), 59 (100 %), 57 (26 %).
Experimenteller Teil
- 81 -
2,4-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethyl silyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (45)
Die Darstellung von 45 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 36,
0,22 g (1,2 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,12 g (0,1 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 50+50). Man erhält 0,3 g (64 %) der Verbindung 45
als weiße Kristalle (Fp.: 125-131°C).
Spektrale Daten für 45: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.49-7.29 (m, 5H, ArH), 7.00-
6.86 (m, 2H, ArH), 5.28 (s, 2H, -NCH2-), 3.97 (s, 3H, -OCH3), 3.95 (s, 3H, -OCH3),
3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.69-3.55 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.01-0.89
(m, 2H, -OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 149.8
(ArC), 149.1 (ArC), 149.0 (ArC), 148.7 (ArC), 148.2 (ArC), 141.0 (ArC), 127.2 (ArC),
122.9 (ArC), 121.7 (ArCH), 117.3 (ArCH), 116.0 (ArCH), 112.3 (ArCH), 111.3 (ArCH),
110.9 (ArCH), 108.6 (ArCH), 75.6 (NCH2-), 66.4 (-OCH2CH2-), 56.0 (-OCH3), 55.9
(-OCH3), 17.9 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 470 (M+, 5.0 %), 412 (9 %),
111 (13 %), 97 (25 %), 83 (33 %), 73 (100 %), 69 (52 %). CHN-Analyse für
C25H34N2O5Si: Ber. C, 63.80 %; H, 7.28 %; N, 5.95 %. Gef. C, 63.92 %; H, 7.15 %; N,
5.90 %.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2,3,4-trimethoxyphenyl)- 1-[2-(1,1,1-
trimethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-imidazol (46)
Die Darstellung von 46 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,24 g (3 mmol) 36,
0,68 g (3,2 mmol) 2,3,4-Trimethoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulen-
chromatographisch gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 1,3 g (87 %)
der Verbindung 46 als weiße Kristalle (Fp.: 142-144°C).
Spektrale Daten für 46: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.99-7.89 (m, 1H, ArH), 7.61
(s, 1H, ArH), 7.49-7.36 (m, 2H, ArH), 7.00-6.91 (m, 1H, ArH), 6.81-6.72 (m, 1H, ArH),
Experimenteller Teil
- 82 -
5.29 (s, 2H, -NCH2-), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.93 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 6H, 2-OCH3),
3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.72-3.59 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.03-0.89 (m, 2H, -OCH2CH2-),
0.004 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 152.5 (ArC), 150.7 (ArC),
149.7 (ArC), 148.9 (ArC), 147.8 (ArC), 142.4 (ArC), 136.1 (ArC), 123.1 (ArC), 122.0
(ArCH), 121.6 (ArCH), 120.8 (ArC), 119.9 (ArCH), 112.3 (ArCH), 110.9 (ArCH), 107.7
(ArCH), 75.6 (NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 60.9 (-OCH3), 60.0 (-OCH3), 56.0 (-OCH3),
55.9 (-OCH3), 17.9 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 500 (M+, 15.9 %), 427
(12 %), 383 (13 %), 236 (21 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C26H36N2O6Si: Ber. C,
62.37 %; H, 7.25 %; N, 5.60 %. Gef. C, 61.98 %; H, 7.02 %; N, 5.60 %.
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)- 1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)
ethoxy]methyl-1 H-imidazol (47)
Die Darstellung von 47 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,88 g (2 mmol) 37,
0,40 g (2,2 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,6 g (64 %) der Verbindung 47
als weiße Kristalle (Fp.: 110-114°C).
Spektrale Daten für 47: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.49-7.44 (m, 1H, ArH), 7.42-
7.32 (m, 2H, ArH), 7.30-7.22 (m, 1H, ArH), 6.94-6.85 (m, 1H, ArH), 6.83-6.73 (m, 1H,
ArH), 5.19 (s, 2H, -NCH2-), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.91 (s, 3H, 2x
-OCH3), 3.69 (s, 3H, -OCH3), 3.35-3.23 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.84-0.72 (m,
-OCH2CH2-), -0.07 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 155.0 (ArC),
151.8 (ArC), 149.1 (ArC), 148.1 (ArC), 145.2 (ArC), 142.1 (ArC), 141.6 (ArC), 127.4
(ArC), 126.7 (ArCH), 117.5 (ArC), 117.2 (ArCH), 114.3 (ArCH), 111.4 (ArCH), 108.4
(ArCH), 107.8 (ArCH), 75.8 (NCH2-), 66.1 (-OCH2CH2-), 61.5 (-OCH3), 61.2 (-OCH3),
56.1 (-OCH3), 56.0 (2x -OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 500
(M+, 15.2 %), 383 (17 %), 162 (12 %), 151 (23 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für
C26H36N2O6Si: Ber. C, 62.37 %; H, 7.25 %; N, 5.60 %. Gef. C, 62.22 %; H, 7.07 %; N,
5.38 %.
Experimenteller Teil
- 83 -
4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[ 2-(1,1,1-trimethylsilyl)
ethoxy]methyl-1 H-imidazol (48)
Die Darstellung von 48 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,83 g (2 mmol) 36,
0,40 g (2,2 mmol) 2,5-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,5 g (53 %) der Verbindung 48
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 48: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.95-7.89 (m, 1H, ArH), 7.71
(s, 1H, ArH), 7.50-7.37 (m, 2H, ArH), 6.99-6.85 (m, 2H, ArH), 6.83-6.73 (m, 1H, ArH),
5.31 (s, 2H, -NCH2-), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 3H, -OCH3),
3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.71-3.59 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.01-0.89 (m, 2H, -OCH2CH2-),
0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 154.1 (ArC), 150.6 (ArC),
149.8 (ArC), 149.0 (ArC), 147.7 (ArC), 136.2 (ArC), 123.5 (ArC), 123.1 (ArC), 121.8
(ArCH), 113.3 (ArCH), 112.5 (ArCH), 112.4 (ArCH), 112.1 (ArCH), 111.0 (ArCH),
75.5 (NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 56.0 (2x -OCH3), 17.9 (-OCH2CH2-), -1.4
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 470 (M+, 5.5 %), 411 (4 %), 236 (7 %), 117 (18 %), 73 (22 %),
59 (100 %). CHN-Analyse für C25H34N2O5Si: Ber. C, 63.80 %; H, 7.28 %; N, 5.95 %.
Gef. C, 63.70 %; H, 7.20 %; N, 5.52 %.
2,4-Bis-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1-trimethyl silyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (49)
Die Darstellung von 49 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,24 g (3 mmol) 38,
0,58 g (3,2 mmol) 2,5-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,8 g (57 %) der Verbindung 49
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 49: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.92-7.88 (m, 1H, ArH), 7.82
(s, 1H, ArH), 7.17-7.12 (m, 1H, ArH), 7.02-6.85 (m, 3H, ArH), 6.81-6.72 (m, 1H, ArH),
Experimenteller Teil
- 84 -
5.21 (s, 2H, -NCH2-), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.81 (s, 3H, -OCH3),
3.73 (s, 3H, -OCH3), 3.34-3.23 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.83-0.71 (m, 2H, -OCH2CH2-),
-0.08 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 153.9 (ArC), 151.3 (ArC),
150.5 (ArC), 144.3 (ArC), 137.0 (ArC), 123.6 (ArC),120.7 (ArC), 120.1 (ArCH), 117.3
(ArCH), 116.7 (ArCH), 113.2 (ArCH), 112.8 (ArCH), 112.0 (2x ArCH), 75.8 (NCH2-),
65.9 (-OCH2CH2-), 56.3 (-OCH3), 56.0 (-OCH3), 55.8 (2x-OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-),
-1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 470 (M+, 1.2 %), 370 (1 %), 277 (2 %), 161 (5 %), 117 (19
%), 59 (100 %). CHN-Analyse für C25H34N2O5Si: Ber. C, 63.80 %; H, 7.28 %; N, 5.95
%. Gef. C, 63.47 %; H, 7.36 %; N, 5.89 %.
4-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(1,1,1 -trimethylsilyl)ethoxy]
methyl-1 H-imidazol (50)
Die Darstellung von 50 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,15 g (3 mmol) 39,
0,49 g (3,2 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,9 g (73 %) der Verbindung 50
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 50: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.58-7.51 (m, 1H, ArH), 7.50-
7.43 (m, 3H, ArH), 7.43-7.38 (m, 1H, ArH), 7.33-7.23 (m, 1H, ArH), 7.13-6.94 (m, 2H,
ArH), 6.84-6.75 (m, 1H, ArH), 5.16 (s, 2H, -NCH2-), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.80 (s, 3H,
-OCH3), 3.34-3.22 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.82-0.70 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.08 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.9 (ArC), 157.2 (ArC), 145.6 (ArC),
141.6 (ArC), 135.5 (ArC), 132.5 (ArCH), 131.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 121.1 (ArCH),
117.5 (ArCH), 115.3 (ArCH), 113.0 (ArCH), 111.1 (ArCH), 109.9 (ArCH), 75.8
(NCH2-), 66.0 (-OCH2CH2-), 55.6 (-OCH3), 55.3 (-OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.5
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 410 (M+, 1.0 %), 293 (5 %), 117 (14 %), 103 (7 %), 73 (19 %),
59 (100 %).
Experimenteller Teil
- 85 -
4-(3-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(1 ,1,1-trimethylsilyl)
ethoxy]methyl-1 H-imidazol (51)
Die Darstellung von 51 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,24 g (3 mmol) 40,
0,47 g (3,2 mmol) 3-Methoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,7 g (53 %) der Verbindung 51
als gelbliches Öl.
Spektrale Daten für 51: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.51-7.39 (m, 3H, ArH), 7.35-
7.24 (m, 1H, ArH), 7.22-7.12 (m, 2H, ArH), 7.09-6.99 (m, 1H, ArH), 6.86-6.77 (m, 1H,
ArH), 5.22 (s, 2H, -NCH2-), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 3H,
-OCH3), 3.32-3.20 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.81-0.69 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.09 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.0 (ArC), 152.7 (ArC), 147.0 (ArC),
145.0 (ArC), 129.5 (ArCH), 124.7 (ArCH), 123.8 (ArCH), 118.8 (ArC), 117.5 (ArCH),
115.5 (ArCH), 113.7 (ArCH), 113.1 (ArCH), 110.0 (ArCH), 76.0 (NCH2-), 66.1
(-OCH2CH2-), 61.3 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 55.4 (-OCH3), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.5
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 440 (M+, 33.9%), 367 (22 %), 351 (35 %), 323 (71 %), 73 (100
%), 43 (73 %). CHN-Analyse für C17H25BrN2O3Si: Ber. C, 65.42 %; H, 7.32 %; N,
6.36 %. Gef. C, 65.61 %; H, 7.39 %; N, 6.42 %.
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1-[2-(1,1,1-t rimethylsilyl)ethoxy]methyl-
1H-imidazol (52)
Die Darstellung von 52 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,71 g (2 mmol) 41,
0,40 g (2,2 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Ethylacetat). Man erhält 0,6 g (73 %) der Verbindung 52 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 52: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.00 (s, 1H, ArH), 8.86-8.70
(m, 1H, ArH), 8.36-8.24 (m, 1H, ArH), 7.83-7.69 (m, 2H, ArH), 7.43 (s, 2H, ArH),
7.05-6.95 (m, 1H, ArH), 5.18 (s, 2H, -NCH2-), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.79 (s, 3H,
Experimenteller Teil
- 86 -
-OCH3), 3.60-3.47 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.92-0.79 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.1 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 149.9 (ArCH), 149.2 (ArC), 148.5 (ArC),
145.5 (ArC), 141.8 (ArC), 136.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 126.8 (ArC), 123.4 (ArCH),
117.4 (ArCH), 116.9 (ArCH), 111.4 (ArCH), 108.6 (ArCH), 75.6 (NCH2-), 66.7
(-OCH2CH2-), 56.0 (2x -OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3).
HRMS (ESI/MS) für C22H29N3O3Si+H+ Ber. 412.2056. Gef. 412.2070.
Im 1H und 13C NMR Spektrum ist deutlich eine Verunreinigung im “Aromatenbereich”
sichtbar. Diese konnte weder mittels DC sichtbar gemacht werden als auch mittels
SC abgetrennt werden. Auch der Versuch der Umkristallisation schlug fehl. Das
Rohprodukt wurde für den nächsten Syntheseschritt weiterverwendet.
4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1-[2-(1,1,1-t rimethylsilyl)ethoxy]methyl-
1H-imidazol (53)
Die Darstellung von 53 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,06 g (3 mmol) 41,
0,58 g (3,2 mmol) 2,3-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 50+50). Man erhält 0,9 g (73 %) der Verbindung 53
als weiße Kristalle (Fp.: 93-97°C).
Spektrale Daten für 53: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H, ArH),
8.67 (dd, J = 4.8; 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8.31-8.20 (m, 1H, ArH), 7.90-7.83 (m, 1H, ArH),
7.80 (s, 1H, ArH), 7.46-7.37 (m, 1H, ArH), 7.20-7.08 (m, 1H, ArH), 6.90-6.82 (m, 1H,
ArH), 5.33 (s, 2H, -NCH2-), 3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.74-3.61 (m,
2H, -OCH2CH2-), 1.04-0.92 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0,0003 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 152.9 (ArC), 149.7 (ArCH), 149.6 (ArCH), 145.9 (ArC), 144.6
(ArC), 136.9 (ArC), 136.3 (ArCH),127.4 (ArC), 126.4 (ArC), 124.4 (ArCH), 123.4
(ArCH), 122.2 (ArCH), 119.7 (ArCH), 111.0 (ArCH), 75.7 (NCH2-), 66.7 (-OCH2CH2-),
59.5 (-OCH3), 55.8 (-OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 411 (M+,
14 %), 352 (9 %), 338 (15 %), 294 (21 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für
C22H29N3O3Si: Ber. C, 64.20 %; H, 7.10 %; N, 10.21 %. Gef. C, 64.10 %; H, 6.85, %;
N, 9.82 %.
Experimenteller Teil
- 87 -
2-(3-Pyridyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-[2-(1,1, 1-trimethylsilyl)ethoxy]methyl-
1H-imidazol (54)
Die Darstellung von 54 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,71 g (2 mmol) 41,
0,47 g (2,2 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol)
Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulen-
chromatographisch gereinigt (Ethylacetat). Man erhält 0,7 g (79 %) der Verbindung
54 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 54: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.16-9.05 (m, 1H, ArH), 8.74-
8.64 (m, 1H, ArH), 8.25-8.15 (m, 1H, ArH), 7.75-7.63 (m, 2H, ArH), 7.08-7.04 (s, 2H,
ArH), 5.31 (s, 2H, -NCH2-), 3.95 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3), 3.72-3.59
(m, 2H, -OCH2CH2-), 1.03-0.91 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.009 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 153.4 (ArC), 149.8 (ArCH), 141.6 (ArC), 136.2
(ArCH), 129.2 (ArC), 128.4 (ArCH), 126.2 (ArC), 123.2 (ArCH), 117.3 (ArCH), 102.2
(ArCH), 75.5 (NCH2-), 66.6 (-OCH2CH2-), 60.8 (-OCH3), 56.1 (2x -OCH3), 17.6
(-OCH2CH2-), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 441 (M+, 2.2 %), 278 (38 %), 277 (100 %),
199 (21 %), 183 (16 %), 51 (22 %). HRMS (ESI/MS) für C23H31N3O4Si+H+ Ber.
442.2162. Gef. 442.2188.
Im 1H und 13C NMR Spektrum ist deutlich eine Verunreinigung im “Aromatenbereich”
sichtbar. Diese konnte weder mittels DC sichtbar gemacht werden als auch mittels
SC abgetrennt werden. Auch der Versuch der Umkristallisation schlug fehl. Das
Rohprodukt wurde für den nächsten Syntheseschritt weiterverwendet.
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-(2-methoxyphenyl)-1-[2-(1 ,1,1-
trimethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-imidazol (55)
Die Darstellung von 55 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,83 g (2 mmol) 42,
0,33 g (2,2 mmol) 2-Methoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,8 g (91 %) der Verbindung 55
als farbloses Öl.
Experimenteller Teil
- 88 -
Spektrale Daten für 55: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.39-8.31 (m, 1H, ArH), 7.71
(s, 1H, ArH), 7.31-7.19 (m, 1H, ArH), 7.11-6.90 (m, 4H, ArH), 6.58-6.51 (m, 1H, ArH),
5.33 (s, 2H, -NCH2-), 3.97 (s, 3H, -OCH3), 3.62 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.69-3.55 (m, 2H
-OCH2CH2-), 1.02-0.88 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.001 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 160.8 (ArC), 156.1 (ArC), 147.4 (ArC), 136.4 (ArC), 132.0
(ArC), 127.8 (ArCH), 127.5 (ArCH), 121.5 (ArC), 120.9 (ArCH), 110.6 (ArCH), 107.1
(ArCH), 106.8 (ArCH), 101.7 (ArCH), 75.4 (NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 55.5 (-OCH3),
55.3 (-OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 440 (M+, 21.3 %), 354
(34 %) 275 (34 %), 103 (23 %), 73 (100 %). HRMS (ESI/MS) für C15H14N2S2+H+ Ber.
287.0676. Gef. 287.0759.
2,5-Bis-(3-methoxyphenyl)-1 H-imidazol (56)
Die Darstellung von 56 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 43. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (71 %) der Verbindung 56 als weiße Kristalle
(Fp.: 148-154°C).
Spektrale Daten für 56: 1H-NMR (DMSO, 200 MHz): δ = 8.27 (s, 1H, ArH), 7.93 (s,
1H, ArH), 7.86-7.77 (m, 1H, ArH), 7.69-7.63 (m, 1H, ArH), 7.61-7.42 (m, 3H, ArH),
7.25-7.15 (m, 1H, ArH), 7.05-6.96 (m, 1H, ArH), 3.90 (s, 3H, -OCH3), 3.86 (s, 3H, -
OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.7 (ArC), 159.6 (ArC), 144.4 (ArC), 134.5
(ArC), 130.4 (ArCH), 130.1 (ArCH), 129.2 (ArC), 125.3 (ArC), 119.3 (ArCH), 118.0
(ArCH), 117.6 (ArCH), 116.9 (ArCH), 114.6 (ArCH), 112.3 (ArCH), 111.2 (ArCH),
55.7 (-OCH3), 55.5 (-OCH3). MS: m/z = 280 (M+, 100 %), 279 (45 %), 250 (18 %),
140 (16 %), 89 (17 %), 77 (31 %). CHN-Analyse für C17H16N2O2 Ber. C, 72.84 %; H,
5.75 %; N, 9.99 %. Gef. C, 72.63 %; H, 5.92 %; N, 9.40 %.
Experimenteller Teil
- 89 -
2,5-Bis-(3-methoxyphenyl)-1 H-imidazol Hydrochlorid (56 x HCl)
Die Überführung von 56 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,14 g (0,5
mmol) 56. Man erhält 0,1 g (63 %) der Verbindung 56 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 192-195°C).
5-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-methoxyphenyl)-1 H-imidazol (57)
Die Darstellung von 57 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,44 g (1 mmol) 44. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
(Petrolether/Ethylacetat 50+50) und durch Umkristallisation aus Ethanol 96%
gereinigt. Man erhält 0,3 g (97 %) der Verbindung 57 als weiße Kristalle (Fp.: 65-
70°C).
Spektrale Daten für 57: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.26 (br s, 1H, NH), 7.75 (d,
J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 7.54-7.28 (m, 4H, ArH), 6.93-6.83 (m,1H, ArH), 6.61-6.52 (m,
2H, ArH), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.83 (s, 3H, -OCH3), 3.81 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 159.3 (ArC), 158.6 (ArC), 156.4 (ArC), 144.0 (ArC), 136.6
(ArC), 131.8 (ArC), 129.6 (ArCH), 127.2 (ArCH), 117.0 (ArCH), 115.8 (ArCH),115.7
(ArC), 113.4 (ArCH), 109.8 (ArCH), 104.8 (ArCH), 98.0 (ArCH), 55.1 (-OCH3), 54.9
(2x -OCH3). MS: m/z = 310 (M+, 100 %), 162 (94 %), 134 (28 %), 77 (37 %), 63 (36
%). CHN-Analyse für C18H18N2O3 x 1 EtOH: Ber. C, 67.40 %; H, 6.79 %; N, 7.86 %.
Gef. C, 67.29 %; H, 6.61 %; N, 7.64 %.
2,5-Bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (58)
Die Darstellung von 58 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,24 g (0,5 mmol) 45. Der Rückstand wird durch Umkristallisation
aus 96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,1 g (59 %) der Verbindung 58 als weiße
Kristalle (Fp.: 196-205°C).
Experimenteller Teil
- 90 -
Spektrale Daten für 58: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 14.94 (br s, 1 H, NH), 8.20-
8.06 (m, 2H, ArH), 7.99-7.87 (m, 1H, ArH), 7.80-7.70 (m, 1H, ArH), 7.66-7.54 (m, 1H,
ArH), 7.27-7.16 (m, 1H, ArH), 7.14-7.02 (m, 1H, ArH), 3.93 (s, 3H, -OCH3), 3.90 (s,
3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.82 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):
δ = 151.6 (ArC), 149.4 (ArC), 149.0 (ArC), 144.1 (ArC), 133.6 (ArC), 120.6 (ArCH),
119.6 (ArC), 118.5 (ArCH), 115.4 (ArC), 114.9 (ArCH), 111.9 (ArCH), 110.8 (ArCH),
109.9 (ArCH), 56.2 (-OCH3), 56.0 (-OCH3), 55.8 (-OCH3), 55.6 (-OCH3). MS: m/z =
341 (M+, 0.6 %), 275 (4 %), 176 (4 %), 135 (14 %), 81 (46 %), 68,5 (100 %). HRMS
(ESI/MS) für C19H20N2O4+ Ber. 339.1346. Gef. 339.1359.
2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(2,3,4-trimethoxyphenyl)- 1H-imidazol (59)
Die Darstellung von 59 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,50 g (1 mmol) 46. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,3 g (81 %) der Verbindung 59 als weiße Kristalle
(Fp.: 180-192°C).
Spektrale Daten für 59: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 14.8 (br s, 1H, NH), 8.00 (s,
1H, ArH), 7.95-7.73 (m, 3H, ArH), 7.32-7.18 (m, 1H, ArH), 7.10-6.95 (m, 1H, ArH),
3.91 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.88 (s, 6H, 2x -OCH3), 3.82 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 154.8 (ArC), 152.0 (ArC), 151.1 (ArC), 149.3 (ArC), 144.2
(ArC), 142.4 (ArC), 129.7 (ArC), 123.7 (ArCH), 121.0 (ArCH), 117.3 (ArCH), 115.8
(ArC), 114.0 (ArC), 112.3 (ArCH), 111.0 (ArCH), 108.5 (ArCH), 61.1 (-OCH3), 60.9
(-OCH3), 56.5 (2x -OCH3), 56.2 (-OCH3). MS: m/z = 370 (M+, 0.1 %), 164 (15 %), 147
(21 %), 120 (100 %), 92 (26 %), 75 (21 %). CHN-Analyse für C20H22N2O5 x 1 H2O:
Ber. C, 61.85 %; H, 6.23 %; N, 7.21 %. Gef. C, 62.03 %; H, 6.12 %; N, 7.01 %.
2-(2,3,4-Trimethoxyphenyl)-5-(3,4-dimethoxyphenyl)- 1H-imidazol (60)
Die Darstellung von 60 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Experimenteller Teil
- 91 -
Verwendung von 0,50 g (1 mmol) 47. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,3 g (81 %) der Verbindung 60 als weiße Kristalle
(Fp.: 155-160°C).
Spektrale Daten für 60: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.12-8.00 (m, 1H, ArH), 7.43-
7.22 (m, 3H, ArH), 6.96-6.76 (m, 2H, ArH), 4.01 (s, 3H, -OCH3), 4.00 (s, 3H, -OCH3),
3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.91 (s, 6H, 2x -OCH3). ). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 154.0
(ArC), 150.6 (ArC), 149.3 (ArC), 148.3 (ArC), 144.5 (ArC), 142.0 (ArC), 123.0 (ArCH),
117.1 (ArCH), 116.1 (ArC), 111.5 (ArCH), 108.6 (ArCH), 108.3 (ArCH), 61.3 (-OCH3),
61.0 (-OCH3), 56.1 (-OCH3), 56.0 (-OCH3). MS: m/z = 370 (M+, 100 %), 355 (30 %),
185 (21 %), 156 (21 %), 43 (77 %). CHN-Analyse für C20H22N2O5: Ber. C, 64.85 %;
H, 5.99 %; N, 7.56 %. Gef. C, 64.87 %; H, 5.72 %; N, 7.52 %.
5-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (61)
Die Darstellung von 61 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,47 g (1 mmol) 48. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (59 %) der Verbindung 61 als weiße Kristalle
(Fp.: 163-166°C).
Spektrale Daten für 61: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.66-7.60 (m, 1H, ArH), 7.55
(s, 1H, ArH), 7.46-7.40 (m, 1H, ArH), 7.38-7.30 (m, 1H, ArH), 6.96-6.84 (m, 2H, ArH),
6.83-6.75 (m, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.90 (s, 3H,
-OCH3), 3.83 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 154.1 (ArC), 150.2
(ArC), 149.4 (ArC), 145.5 (ArC), 130.9 (ArC), 117.9 (ArCH), 113.8 (ArCH), 112.7
(ArCH), 112.1 (ArCH), 111.1 (ArCH), 109.3 (ArCH), 56.3 (-OCH3), 56.0 (-OCH3), 55.9
(-OCH3). MS: m/z = 340 (M+, 59 %), 325 (15 %), 170 (17 %), 162 (100 %), 43 (83 %).
CHN-Analyse für C19H20N2O4: Ber. C, 67.05 %; H, 5.92 %; N, 8.23 %. Gef. C, 67.01
%; H, 5.73 %; N, 8.15 %.
Experimenteller Teil
- 92 -
2,5-Bis-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (62)
Die Darstellung von 62 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,47 g (1 mmol) 49. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,3 g (88 %) der Verbindung 62 als weiße Kristalle
(Fp.: 166-168°C).
Spektrale Daten für 62: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 11.79 (br s, 1H, NH), 7.94 (s,
1H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 6.99-6.73 (m, 4H, ArH), 4.00 (s, 3H,
-OCH3), 3.94 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.84 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 154.1 (ArC), 154.0 (ArC), 150.0 (ArC), 143.9 (ArC), 118.9
(ArC), 115.9 (ArCH), 112.8 (ArCH), 112.6 (ArCH), 111.8 (ArCH), 111.5 (ArCH), 56.3
(-OCH3), 56.2 (-OCH3), 55.8 (-OCH3), 55.7 (-OCH3). MS: m/z = 340 (M+, 91.4 %),
307 (24 %), 205 (26 %), 162 (100 %), 155 (38 %). CHN-Analyse für C19H20N2O4: Ber.
C, 67.05 %; H, 5.92 %; N, 8.23 %. Gef. C, 66.64 %; H, 6.20 %; N, 8.19 %.
5-(3-Methoxyphenyl)-2-(2-methoxyphenyl)-1 H-imidazol (63)
Die Darstellung von 63 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 50. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (71 %) der Verbindung 63 als weiße Kristalle
(Fp.: 112-114°C).
Spektrale Daten für 63: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.52-8.44 (m, 1H, ArH), 7.42-
7.28 (m, 5H, ArH), 7.17-7.07 (m, 1H, ArH), 7.06-6.98 (m, 1H, ArH), 6.89-6.76 (m, 1H,
ArH), 4.04 (s, 3H, -OCH3), 3.89 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.0
(ArC), 155.7 (ArC), 144.8 (ArC), 129.7 (ArCH), 128.7 (ArCH), 121.7 (ArCH), 117.9
(ArCH), 117.4 (ArCH), 112.7 (ArCH), 111.2 (ArCH), 110.3 (ArCH), 55.9 (-OCH3), 55.3
(-OCH3). MS: m/z = 280 (M+, 100 %), 279 (43 %), 279 (43 %), 262 (30 %), 175 (27
%), 140 (18 %), 77 (20 %). HRMS (ESI/MS) für C17H16N2O2+H+ Ber. 281.1283. Gef.
281.1397.
Experimenteller Teil
- 93 -
5-(3-Methoxyphenyl)-2-(2,3-dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (64)
Die Darstellung von 64 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,44 g (1 mmol) 51. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40). Man erhält 0,3 g (97 %) der Verbindung 64
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 64: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.01-7.92 (m, 1H, ArH), 7.42
(s, 1H, ArH), 7.39-7.28 (m, 3H, ArH), 7.23-7.12 (m, 1H, ArH), 6.97-6.89 (m, 1H, ArH),
6.87-6.78 (m, 1H, ArH), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.88 (s, 3H,
-OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.0 (ArC), 152.6 (ArC), 145.7 (ArC), 144.5
(ArC), 129.7 (ArCH), 124.9 (ArCH), 122.8 (ArC),120.2 (ArCH), 117.3 (ArCH), 112.8
(ArCH), 112.5 (ArCH), 110.2 (ArCH), 60.9 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 55.3 (-OCH3). MS:
m/z = 310 (M+, 100 %), 295 (32 %), 292 (58 %), 132 (25 %), 119 (21 %).
5-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1 H-imidazol (65)
Die Darstellung von 65 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 52. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (71 %) der Verbindung 65 als weiße Kristalle
(Fp.: 170-175°C).
Spektrale Daten für 65: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.28-9.23 (m, 1H, ArH), 8.58-
8.51 (m, 1H, ArH), 8.49-8.41 (m, 1H, ArH), 7.43-7.28 (m, 4H, ArH), 6.91-6.83 (m, 1H,
ArH), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.89 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 149.2
(ArC), 148.9 (ArCH), 148.5 (ArC), 145.9 (ArCH), 143.8 (ArC), 133.2 (ArCH), 126.8
(ArC), 124.0 (ArCH), 117.5 (ArCH), 111.4 (ArCH), 108.5 (ArCH), 55.9 (-OCH3), 55.8
(-OCH3). MS: m/z = 281 (M+, 100 %), 266 (29 %), 238 (19 %), 141 (14 %), 63 (10 %).
HRMS (ESI/MS) für C16H15N3O2 Ber. 280.1087. Gef. 280.1091.
Experimenteller Teil
- 94 -
5-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1 H-imidazol (66)
Die Darstellung von 66 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,82 g (2 mmol) 53. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,4 g (71 %) der Verbindung 66 als weiße Kristalle
(Fp.: 137-145°C).
Spektrale Daten für 66: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH),
5.89 (dd, J = 4.9; 1,6 Hz, 1H, ArH), 8.30-8.22 (m, 1H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.47-
7.34 (m, 2H, ArH), 7.18-7.07 (m, 1H, ArH), 6.91-6.82 (m, 1H, ArH), 3.92 (s, 3H,
-OCH3), 3.90 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 153.1 (ArC), 149.3
(ArCH), 146.0 (ArCH), 144.8 (ArC), 143.3 (ArC), 132.8 (ArCH), 126.4 (ArC), 124.8
(ArCH), 123.9 (ArCH), 118.8 (ArCH), 111.3 (ArCH), 60.4 (-OCH3), 55.9 (-OCH3). MS:
m/z = 281 (M+, 87.2 %), 266 (7 %), 169 (7 %), 162 (100 %), 133 (17 %), 118 (12 %).
CHN-Analyse für C16H15N3O2 x 0.10 H2O: Ber. C, 67.88 %; H, 5.41 %; N, 14.84 %.
Gef. C, 67.73 %; H, 5.14 %; N, 14.56 %.
2-(3-Pyridyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (67)
Die Darstellung von 67 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,44 g (1 mmol) 54. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Ethylacetat). Man erhält 0,2 g (64 %) der Verbindung 67 als weiße Kristalle
(Fp.: 168-172°C).
Spektrale Daten für 67: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.20-9.12 (m, 1H, ArH), 8.56-
8.48 (m, 1H, ArH), 8.40-8.30 (m, 1H, ArH), 7.43-7.30 (m, 2H, ArH), 6.98 (s, 2H, ArH),
3.86 (s, 3H, -OCH3), 3.84 (s, 6H, 2x -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 154.0
(ArC), 149.2 (ArCH), 146.2 (ArCH), 144.3 (ArC), 137.9 (ArC), 134.0 (ArCH), 128.6
(ArC), 127.2 (ArC), 124.5 (ArCH), 102.8 (ArCH), 61.4 (-OCH3), 56.5 (2x -OCH3). MS:
m/z = 311 (M+, 100 %), 296 (69 %), 238 (17 %), 182 (11 %), 105 (11 %). CHN-
Experimenteller Teil
- 95 -
Analyse für C17H17N3O3 x 0.30 Ethylacetat: Ber. C, 64.72 %; H, 5.79 %; N, 12.44 %.
Gef. C, 64.56 %; H, 5.48 %; N, 12.53 %.
2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-1 H-imidazol Hydrochlorid (68 x
HCl)
Die Darstellung von 68 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,44 g (1 mmol) 55, wobei hier die Lösung nach dem Erkalten nicht
neutralisiert wird, sondern das Produkt direkt als Hydrochlorid abgesaugt wird. Das
Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus 40% EtOH gereinigt. Man erhält 0,3 g
(87 %) der Verbindung 68 als Hydrochlorid in Form von weißen Kristallen (Fp.: 98-
104°C)
Spektrale Daten für 68 x HCl : 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 14.87 (br s, 1H, NH),
8.05-7.95 (m, 2H ArH), 7.55-7.41 (m, 3H ArH), 7.27-7.07 (m, 2H ArH), 6.80-6.73 (m,
1H ArH), 3.95 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 6H, 2x -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ =
160.9 (ArC), 156.1 (ArC), 143.3 (ArC), 130.6 (ArCH), 130.0 (ArC), 128.5 (ArCH),
124.8 (ArC), 120.5 (ArCH), 118.8 (ArCH), 115.5 (ArC), 111.8 (ArCH), 105.3 (ArCH),
103.8 (ArCH), 55.9 (-OCH3), 55.8 (-OCH3). MS: m/z = 310 (M+, 100 %), 297 (16 %),
155 (24 %), 132 (70 %). HRMS (ESI/MS) für C18H18N2O3+H+ Ber. 311.1396. Gef.
311.1422.
2-Phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-imidazol (69)
(Whitten et al., 1986)
5-Iodo-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)ethoxy]m ethyl-1 H-imidazol (70)
(Knapp et al., 1993)
Experimenteller Teil
- 96 -
4-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimet hylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (71)
Die Darstellung von 71 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
0,40 g (2,2 mmol) 2,3-Dimethoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,6 g (73 %) der Verbindung 71
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 71: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.94-7.82 (m, 3H, ArH), 7.77
(s, 1H, ArH), 7.53-7.41 (m, 3H, ArH), 7.18-7.08 (m, 1H, ArH), 6.88-6.80 (m, 1H, ArH),
5.32 (s, 2H, -NCH2-), 3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.87 (s, 3H, -OCH3), 3.70-3.58 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.02-0.90 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 152.8 (ArC), 147.6 (ArC), 145.8 (ArC), 136.2 (ArC), 130.2
(ArC), 129.0 (ArCH), 128.9 (ArCH), 128.5 (ArCH), 127.7 (ArC), 124.2 (ArCH), 123.2
(ArCH), 123.2 (ArCH), 121.3 (ArCH), 119.8 (ArCH), 111.6 (ArCH), 110.6 (ArCH),
75.5 (NCH2-), 66.3 (-OCH2CH2-), 59.4 (-OCH3), 55.8 (-OCH3), 17.8 (-OCH2CH2-),
-1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 410 (M+, 36.1%), 293 (43 %), 274 (100 %), 228 (51 %),
176 (29 %), 73 (86 %). CHN-Analyse für C23H30N2O3Si: Ber. C, 67.28 %; H, 7.36 %;
N, 6.82 %. Gef. C, 67.05 %; H, 7.18 %; N, 6.70 %.
5-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (72)
Die Darstellung von 72 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 71. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,2 g (71 %) der Verbindung 72
als gelbliches Öl.
Spektrale Daten für 72: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.95-7.80 (m, 2H, ArH), 7.57
(s, 1H, ArH), 7.50-7.30 (m, 4H, ArH), 7.16-7.04 (m, 1H, ArH), 6.90-6.80 (m, 1H, ArH),
3.91 (s, 3H, -OCH3), 3.88 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 153.1
Experimenteller Teil
- 97 -
(ArC), 146.3 (ArC), 144.7 (ArC), 129.8 (ArC), 129.0 (ArCH), 128.8 (ArCH), 125.1
(ArCH), 124.8 (ArCH), 124.0 (ArC), 118.8 (ArCH), 111.0 (ArCH), 60.4 (-OCH3), 55.9
(-OCH3). MS: m/z = 280 (M+, 84.4%), 264 (17 %), 162 (100 %), 132 (29 %), 104 (26
%), 77 (26 %).
5-(2,3-Dimethoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (72 x HCl)
Die Überführung von 72 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,14 g (0,5
mmol) 72. Man erhält 0,1 g (63 %) der Verbindung 72 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 94-97°C).
CHN-Analyse für C17H16N2O2.HCl x 0.70 H2O: Ber. C, 61.99 %; H, 5.63 %; N, 8.50 %.
Gef. C, 62.29 %; H, 5.65 %; N, 8.19 %.
2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(3-me thoxyphenyl)-1 H-imidazol
(73)
In einem trockenen Dreihalskolben werden unter Argon-Atmosphäre 0,10 g (3 mmol)
Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) vorgelegt, in absolutem THF
suspendiert und das Mineralöl herausgelöst. Hiernach werden 0,31 g (1 mmol) der
Verbindung 64, gelöst in 10 mL absolutem THF, zugetropft und eine Stunde gerührt.
Zur Reaktionslösung werden 0,16 mL (1,2 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid zugetropft.
Die Mischung wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der
Reaktionsmischung wird der NaH-Überschuss vorsichtig mit Wasser vernichtet, das
THF wird abrotiert und der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser mehrmals
geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und
über Na2SO4 getrocknet. Nach Abtrennen des Trocknungsmittels wird im Vakuum
das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 50+50). Man erhält 0,3 g (70 %) der Verbindung 73
als gelbliches Öl.
Spektrale Daten für 73: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.44-7.32 (m, 2H, ArH), 7.29-
7.23 (m, 1H, ArH), 7.19-7.12 (m, 3H, ArH), 7.07-6.99 (m, 3H, ArH), 6.85-6.74 (m, 3H,
Experimenteller Teil
- 98 -
ArH), 4.96 (s, 2H, -NCH2-), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.84 (s, 3H, -OCH3), 3.78 (s, 3H,
-OCH3), 3.70 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 160.0 (ArC), 159.3
(ArC), 152.7 (ArC), 147.4 (ArC), 145.3 (ArC), 129.4 (ArCH), 129.1 (ArCH), 124.6
(ArCH), 123.9 (ArCH), 117.3 (ArCH), 115.9 (ArCH), 113.5 (ArCH), 112.8 (ArCH),
109.8 (ArCH), 61.3 (-OCH3), 55.9 (-OCH3), 55.4 (-OCH3), 55.3 (-OCH3), 50.1
(NCH2-). MS: m/z = 430 (M+, 14.7 %), 309 (12 %), 122 (100 %), 91 (3 %), 77 (5 %).
4-(3-Ethoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsi lyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (74)
Die Darstellung von 74 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,20 g (3 mmol) 70,
0,53 g (3,2 mmol) 3-Ethoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,8 g (68 %) der Verbindung 74
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 74: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.91-7.82 (m, 2H, ArH), 7.53-
7.42 (m, 3H, ArH), 7.40-7.30 (m, 1H, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH), 7.20-7.13 (m, 2H, ArH),
6.96-6.88 (m, 1H, ArH), 5.14 (s, 2H, -NCH2-), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H, -OCH2CH3),
3.52-3.39 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.44 (t, 3H, J = 7.0 Hz, -OCH2CH3), 1.04-0.91 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.2 (ArC),
150.0 (ArC), 135.3 (ArC), 131.2 (ArC), 130.5 (ArC), 129.7 (ArCH), 129.0 (ArCH),
128.9 (ArCH), 128.5 (ArCH), 127.4 (ArCH), 121.0 (ArCH), 114.7 (ArCH), 114.2
(ArCH), 73.2 (NCH2-), 65.4 (-OCH2CH2-), 63.4 (-OCH2CH3), 18.0 (-OCH2CH2-), 14.8
(-OCH2CH3), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 394 (M+, 14.4%), 336 (62 %), 277 (9 %), 73
(100 %), 45 (13 %).
4-(2-Ethoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsi lyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (75)
Die Darstellung von 75 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,20 g (3 mmol) 70,
Experimenteller Teil
- 99 -
0,53 g (3,2 mmol) 2-Ethoxyphenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,9 g (76 %) der Verbindung 75
als weiße Kristalle (Fp.: 42-49°C).
Spektrale Daten für 75: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.97-7.86 (m, 2H, ArH), 7.50-
7.33 (m, 5H, ArH), 7.17 (s, 1H, ArH), 7.08-6.94 (m, 2H, ArH), 5.23 (s, 2H, -NCH2-),
4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H, -OCH2CH3), 3.25-3.13 (m, 2H -OCH2CH2-), 1.33 (t, J = 7.0
Hz, 3H, -OCH2CH3), 0.80-0.67 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.11 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-
NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 156.4 (ArC), 149.3 (ArC), 132.2 (ArCH), 131.5 (ArC),
130.9 (ArC), 130.1 (ArCH), 129.0 (ArCH), 128.8 (ArCH), 128.5 (ArCH), 128.3 (ArCH),
120.8 (ArCH), 119.4 (ArC), 112.3 (ArCH), 73.7 (NCH2-), 65.9 (-OCH2CH2-), 63.9
(-OCH2CH3), 17.8 (-OCH2CH2-), 14.8 (-OCH2CH3), -1.6 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 394
(M+, 20.7%), 321 (53 %), 277 (18 %), 176 (15 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für
C23H30N2O2Si x 0.25 Ethylacetat: Ber. C, 69.21 %; H, 7.74 %; N, 6.73 %. Gef. C,
69.24 %; H, 7.40 %; N, 6.90 %.
4-(3-Propoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethyls ilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (76)
Die Darstellung von 76 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
0,40 g (2,2 mmol) 3-Propoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40). Man erhält 0,6 g (73 %) der Verbindung 76
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 76: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.95-7.83 (m, 2H, ArH), 7.55-
7.42 (m, 3H, ArH), 7.41-7.30 (m, 1H, ArH), 7.25-7.12 (m, 3H, ArH), 7.01-6.89 (m, 1H,
ArH), 5.14 (s, 2H, -NCH2-), 3.96 (t, J = 6,6 Hz, 2H, -OCH2CH2CH3), 3.54-3.40 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.94-1.74 (m, 2H, -OCH2CH2CH3), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H,
-OCH2CH2CH3) 1.01-0.92 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
Experimenteller Teil
- 100 -
(CDCl3, 50 MHz): δ = 159.5 (ArC), 150.1 (ArC), 135.5 (ArC), 131.2 (ArC), 130.5
(ArC), 129.8 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.0 (ArCH), 128.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 121.0
(ArCH), 114.9 (ArCH), 114.4 (ArCH), 73.3 (NCH2-), 69.6 (-OCH2CH2-), 65.5
(-OCH2CH2-), 22.7 (-OCH2CH2-), 18.1 (-OCH2CH2-), 10.6 (-OCH2CH2CH3), -1.5
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 408 (M+, 24.9 %), 350 (52 %), 308 (12 %), 103 (10 %), 73
(100 %).
4-(3-n-Butoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl) ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (77)
Die Darstellung von 77 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
0,43 g (2,2 mmol) 3-Butoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,7 g (83 %) der Verbindung 77
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 77: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.94-7.82 (m, 2H, ArH), 7.55-
7.42 (m, 3H, ArH), 7.40-7.29 (m, 1H, ArH), 7.27-7.12 (m, 3H, ArH), 6.98-6.88 (m, 1H,
ArH), 5.13 (s, 2H, -NCH2-), 4.05-3.95 (m, 2H, -OCH2CH2-), 3.52-3.40 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.89-1.71 (m, 2H, - CH2-), 1.62-1.40 (m, 2H, - CH2-), 1.06-0.92 (m, 5H,
-CH3, –CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.5 (ArC),
150.2 (ArC), 135.5 (ArC), 131.3 (ArC), 130.7 (ArC), 129.8 (ArCH), 129.1 (ArCH),
129.0 (ArCH), 128.6 (ArCH), 127.6 (ArCH), 121.0 (ArCH), 114.9 (ArCH), 114.3
(ArCH), 73.3 (NCH2-), 67.8 (-OCH2CH2-), 65.5 (-OCH2CH2-), 31.4 (-CH2-), 19.3
(-CH2-), 18.1 (-CH2-), 13.9 (-CH3), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 422 (M+, 50 %), 392
(17 %), 364 (96 %), 308 (34 %), 73 (100 %).
4-(3-Isobutoxyphenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (78)
Die Darstellung von 78 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
Experimenteller Teil
- 101 -
0,43 g (2,2 mmol) 3-Isobutoxyphenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,7 g (83 %) der Verbindung 78
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 78: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.98-7.87 (m, 2H, ArH), 7.58-
7.45 (m, 3H, ArH), 7.44-7.33 (m, 1H, ArH), 7.30-7.15 (m, 3H, ArH), 7.03-6.92 (m, 1H,
ArH), 5.17 (s, 2H, -NCH2-), 3.87-3.76 (m, 2H, -CH2-), 3.58-3.44 (m, 2H, -OCH2CH2-),
2.27-2.24 (m, 1H, -CH-) 1.10 (s, 3H, –CH3), 1.07 (s, 3H, –CH3), 1.07-0.96 (m, 2H,
-CH2-), 0.1 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.6 (ArC), 150.1
(ArC), 135.5 (ArC), 131.2 (ArC), 130.6 (ArC), 129.7 (ArCH), 129.0 (ArCH), 128.9
(ArCH), 128.6 (ArCH), 127.5 (ArCH), 120.9 (ArCH), 114.8 (ArCH), 114.3 (ArCH),
74.5 (-CH2-), 73.3 (-CH2-), 65.5 (-OCH2CH2-), 28.3 (-CH-), 19.3 (2x -CH3), 18.1
(-CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 422 (M+, 1.2 %), 364 (8 %), 307 (7 %), 103 (5 %),
73 (100 %), 41 (12 %). CHN-Analyse für C25H34N2O2Si: Ber. C, 71.05 %; H, 8.11%;
N, 6.63 %; Gef. C, 70.80 %; H, 7.66 %; N, 6.48 %.
4-(3-Methylthiophenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimeth ylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (79)
Die Darstellung von 79 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 1,20 g (3 mmol) 70,
0,54 g (3,2 mmol) 3-Methylthiophenylboronsäure und 0,35 g (0,3 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,7 g (59 %) der Verbindung 79
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 79: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.91-7.82 (m, 2H, ArH), 7.55-
7.44 (m, 4H, ArH), 7.39-7.34 (m, 2H, ArH), 7.30-7.22 (m, 2H, ArH), 5.10 (s, 2H,
-NCH2-), 3.58-3.39 (m, 2H, -OCH2CH2-), 2.51 (s, 3H, -SCH3), 1.06-0.92 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 0.01 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 150.2 (ArC),
139.4 (ArC), 135.0 (ArC), 130.5 (ArC), 130.3 (ArC), 129.2 (ArCH), 129.1 (ArCH),
Experimenteller Teil
- 102 -
129.0 (ArCH), 128.6 (ArCH), 127.4 (ArCH), 126.5 (ArCH), 126.0 (ArCH), 125.4
(ArCH), 73.3 (NCH2-), 65.5 (-OCH2CH2-), 18.0 (-OCH2CH2-), 15.7 (-SCH3), -1.5
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 396 (M+, 11.8%), 338 (77 %), 73 (100 %), 57 (36 %), 43
(55 %). CHN-Analyse für C22H28N2OSSi: Ber. C, 66.62 %; H, 7.12 %; N, 7.06 %. Gef.
C, 66.60 %; H, 7.00 %; N, 6.89 %.
4-(2-Methylthiophenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimeth ylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (80)
Die Darstellung von 80 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
0,37 g (2,2 mmol) 2-Methylthiophenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,7 g (88 %) der Verbindung 80
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 80: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.98-7.87 (m, 2H, ArH), 7.52-
7.37 (m, 5H, ArH), 7.30-7.17 (m, 3H, ArH), 5.13 (s, 2H, -NCH2-), 3.28-3.15 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 2.40 (s, 3H, -SCH3), 0.82-0.70 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.10 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 149.4 (ArC), 140.7 (ArC), 132.2 (ArCH),
131.9 (ArC), 130.5 (ArC), 129.7 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.0 (ArCH), 128.6 (ArCH),
128.0 (ArCH), 124.6 (ArCH), 124.4 (ArCH), 73.4 (NCH2-), 66.0 (-OCH2CH2-), 17.9
(-OCH2CH2-), 15.2 (-SCH3), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 396 (M+, 60.9%), 323 (18 %),
279 (35 %), 265 (29 %), 176 (50 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C22H28N2OSSi:
Ber. C, 66.62 %; H, 7.12 %; N, 7.06 %. Gef. C, 66.31 %; H, 6.98 %; N, 6.84 %.
4-(3-Ethylthiophenyl)-2-phenyl-1-[2-(1,1,1-trimethy lsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (81)
Die Darstellung von 81 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,80 g (2 mmol) 70,
0,40 g (2,2 mmol) 3-Ethylthiophenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
Experimenteller Teil
- 103 -
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,6 g (73 %) der Verbindung 81
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 81: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.90-7.79 (m, 2H, ArH), 7.60-
7.54 (m, 1H, ArH), 7.51-7.41 (m, 3H, ArH), 7.40-7.29 (m, 3H, ArH), 7.25-7.20 (m, 1H,
ArH), 5.12 (s, 2H, -NCH2-), 3.54-3.42 (m, 2H, -OCH2CH2-), 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H, -
SCH2CH3), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 3H, -SCH2CH3), 1.08-0.96 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.02
(s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 150.0 (ArC), 137.9 (ArC), 135.1
(ArC), 130.4 (ArC), 129.9 (ArC), 129.5 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.0 (ArCH), 128.7
(ArCH), 128.7 (ArCH), 128.3 (ArCH), 126.9 (ArCH), 126.1 (ArCH), 73.4 (NCH2-), 65.7
(-OCH2CH2-), 27.4 (-SCH2CH3), 18.1 (-OCH2CH2-), 14.4 (-SCH2CH3), -1.4
(-Si(CH3)3). MS: m/z = 410 (M+, 3.5 %), 352 (12 %), 75 (10 %), 73 (100 %), 57
(37 %). CHN-Analyse für C23H30N2OSSi: Ber. C, 67.27 %; H, 7.36 %; N, 6.82 %. Gef.
C, 66.99 %; H, 7.16 %; N, 6.69 %.
5-(3-Ethoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (82)
Die Darstellung von 82 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,40 g (1 mmol) 74. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (76 %) der Verbindung 82 als weiße Kristalle
(Fp.: 132-137 °C).
Spektrale Daten für 82: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.91-7.78 (m, 2H, ArH), 7.38-
7.22 (m, 7H, ArH), 6.83-6.73 (m, 1H, ArH), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H, -OCH2CH3), 1.37
(t, J = 6.9 Hz, 3H, -OCH2CH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.3 (ArC), 147.2
(ArC), 138.9 (ArC), 133.8 (ArC), 129.9 (ArC), 129.7 (ArCH), 128.8 (ArCH), 128.7
(ArCH), 125.5 (ArCH), 117.4 (ArCH), 113.5 (ArCH), 110.9 (ArCH), 63.4 (-OCH2CH3),
14.8 (-OCH2CH3). MS: m/z = 264 (M+, 100 %), 236 (42 %), 208 (20 %), 104 (23 %),
77 (42 %). HRMS (C17H16N2O + H+): Ber. 265.1341. Gef. 265.1338.
Experimenteller Teil
- 104 -
5-(2-Ethoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (83)
Die Darstellung von 83 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,40 g (1 mmol) 75. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,1 g (38 %) der Verbindung 83 als weiße Kristalle
(Fp.: 54-59°C).
Spektrale Daten für 83: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.23-8.04 (m, 3H, ArH), 7.72
(s, 1H, ArH), 7.60-7.45 (m, 3H, ArH), 7.38-7.23 (m, 1H, ArH), 7.10-6.98 (s, 2H, ArH),
4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H, -OCH2CH3), 1.53 (t, J = 6.9 Hz, 3H, -OCH2CH3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 154.9 (ArC), 144.1 (ArC), 132.2 (ArC), 129.6 (ArCH), 128.4
(ArCH), 127.1 (ArCH), 126.3 (ArC), 126.0 (ArCH), 120.0 (ArCH), 118.9 (ArCH), 118.1
(ArC), 111.4 (ArCH), 63.4 (-OCH2CH3), 14.4 (-OCH2CH3). MS: m/z = 264 (M+, 81 %),
249 (14 %), 132 (100 %), 104 (30 %), 77 (30 %). HRMS (C17H16N2O + H+) Ber:
265.1341. Gef. 265.1323.
5-(3-Propoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (84)
Die Darstellung von 84 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 76. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40). Man erhält 0,2 g (72 %) der Verbindung 84
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 84: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.27 (br s, 1H, NH), 7.98-
7.78 (m, 2H, ArH), 7.50-7.23 (m, 7H, ArH), 6.91-6.72 (m, 1H, ArH), 3.93 (t, J = 6.6
Hz, 2H, (-OCH2CH2CH3), 1.90-1.69 (m, 2H, (-OCH2CH2CH3), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 2H,
-OCH2CH2CH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.5 (ArC), 146.9 (ArC), 133.6
(ArC), 129.7 (ArC), 129.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 125.3 (ArCH), 117.2 (ArCH), 113.4
(ArCH), 110.9 (ArCH), 69.4 (-OCH2CH2-), 22.5 (-CH2-), 10.4 (-CH3).
MS: m/z = 278 (M+, 100 %), 236 (81 %), 208 (26 %), 77 (42 %), 43 (32 %), 41 (30
%).
Experimenteller Teil
- 105 -
5-(3-Propoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (84 x HCl)
Die Überführung von 84 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,14 g (0,5
mmol) 84. Man erhält 0,1 g (64 %) der Verbindung 84 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 147-151°C).
CHN-Analyse für C18H18N2O x HCl: Ber. C, 68.67 %; H, 6.08 %; N, 8.90 %. Gef. C,
68.52 %; H, 5.97 %; N, 8.62 %.
5-(3-n-Butoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (85)
Die Darstellung von 85 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,42 g (1 mmol) 77. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 60+40). Man erhält 0,2 g (68 %) der Verbindung 85
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 85: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 10.4 (br s, 1H, NH), 7.93-
7.75 (m, 2H, ArH), 7.46-7.14 (m, 7H, ArH), 6.88-6.71 (m, 1H, ArH), 4.00-3.83 (m, 2H,
-OCH2-), 1.83-1.63 (m, 2H, -CH2-), 1.56-1.36 (m, 2H, -CH2-), 1.05-0.83 (m, 3H, -
CH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.4 (ArC), 147.3 (ArC), 138.8 (ArC), 133.7
(ArC), 129.8 (ArC), 129.6 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.6 (ArCH), 125.4 (ArCH), 118.0
(ArCH), 117.2 (ArCH), 113.4 (ArCH), 110.8 (ArCH), 67.5 (-OCH2CH2-), 31.2 (-CH2-),
19.1 (-CH2-), 13.7 (-CH3). MS: m/z = 292 (M+, 1.7 %), 81 (22 %), 69 (88 %), 55 (46
%), 43 (100 %), 41 (65 %).
5-(3-n-Butoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (85 x HCl)
Die Überführung von 85 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,15 g (0,5
Experimenteller Teil
- 106 -
mmol) 85. Man erhält 0,1 g (61 %) der Verbindung 85 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 153-158°C).
CHN-Analyse für C19H20N2O x HCl: Ber. C, 69.40 %; H, 6.44 %; N, 8.52 %. Gef. C,
69.30 %; H, 6.12 %; N, 8.37 %.
5-(3-Isobutoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (86)
Die Darstellung von 86 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,42 g (1 mmol) 78. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,2 g (68 %) der Verbindung 86
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 86: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.99 (br s, 1H, NH), 7.99-
7.75 (m, 2H, ArH), 7.49-7.16 (m, 7H, ArH), 6.94-6.70 (m, 1H, ArH), 3.77-3.64 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 2.17-1.93 (m, 1H, -CH-), 1.00 (s, 3H, -CH3), 0.97 (s, 3H, -CH3). 13C-
NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 159.7 (ArC), 147.3 (ArC), 138.9 (ArC), 133.8 (ArC), 129.9
(ArC), 129.7 (ArCH), 128.8 (ArCH), 128.7 (ArCH), 125.5 (ArCH), 118.0 (ArCH), 117.3
(ArCH), 113.5 (ArCH), 111.0 (ArCH), 74.4 (-OCH2CH2-), 28.3 (-CH-), 19.3 (2xCH3).
MS: m/z = 292 (M+, 2.6 %), 236 (5 %), 69 (31 %), 57 (17 %), 43 (100 %), 41 (26 %).
5-(3-Isobutoxyphenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (86 x HCl)
Die Überführung von 86 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,15 g (0,5
mmol) 86. Man erhält 0,1 g (61 %) der Verbindung 86 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 162-168°C).
CHN-Analyse für C18H18N2O x HCl: Ber. C, 69.40 %; H, 6.44 %; N, 8.52 %. Gef. C,
69.57 %; H, 6.46 %; N, 8.30 %.
Experimenteller Teil
- 107 -
5-(3-Methylthiophenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (87)
Die Darstellung von 87 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,40 g (1 mmol) 79. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (75 %) der Verbindung 87 als weiße Kristalle
(Fp.:153-156°C).
Spektrale Daten für 87: 1H-NMR (CDCl3/DMSO-d6, 200 MHz): δ = 8.10-8.01 (m, 2H,
ArH), 7.77-7.72 (m, 1H, ArH), 7.60-7.52 (m, 1H, ArH), 7.48-7.29 (m, 5H, ArH), 7.16-
7.07 (m, 1H, ArH), 2.54 (s, 3H, -SCH3). 13C-NMR (CDCl3/DMSO-d6, 50 MHz): δ =
146.3 (ArC), 138.0 (ArC), 137.4 (ArC), 132.8 (ArC), 129.6 (ArC), 128.3 (ArCH), 127.9
(ArCH), 127.7 (ArCH), 124.9 (ArCH), 123.8 (ArCH), 122.1 (ArCH), 121.0 (ArCH),
15.0 (-SCH3). MS: m/z = 266 (M+, 100 %), 265 (40 %), 220 (19 %), 89 (18 %), 43 (19
%). CHN-Analyse für C16H14N2S x 0.1 H2O: Ber. C, 71.81 %; H, 5.43 %; N, 10.34 %.
Gef. C, 71.99 %; H, 5.30 %; N, 10.04 %.
5-(2-Methylthiophenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (88)
Die Darstellung von 88 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,40 g (1 mmol) 80. Der Rückstand wir durch Umkristallisation aus
70% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (75 %) der Verbindung 88 als weiße Kristalle
(Fp.: 167-169°C).
Spektrale Daten für 88: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.17 (br s, 1H, NH), 7.96-
7.83 (m, 2H, ArH), 7.74-7.63 (m, 1H, ArH), 7.48 (s, 1H, ArH), 7.44-7.17 (m, 6H, ArH),
2.42 (s, 3H, -SCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 146.3 (ArC), 134.8 (ArC), 134.5
(ArC), 130.6 (ArC), 129.5 (ArC), 128.9 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.0 (ArCH), 127.7
(ArCH), 125.7 (ArCH), 125.3 (ArCH), 123.3 (ArCH), 16.7 (-SCH3). MS: m/z = 266
(M+, 100 %), 220 (11 %), 162 (14 %), 148 (41 %), 121 (32 %), 117 (34 %). CHN-
Analyse für C22H28N2OSSi: Ber. C, 72.15 %; H, 5.30 %; N, 10.52 %. Gef. C, 71.90 %;
H, 5.27 %; N, 10.27 %.
Experimenteller Teil
- 108 -
5-(3-Ethylthiophenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol (89)
Die Darstellung von 89 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,41 g (1 mmol) 81. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 70+30). Man erhält 0,2 g (71 %) der Verbindung 89
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 89: 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 14.8 (br s, 1H, NH), 8.45-
8.26 (m, 3H, ArH), 7.99 (s, 1H, ArH), 7.92-7.80 (m, 1H, ArH), 7.79-7.63 (m, 3H, ArH),
7.58-7.35 (m, 2H, ArH), 3.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H, -SCH2CH3), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H, -
SCH2CH3). 13C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ = 144.6 (ArC), 137.7 (ArC), 133.5 (ArC),
131.8 (ArCH), 129.6 (ArCH), 129.2 (ArCH), 128.1 (ArC), 128.0 (ArCH), 127.4 (ArCH),
124.6 (ArCH), 123.5 (ArC), 122.9 (ArCH), 117.0 (ArCH), 25.9 (-SCH2CH3), 14.1 (-
SCH2CH3). MS: m/z = 280 (M+, 100%), 252 (32.7 %), 121 (30 %), 89 (27 %), 77 (37
%).
5-(3-Ethylthiophenyl)-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (89 x HCl)
Die Überführung von 89 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,14 g (0,5
mmol) 89. Man erhält 0,1 g (63 %) der Verbindung 89 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 173-177°C).
CHN-Analyse für C17H16N2S x HCl: Ber. C, 64.44 %; H, 5.41 %; N, 8.84 %. Gef. C,
64.75 %; H, 5.38 %; N, 8.57 %.
4,5-Dibrom-2-(3-thienyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl )ethoxy]methyl-1 H-imidazol
(90)
Die Darstellung von 90 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,67 g (5,2 mmol) 3-Thienylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
Experimenteller Teil
- 109 -
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10). Man erhält 1,8 g (82 %) der Verbindung 90
als farbloses Öl.
Es konnte weder mittels Säulenchromatographie noch destillativ das Produkt 90 vom
Eddukt 1 getrennt werden. Im 1H-NMR Spektrum ist deutlich der Eddukt Anteil
erkennbar (~25%). Für die nächsten Syntheseschritte wurde das Rohprodukt
eingesetzt.
Spektrale Daten für 90: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.96-7.89 (m, 1H, ArH), 7.62-
7.54 (m, 1H, ArH), 7.45-7.35 (m, 1H, ArH), 5.37 (s, 2H, -NCH2-), 3.78-3.65 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 1.04-0.92 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.02 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 145.7 (ArC), 130.1 (ArC), 127.9 (ArCH), 126.2 (ArCH), 125.9
(ArCH), 117.3 (ArC), 104.6 (ArC), 74.4 (NCH2-), 66.9 (-OCH2CH2-), 18.0
(-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 438 (M+, 0.5 %), 376 (1 %), 103 (4 %), 73
(100 %), 57 (7 %). Auf die CHN Analyse wurde aufgrund mangelnder Reinheit
verzichtet.
4,5-Dibrom-2-(2-furyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)e thoxy]methyl-1 H-imidazol (91)
Die Darstellung von 91 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 2,18 g (5 mmol) 26,
0,58 g (5,2 mmol) 2-Furanylboronsäure und 0,58 g (0,5 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 90+10). Man erhält 1,1 g (52 %) der Verbindung 91
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 91: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.56-7.51 (m, 1H, ArH),
7.04-6.98 (m, 1H, ArH), 6.56-6.50 (m, 1H, ArH), 5.55 (s, 2H, -NCH2-), 3.67-3.54 (m,
2H, -OCH2CH2-), 0.97-0.83 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.04 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR
(CDCl3, 50 MHz): δ = 143.9 (ArC), 143.5 (ArCH), 140.7 (ArC), 118.1 (ArC), 111.8
(ArCH), 111.6 (ArCH), 105.2 (ArC), 74.9 (NCH2-), 66.8 (-OCH2CH2-), 17.8
(-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 422 (M+, 0.6 %), 364 (3 %), 137 (2 %), 131
Experimenteller Teil
- 110 -
(3 %), 103 (6 %), 73 (100 %). CHN-Analyse für C13H18Br2N2O2Si: Ber. C, 36.98 %; H,
4.30 %; N, 6.64 %. Gef. C, 36.45 %; H, 4.11 %; N, 6.49 %.
4-Brom-2-(3-thienyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)eth oxy]methyl-1 H-imidazol (92)
Die Darstellung von 92 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,75 g (4 mmol) 90 und 2,5 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch (Toluol/Ethylacetat 90+10) und durch
Umkristallisation aus 90% EtOH gereinigt. Man erhält 1,2 g (83 %) der Verbindung
92 als weiße Kristalle (Fp.: 65-71°C).
Spektrale Daten für 92: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.88-7.81 (m, 1H, ArH), 7.62-
7.54 (m, 1H, ArH), 7.43-7.35 (m, 1H, ArH), 7.02 (s, 1H, ArH), 5.27 (s, 2H, -NCH2-),
3.67-3.55 (m, 2H, -OCH2CH2-), 1.01-0.89 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.007 (s, 9H,
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 144.5 (ArC), 129.8 (ArC), 128.1 (ArCH),
126.1 (ArCH), 125.5 (ArCH), 120.0 (ArCH), 115.0 (ArC), 75.5 (NCH2-), 66.8
(-OCH2CH2-), 17.8 (-OCH2CH2-), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 360 (M+, 0.7 %), 302
(2 %), 221 (4 %), 103 (4 %), 73 (100 %), 69 (6 %). CHN-Analyse für C13H19BrN2OSSi
x 0.50 H2O: Ber. C, 42.39 %; H, 5.47 %; N, 7.60 %. Gef. C, 42.55 %; H, 5.09 %; N,
7.61 %.
4-Brom-2-(2-furyl)-1-[2-(1,1,1-trimethylsilyl)ethox y]methyl-1 H-imidazol (93)
Die Darstellung von 93 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Dehalogenierung via Halogen-Metall-Austausch (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 1,06 g (2,5 mmol) 91 und 1,6 mL einer 1,6 M n-BuLi-Lösung. Der
Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Toluol/Ethylacetat 90+10). Man
erhält 0,7 g (82 %) der Verbindung 93 als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 93: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.52-7.45 (m, 1H, ArH), 7.00
(s, 1H, ArH), 6.95-6.90 (m, 1H, ArH), 6.51-6.45 (m, 1H, ArH), 5.44 (s, 2H, -NCH2-),
3.58-3.46 (m, 2H, -OCH2CH2-), 0.93-0.80 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.07 (s, 9H,
Experimenteller Teil
- 111 -
-Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 144.1 (ArC), 143.1 (ArCH), 139.3 (ArC),
119.7 (ArCH), 115.7 (ArC), 111.6 (ArCH), 110.9 (ArCH), 75.9 (NCH2-), 66.6
(-OCH2CH2-), 17.6 (-OCH2CH2-), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 344 (M+, 0.8 %), 284
(5 %), 205 (2 %), 73 (100 %), 45 (9 %). CHN-Analyse für C13H19BrN2O2Si: Ber. C,
45.48 %; H, 5.58 %; N, 8.16 %. Gef. C, 45.22 %, H, 5.35 %; N, 8.04 %.
4-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1-[2-(1,1,1-tri methylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (94)
Die Darstellung von 94 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,72 g (2 mmol) 92,
0,40 g (2,2 mmol) 3-Ethylthiophenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Toluol/Ethylacetat 19+1). Man erhält 0,6 g (72 %) der Verbindung 94 als
farbloses Öl.
Spektrale Daten für 94: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.89-7.77 (m, 2H, ArH), 7.66-
7.57 (m, 2H, ArH), 7.41-7.14 (m, 4H, ArH), 5.27 (s, 2H, -NCH2-), 3.64-3.52 (m, 2H,
-OCH2CH2-), 2.95 (q, J = 7.3 Hz, 2H, -SCH2CH3), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H, -SCH2CH3),
0.97-0.84 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.06 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ
= 144.8 (ArC), 140.2 (ArC), 136.9 (ArC), 134.4 (ArC), 129.0 (ArCH), 128.3 (ArCH),
127.7 (ArCH), 126.0 (ArCH), 125.8 (ArCH), 125.3 (ArCH), 122.7 (ArCH), 117.0
(ArCH), 75.6 (NCH2-), 66.6 (-OCH2CH2-), 27.8 (-SCH2CH3), 17.9 (-OCH2CH2-), 14.4
(-SCH2CH3), -1.4 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 416 (M+, 1.4 %), 154 (29 %), 91 (19 %), 73
(100 %), 69 (58 %).
4-(3-Methylthiophenyl)-2-(2-furyl)-1-[2-(1,1,1-trim ethylsilyl)ethoxy]methyl-1 H-
imidazol (95)
Die Darstellung von 95 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die Suzuki-
Kupplung (wie auf Seite 68 beschrieben) unter Verwendung von 0,70 g (2 mmol) 93,
0,37 g (2,2 mmol) 3-Methylthiophenylboronsäure und 0,23 g (0,2 mmol) Tetrakis-
(triphenylphosphin)-palladium(0). Der Rückstand wird säulenchromatographisch
Experimenteller Teil
- 112 -
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 9+1). Man erhält 0,4 g (52 %) der Verbindung 95
als farbloses Öl.
Spektrale Daten für 95: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.81-7.75 (m, 1H, ArH), 7.64-
7.52 (m, 2H, ArH), 7.38-7.26 (m, 2H, ArH), 7.20-7.77 (m, 1H, ArH), 7.02-6.96 (m, 1H,
ArH), 6.57-6.50 (m, 1H, ArH), 5.49 (s, 2H, -NCH2-), 3.64-3.52 (m, 2H, -OCH2CH2-),
2.53 (s, 2H, -SCH3), 0.97-0.85 (m, 2H, -OCH2CH2-), -0.04 (s, 9H, -Si(CH3)3). 13C-
NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 144.8 (ArC), 143.0 (ArCH), 141.1 (ArC), 139.8 (ArC),
138.7 (ArC), 134.2 (ArC), 128.9 (ArCH), 125.2 (ArCH), 123.2 (ArCH), 121.9 (ArCH),
116.9 (ArCH), 111.5 (ArCH), 110.6 (ArCH), 75.8 (NCH2-), 66.4 (-OCH2CH2-), 17.7
(-OCH2CH2-), 15.8 (-SCH3), -1.5 (-Si(CH3)3). MS: m/z = 386 (M+, 8.4 %), 328 (14 %),
270 (9 %), 73 (100 %), 45 (9 %). CHN-Analyse für C20H26N2O2SSi: Ber. C, 62.14 %;
H, 6.78 %; N, 7.25 %. Gef. C, 62.03 %, H, 7.12 %; N, 7.18 %.
5-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1 H-imidazol (96)
Die Darstellung von 96 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,42 g (1 mmol) 94. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt (Toluol/Ethylacetat 80+20). Man erhält 0,2 g (70 %) der Verbindung 96 als
farbloses Öl.
Spektrale Daten für 96: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 9.18 (br s, 1H, NH), 7.79-
7.65 (m, 2H, ArH), 7.57-7.46 (m, 2H, ArH), 7.34-7.14 (m, 4H, ArH), 2.90 (q, J = 7.3
Hz, 2H, -SCH2CH3), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H, -SCH2CH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ
= 144.1 (ArC), 138.0 (ArC), 137.3 (ArC), 132.8 (ArC), 131.4 (ArC), 129.2 (ArCH),
127.6 (ArCH), 126.8 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.5 (ArCH), 122.7 (ArCH), 122.6
(ArCH), 117.0 (ArCH), 27.5 (-SCH2CH3), 14.3 (-SCH2CH3). MS: m/z = 286 (M+, 100
%), 258 (37 %), 201 (33 %), 69 (46 %), 57 (61 %). HRMS (ESI/MS) für
C15H14N2S2+H+ Ber. 287.0676. Gef. 287.0759.
Experimenteller Teil
- 113 -
5-(3-Ethylthiophenyl)-2-(3-thienyl)-1 H-imidazol Hydrochlorid (96 x HCl)
Die Überführung von 96 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,14 g (0,5
mmol) 96. Man erhält 0,1 g (62 %) der Verbindung 96 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 153-160°C).
5-(3-Methylthiophenyl)-2-(2-furyl)-1 H-imidazol (97)
Die Darstellung von 97 erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift für die
Abspaltung der SEM-Schutzgruppe (wie auf Seite 69 beschrieben) unter
Verwendung von 0,39 g (1 mmol) 95. Der Rückstand wird durch Umkristallisation aus
96% EtOH gereinigt. Man erhält 0,2 g (78 %) der Verbindung 97 als weiße Kristalle
(Fp.: 104-112°C).
Spektrale Daten für 97: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 7.66 (s, 1H, ArH), 7.56-7.45
(m, 2H, ArH), 7.39-7.25 (m, 2H, ArH), 7.20-7.12 (m, 1H, ArH), 7.01-6.92 (m, 1H,
ArH), 6.57-6.47 (m, 1H, ArH), 2.54 (s, 3H, -SCH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ =
145.2 (ArC), 142.3 (ArCH), 139.9 (ArC), 138.7 (ArC), 128.8 (ArCH), 124.8 (ArCH),
122.7 (ArCH), 121.5 (ArCH), 111.5 (ArCH), 107.3 (ArCH), 15.2 (-SCH3). MS: m/z =
256 (M+, 100 %), 210 (20 %), 135 (56 %), 91 (35 %), 69 (58 %).
5-(3-Methythiophenyl)-2-(2-furyl)-1 H-imidazol Hydrochlorid (97 x HCl)
Die Überführung von 97 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,13 g (0,5
mmol) 97. Man erhält 0,1 g (68 %) der Verbindung 97 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 172-179°C).
CHN-Analyse für C14H12N2OS x HCl: Ber. C, 57.43 %; H, 4.48 %; N, 9.57 %. Gef. C,
57.06 %; H, 4.47 %; N, 9.38 %.
Experimenteller Teil
- 114 -
N-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol-2-yl]acetamid (98)
In einem 50 mL Rundkolben werden 1,30 g (5 mmol) 2,5-Dimethoxy--
bromacetophenon, gelöst in 5 mL DMF, und 1,01 g (10 mmol) 1-Acetylguanidin
zugesetzt, und sechs Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Nach erfolgter
Umsetzung wird mit Wasser verdünnt und das erhaltene Präzipitat abgenutscht und
mit kaltem Wasser nachgewaschen. Der Rückstand wird aus 96% EtOH
umkristallisiert. Man erhält 0,7 g (54 %) der Verbindung 98 als weiße Kristalle (Fp.:
211-218°C).
Spektrale Daten für 98: 1H-NMR (CH3OH-d4, 200 MHz): δ = 7.62 (s, 1H, ArH), 7.30-
7.26 (m, 1H, ArH), 7.19-7.12 (m, 1H, ArH), 7.08-6.99 (m, 1H, ArH), 3.99 (s, 3H,
-OCH3), 3.86 (s, 3H, -OCH3), 2.35 (s, 3H, -CH3). 13C-NMR (CH3OH-d4, 50 MHz): δ =
171.7 (ArC), 155.8 (ArC), 151.9 (ArC), 127.5 (ArC), 117.0 (ArCH), 116.9 (ArC), 114.5
(ArCH), 113.8 (ArCH), 113.7 (ArCH), 57.0 (-OCH3), 56.7 (-OCH3), 23.6 (-CH3).
MS: m/z = 261 (M+, 85 %), 219 (72 %), 204 (69 %), 162 (100 %), 134 (15 %), 82
(20 %). CHN-Analyse für C13H15N3O3: Ber. C, 59.76 %; H, 5.79 %; N, 16.08 %. Gef.
59.71 %; H, 5.64 %; N, 15.77 %.
2-Amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol (99)
In einem 50 mL Rundkolben werden 0,52 g (2 mmol) 98, gelöst in 12 mL Methanol, 6
mL Wasser und 7 mL 33% Salzsäure zugesetzt und 16 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert mit 6 M NaOH. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand wird aus 96% EtOH umkristallisiert. Man erhält 0,4 g (91
%) der Verbindung 99 als weiße Kristalle (Fp.: 82-85°C).
Experimenteller Teil
- 115 -
Spektrale Daten für 99: 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3, 200 MHz): δ = 7.26-7.01 (m, 4H,
ArH), 6.98-6.77 (m, 2H, -NH2), 3.92 (s, 3H, -OCH3), 3.82 (s, 3H, -OCH3). 13C-NMR
(DMSO-d6/CDCl3, 50 MHz): δ = 153.0 (ArC), 149.3 (ArC), 146.9 (ArC), 122.8 (ArC),
116.5 (ArC), 113.2 (ArCH), 111.9 (ArCH), 111.1 (ArCH), 110.8 (ArCH), 55.4 (-OCH3),
55.3 (-OCH3). MS: m/z = 219 (M+, 66.7%), 204 (32 %), 162 (100 %), 91 (46 %), 55
(33 %), 43 (37 %).
2-Amino-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1 H-imidazol Hydrochlorid (99 x HCl)
Die Überführung von 99 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,11 g (0,5
mmol) 99. Man erhält 0,12 g (94 %) der Verbindung 99 als Hydrochlorid in Form von
weißen Kristallen (Fp.: 87-89°C).
CHN-Analyse für C11H13N3O2 x HCl: Ber. C, 51.67 %; H, 5.52 %; N, 16.43 %. Gef. C,
51.45 %; H, 5.44 %; 16.04 %.
4-(2,5-Dimethoxyphenyl)-2-(1 H-pyrrol-1-yl)-1 H-imidazol (100)
In einem 50 mL Rundkolben werden 0,22 g (1 mmol) 99 in 7 mL Eisessig gelöst.
Danach werden 0,26 mL (2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugetropft. Der
Ansatz wird eine Stunde auf 50°C erhitzt. Nach erfo lgter DC-Kontrolle
(Ethylacetat/Methanol 60+40) konnte keine Umsetzung beobachtet werden. Es wird
wiederum 0,26 mL (2 mmol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran zugegeben und eine
Stunde bei 50°C umsetzen gelassen. Auch diesmal kon nte keine Umsetzung
beobachtet werden. Der letzte Versuch bestand durch Zugabe von 0,52 mL (4 mmol)
2,5-Dimethoxytetrahydrofuran im reichlichen Überschuss. Der Ansatz wird bei 60°C
über 16 Stunden erhitzt.
Es konnte wiederum keine Reaktion festgestellt werden. Der Versuch wurde
abgebrochen.
Experimenteller Teil
- 116 -
5-[3-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-1 H-imidazol (101)
In einem 100 mL Birnenkolben werden 0,27 g (1 mmol) 87 in 15 mL MeOH gelöst.
Hiernach werden 1,23 g (2 mmol) Oxone® gelöst in 10 mL Wasser zugetropft. Nach
einstündigem Rühren erfolgt die Zugabe von 14 mL 10% NH4OH-Lösung. Der Ansatz
wird eine weitere Stunde gerührt. Anschließend wird der MeOH abrotiert und die
wässrige Phase mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen
Phasen werden über Na2SO4 getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des
Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand
wird aus 70% EtOH umkristallisiert. Man erhält 0,2 g (67 %) der Verbindung 101 als
weiße Kristalle (Fp.: 201-207°C).
Spektrale Daten für 101: 1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ = 8.44 (s, 1H, ArH), 8.19-8.02
(m, 3H, ArH), 7.83-7.73 (m, 1H, ArH), 7.62-7.54 (m, 2H, ArH), 7.52-7.35 (m, 3H,
ArH), 3.14 (s, 3H, -CH3). 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz): δ = 146.6 (ArC), 140.2 (ArC),
134.2 (ArC), 129.1 (ArC), 128.9 (ArCH), 128.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 127.9 (ArCH),
124.9 (ArCH), 124.0 (ArCH), 122.4 (ArCH), 43.6 (-CH3). MS: m/z = 298 (M+, 100 %),
234 (17 %), 219 (31 %), 116 (49 %), 89 (47 %). CHN-Analyse für C16H14N2O2S: Ber.
C, 64.41 %; H, 4.73 %; N, 9.39 %. Gef. C, 64.19 %; H, 4.54 %; N, 9.19 %.
5-[3-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-1 H-imidazol Hydrochlorid (101 x HCl)
Die Überführung von 101 in das Hydrochlorid erfolgt nach der allgemeinen
Arbeitsvorschrift für die Überführung der Imidazolderivate in die entsprechenden
Hydrochloride (wie auf Seite 69 beschrieben) unter Verwendung von 0,15 g (0,5
mmol) 101. Man erhält 0,1 g (60 %) der Verbindung 101 als Hydrochlorid als weiße
Kristalle (Fp.: 177-181°C).
Experimenteller Teil
- 117 -
8.2. Biologischer Teil
8.2.1. Bestimmung der inhibitorischen Aktivität auf die Butyrylcholinesterase (BChE)
und Acetylcholinesterase (AChE)
Die praktische Durchführung der Assays wurde in Zusammenarbeit mit
Pharmaceutical Sciences, Department of Biosciences, Abo Academi University,
Turku, Finnland von der Arbeitsgruppe von Prof. P. Vuorela durchgeführt.
Messung der BChE-Inhibition
Die Bestimmung der BChE-Inhibition beruht auf der Ellman-Reaktion (Ellman et al.,
1961).
Es wird 5,5´-Dithio-bis-(2-nitro-benzoesäure), das sogenannte Ellman-Reagenz,
verwendet. Dieses reagiert mit Thiocholin, also dem Produkt der enzymatischen
Hydrolyse von S-Butyrylcholinchlorid. Die 5-Thio-2-nitro-benzoesäure bildet ein
gefärbtes Dianion, welches bei 412 nm spektrophotometrisch vermessen wird.
Die Reaktion wird in 96-Lochplatten durchgeführt. Die Testsubstanz, gelöst in
getrocknetem DMSO, wird in einer Konzentration von 10 mM in 50 mM Tris-HCl pH 8
Puffer pipettiert. Nachfolgend werden 1,5 mM S-Butyrylcholinchlorid in Wasser und 3
mM vom Ellman-Reagenz, verdünnt in 50 mM Tris-HCl pH 8 Puffer, zugesetzt. Im
letzten Schritt werden 0,1 M NaCl und 0,02 M MgCl2 x 6 H2O gelöst in 50 mM Tris-
HCl pH 8 Puffer, welcher 0,1 % BSA enthält, zupipettiert.
Die enzymatische Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms, der BChE mit einer
Aktivität von 0,350 U/mL (EC 3.1.1.8.; aus Pferdeserum, Sigma Aldrich, USA),
verdünnt in 50 mM Tris-HCl pH 8 Puffer, gestartet.
Es werden alle 10 Minuten, 10 Messungen mittels Victor 2 1420 multilabel counter
(Perkin Elmer, Finnland) vor und nach der Enzymzugabe durchgeführt.
Physostigmin, verdünnt in MeOH in einer Konzentration von 10 µmol/L, wird als
Referenzsubstanz verwendet. Mitbestimmt wird DMSO in 50 mM Tris-HCl pH 8
Puffer als interner Kontrollwert.
Zusätzlich wird ein möglicher Effekt von MeOH und Wasser auf die Aktivität der
BChE untersucht, jedoch konnte keine signifikante Wirkung festgestellt werden.
Experimenteller Teil
- 118 -
Galantamin, gelöst in Wasser, und N1,N8-Bisnorcymserin, gelöst in DMSO, werden
ebenso als Referenzsubstanzen verwendet.
Messung der AChE-Inhibition
Der AChE-Assay wird analog zum BChE-Assay durchgeführt. Hier wird
Acetylthiocholiniodid (verdünnt in Wasser mit einer Endkonzentration von 1,5 mM)
als Substrat und AChE (EC 3.1.1.7., vom Zitteraal, Sigma Aldrich, USA) mit einer
Aktivität von 0,224 U/mL verwendet.
Das Enzym wird wiederum in 50 mM Tris-HCl pH 8 Puffer verdünnt, welcher 0,1 %
BSA enthält.
8.2.2. Untersuchung der inhibitorischen Aktivität auf die β-Amyloid-Fibrillogenese
Die Untersuchung der Inhibierung der β-Amyloidaggregation wurde mittels Thioflavin-
T-assay (LeVine, 1993) untersucht.
Thioflavin-T besitzt die Eigenschaft an amyloide Strukturen zu binden. Durch diese
Interaktion kommt es zu einer Verschiebung des Absorptions- (λ = 385 zu 450 nm)
und Emissionspektrums (λ = 445 zu 482 nm) des Farbstoffes, welcher photometrisch
detektiert wird.
Für die Untersuchung wurde das Aβ(1-40)-Peptid verwendet, wie in der
Arbeitsvorschrift von Liu et al., 2004 beschrieben, mit folgender Modifikation. Das
Aβ(1-40)-Protein wurde zu 100% in 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-propanol (HFIP) im
Ultraschallbad zwanzig Minuten, zur Vermeidung von Präaggregaten des Proteins,
vollständig gelöst. Die Lösung wurde aliquotiert und nach der Gefriertrocknung bei –
20°C gelagert.
Ein Aliquot von 50 µg des Aβ(1-40)-Proteins wurde in Wasser, welches 0,05% NH4OH
enthält, gelöst. Die zu untersuchende Verbindung 96 x HCl wurde in einem
Methanol/Puffer (0,01 M PBS; 0,1 M NaCl pH 7,4; 10 % DMSO; 2% HFIP)-Gemisch
im Verhältnis 2:1 gelöst.
Das Thioflavin-T wurde zur sofortigen Verwendung in einem 0,025 M Phosphatpuffer
pH 6, gelöst und durch einen 0,22 µmol/L PTFE Filter filtriert.
Experimenteller Teil
- 119 -
Die zu untersuchende Substanz 96 x HCl und das Thioflavin-T wie auch das Aβ(1-40)
Protein wurden in 96-Lochplatten pipettiert. Das Thioflavin-T und das Protein wurden
in einer Konzentration von 23 µmol/L bzw. 0,7 µmol/L pipettiert. Die Verbindung 96 x
HCl wurde in den Konzentrationen von 5 bis 250 µmol/L getestet.
Die Fluoreszenzemission wurde sofort nach der Zugabe des Proteins sowie nach 45
Minuten Inkubation bei 37°C und schütteln bei 1000 rpm gemessen.
Als interne Standards wurden 4-Aminophenol (DeFelice et al., 2004) und
Nordihydroguajaretsäure (Ono et al., 2004) verwendet. Diese wurden in DMSO
gelöst und die Stocklösungen wie oben beschrieben hergestellt. Die
Endkonzentration an DMSO lag bei allen Versuchen bei 1%.
Die Bestimmung der IC50 für Verbindung 96 x HCl erfolgte mit 6 Konzentrationen im
Bereich zwischen 5 und 50 µmol/L mit jeweils drei Versuchen.
8.2.3. Messung der Wirkung an der glatten Muskulatur von isolierten
Organpräparaten und an Herzpräparaten des Meerschweinchens
Materialien und Methodik
Versuchstiere
Für die biologischen Untersuchungen wurden männliche und weibliche
Meerschweinchen mit einem Körpergewicht zwischen 300 bis 500 g (Stamm: TRIK),
verwendet. Die Tiere wurden mittels Genickschlag getötet und die entsprechenden
Organe für die Versuche entnommen.
Die Isolierung der Organe:
Atrium cordis dexter
Nach Tötung des Versuchstieres durch einen Genickschlag, wurde der Thoraxraum
geöffnet und das Herz entnommen, welches zur Vermeidung einer Hypoxie cito in
eine physiologische Nährlösung, welche mit einem Gasgemisch (Oxymix®)
Experimenteller Teil
- 120 -
zusammengesetzt aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid begast wurde,
eingebracht.
Die Präparation des Atrium cordis dexter erfolgte unter einem Mikroskop, in einer
Petrischale wiederum unter Begasung mit Oxymix®. Nach Entfernung des Pericards
wurde das Herz mit Hilfe von Präpariernadeln an Spitze und Basis fixiert. Die beiden
Vorhöfe wurden durch einen Schnitt entlang des Sulcus coronarius von den beiden
Ventrikeln getrennt, da der Nodus sinuatrialis an der Mündung der Vena cava
superior liegt.
Im letzten Präparationsschritt wurde an den beiden Spitzen ein Silberhäkchen mit
einem Bindefaden befestigt, um ein Einspannen in die Apparatur zu ermöglichen.
Das fertige Präparat wurde bis zum Versuch wiederum in einer physiologischen
Nährlösung unter Begasung mit Oxymix® aufbewahrt.
Musculus papillaris
Im Anschluss der Präparation des rechten Vorhofes wurde der Ventriculus cordis
dexter über die Arteria pulmonalis entlang des Septum interventriculare geöffnet,
aufgeklappt und wiederum mit Präpariernadeln fixiert. Die Purkinjefasern, die im
Ventrikel für die Reizweiterleitung verantwortlich sind und durch ihre Spontanaktivität
den Versuch beeinflussen könnten, wurden vom Muskelgewebe sorgfältig entfernt.
Um den Papillarmuskel herauszupräparieren, wurde zunächst am Ansatz der
Papillarmuskelsehne mit Hilfe eines Bindefadens ein Silberhäkchen befestigt und die
Sehne durchtrennt. Je nach Größe der Papillarmuskelsehne konnten zwei bis vier
Papillarmuskeln herauspräpariert werden. Um eine ausreichende
Sauerstoffversorgung des Gewebes zugewährleisten, wurden ausschließlich
Präparate mit einem maximalen Durchmesser von 0,87 mm für die Versuche
verwendet (Koch-Weser, 1963).
Arteria pulmonalis
Um die Arteria pulmonalis frei präparieren zu können, wurde das Herz aus dem
Thoraxraum entnommen und cito in eine mit Oxymix® begaste Nährlösung überführt.
Unter dem Mikroskop wurde die Pulmonalarterie so nah wie möglich am Herzen
Experimenteller Teil
- 121 -
abgetrennt und nur das direkt am Herzen befindliche Stückchen bis zum Bifurcatio
trunci pulmonalis verwendet. Auch hier wurde das Präparat in der Nährlösung mit
Präpariernadeln befestigt und das anhaftende Binde- und Fettgewebe mit zu
Hilfenahme einer Federschere entfernt. Im letzten Schritt wurden 4 mm breite Ringe
geschnitten und die fertigen Präparate in physiologischer Nährlösung unter Oxymix®
Begasung aufbewahrt.
Aorta
Nachdem der Thorax geöffnet wurde und das Herz entnommen war, wurde die Aorta
entlang des Rückrates achtsam vom Bindegewebe freipräpariert und so nah wie
möglich am Herzen abgetrennt.
Die Aorta wurde unter dem Mikroskop in einer mit physiologischer Nährlösung
gefüllten Petrischale präpariert. Zunächst wurde diese mit Präpariernadeln fixiert und
das anhaftende Binde- und Muskelgewebe mit Hilfe einer Federschere und Skalpell
entfernt. Hiernach wurde die Aorta in ca. 4 mm breite Ringe geschnitten. Die
Aufbewahrung der Präparate erfolgte in einer mit Oxymix® begasten physiologischen
Nährlösung.
Die fertigen Präparate wurden wiederum in einer, mit Oxymix® begasten,
physiologischen Nährlösung aufbewahrt.
Bei den Nährlösungen für den rechten Vorhof, den Papillarmuskel und die
Pulmonalarterie handelt es sich um eine modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung (Reiter,
1967).
Stocklösung mmol/L
NaCl 114,90
KCl 4,73
NaHCO3 24,90
MgSO4 1,18
KH2PO4 1,18
CaCl2 3,20
Glucose 10,00
Tabelle 14: Zusammensetzung der Tyrode für den rechten Vorhof, Papillarmuskel und
Pulmonalarterie
Experimenteller Teil
- 122 -
Diese wurde für jeden Versuchstag frisch hergestellt, indem die äquivalenten
Volumina in einen Messkolben pipettiert worden sind. Dieser wurde auf circa ¾ des
benötigten Volumens mit Aqua bidestillata aufgefüllt. Nachdem der Lösung die
Glucose zugesetzt worden ist, wurde diese circa 20 - 30 Minuten mit Oxymix®
begast.
Nach der Begasung wurde schlussendlich das CaCl2 tropfenweise zugetropft und mit
restlichen Aqua bidestillata bis zur Marke aufgefüllt.
Die Nährlösung für die Aorta war ebenfalls eine modifizierte Krebs-Henseleit-Lösung
mit folgender Zusammensetzung, welche in Tabelle 15 ersichtlich ist.
Das Procedere für die Herstellung der Tyrode entsprach der für die Herstellung der
ersten Nährlösung.
Stocklösung mmol/L
NaCl 118,00
KCl 4,70
NaHCO3 11,90
MgSO4 5,80
KH2PO4 1,40
CaCl2 3,20
Glucose 10,00
Tabelle 15: Zusammensetzung der Tyrode für die Aorta
Versuchsanordnung - Versuchsapparatur
Zur Untersuchung der Substanz wurden 2 Versuchsapparaturen verwendet (Abb. 59
und 60).
Die beiden Apparaturen unterscheiden sich ausschließlich im Bau des Wasserbades.
Experimenteller Teil
- 123 -
Abbildung 59 : Apparatur 1 für den Papillarmuskel
Abbildung 60: Versuchsapparatur 2
1 Kraftwandler
2 Mikrometer
3 Organhalterung
4 Aufhängevorrichtung
5 Gaszufuhr
6 Organbad
7 Zulauf Wasserbad
8 Ablauf Wasserbad
1 Wasserbad
2 Organhalterung
3 Stativ
4 Aufhängevorrichtung für das Organ
5 Fixierung mit der Elektrode
6 Feintrieb für die Vorspannung
7 Muskelkammer
8 Gaszufuhr mit Glasfritte
Experimenteller Teil
- 124 -
Die Apparatur ist aus einem Wasserbad (Abb. 59) aufgebaut, welches mit Hilfe eines
Thermostaten auf 35 ± 1°C beim Herz oder 37 ± 1°C bei den übrigen Organen
temperiert wurde.
In dieses Wasserbad wurde die Muskelkammer eingetaucht, die für den jeweiligen
Versuch mit unterschiedlichen Kammervolumina gefüllt worden war. Die
Muskelkammer weist am Boden eine Glasfritte auf, über welche eine permanente
Begasung der Nährlösung mit Oxymix®, gewährleistet wurde. Dadurch konnte eine
Hypoxie der jeweiligen Organe vermieden und ein optimaler pH-Wert von 7,2 – 7,4,
welcher dem physiologischem pH-Wert entspricht, garantiert werden.
Das Spülen und Befüllen der Muskelkammer erfolgte mittels Spritze. Beim
Vorhofpräparat wurde in die zuvor befestigten Silberhäkchen ein Silberdraht in Form
eines Hackens eingehängt, welcher die Verbindung zum Kraftwandler darstellte
(Abb. 59).
Die Aorta und Arteria pulmonalis wurden direkt, d.h. ohne Häkchen, zwischen zwei
Silberdrähten eingespannt. Hingegen beim Papillarmuskel wird der untere Teil des
Muskels in der Muskelkammer zwischen zwei Plexiglasplättchen eingespannt, wobei
der Muskel die Platin-Kathode berühren musste.
Der Stativschlitten der in Abbildung 59 sichtbar ist, ermöglichte ein problemloses
Absenken bzw. Herausführen der Organhalterung in die bzw. aus der
Muskelkammer.
Die nötige Vorspannung, um die maximale Kontraktionskraft zu erreichen, wurde
über den Feintrieb exakt geregelt.
Die beiden Versuchsapparaturen unterschieden sich nur in der Bauweise der
Organbäder und der Organhalterung. Die Versuchsapparatur 1 besteht aus einem
Wasserbad, welches durch eine Umwälzpumpe temperiert wurde und die einwandige
Muskelkammer, welche bis zum Rand eingetaucht war. Das Organbad bei der
Versuchsapparatur 2 (Abb. 60) ist ein doppelwandiger Trog, in welchem die
Temperierung des eigentlichen Organbades durch zirkulierendes Wasser erfolgt. Die
Halterung für das Präparat weist einen Silberdraht auf, welcher zur Befestigung der
terminalen Seite des Präparates dient. Der obere Teil des Muskels wird mittels
Silberdraht eingespannt und somit mit dem Kraftwandler verbunden. Außerdem weist
diese Bauart eine Ablassöffnung für die Nährlösung auf.
Experimenteller Teil
- 125 -
Der Kraftwandler hat die Aufgabe die Kontraktionen des Muskels in ein elektrisches
Signal zu transformieren. Mittels eines Verstärkers Transbridge TM-4 Channel
Transducer Amplifier (World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA) wird das
Signal verstärkt und dient der Messung der Kraft unter isometrischen Bedingungen.
Aufgezeichnet wurden die Ergebnisse mittels Schreiber (Flatbed Recorder BD – 112
Dual Channel, der Firma Kipp & Zonen, Niederlande).
Das Prinzip des Kraftwandlers beruht auf der Umwandlung eines mechanischen
Vorgangs in eine elektrische Messgröße über einen sogenannten Transducer.
Es kam ein Widerstandswandler mit Dehnungsstreifen in Wheatstone´scher
Brückenschaltung vom Typ AE 875 (Firma Aksjeselskapet, Horten, Norwegen) zur
Anwendung. Durch die Dehnung des Streifens wird der elektrische Widerstand des
Messstreifens folgendermaßen verändert, dass der Strom proportional zum
Dehnungsstreifen fließt (Ther, 1965).
Wie im oberen Teil erwähnt, ist eine optimale Sauerstoffversorgung für die
Kontraktilität wie auch den physiologischen pH-Wert essenziell. Durch die Begasung
wird außerdem eine optimale Substanzverteilung im Organbad gewährleistet. Hierbei
handelt es sich um ein Gasgemisch (Oxymix®) aus 95 % Sauerstoff und 5 %
Kohlendioxid.
Im Gegensatz zum Sinusknoten, der eine Spontanaktivität aufwies, war beim
Papillarmuskel eine elektrische Reizung erforderlich.
Versuchsablauf
Die zu testende Substanz wurde kumulativ in den Konzentrationen 3, 10, 30 und 100
µmol zugesetzt. Das Organbad wurde nach jedem Versuch mit 2 M Salzsäure
gereinigt und mehrmals mit Aqua bidestillata gespült. Vor Versuchsbeginn wurde das
Organbad mit 25 mL Tyrode befüllt und die Gaszufuhr optimal gewählt.
Experimenteller Teil
- 126 -
Untersuchung am Atrium cordis dexter
Der Sinusknoten wurde, wie oben beschrieben, präpariert und in die
Versuchsapparatur eingespannt. Hiernach wurde das eingespannte Präparat in die
bereits temperierte Tyrode abgesenkt. Für die Vorspannung wurde eine Kraft von
10,4 mN angewandt, um die maximale Kontraktion zu erzielen. Diese Kraft wurde
konstant gehalten und so lang kontinuierlich mit dem Feintrieb nachjustiert, bis der
Vorhof eine Schlagfrequenz von etwa 140 ± 5 Schlägen aufwies. Dies war nach circa
60 Minuten der Fall. Die Kontrolle erfolgte alle 10 Minuten und nach 5 konstanten
Werten wurde mit der Substanzzugabe begonnen. Die Konzentrationen wurden
kumulativ alle 45 Minuten mittels Kolbenhubpipette zugegeben. Es wurde darauf
geachtet, dass die Substanz möglichst nahe dem Organ und immer an der gleichen
Stelle im Organbad zugegeben wird. Weiters wurde darauf geachtet, weder das
Organ noch den Kraftwandler zu berühren.
Die Messung der Schlagfrequenz erfolgte bis zum Ende der Versuche alle 5 Minuten.
Untersuchung am Musculus papillaris
Hier wurde vorerst nach dem gleichen Schema vorgegangen, wie oben beschrieben.
Nach dem Einspannen und dem Eintauchen in die physiologische Elektrolytlösung
wurde eine Vorspannung von 3,92 mN vorgespannt. Diese Spannung wurde auch
während des Versuchsverlaufes immer wieder nachjustiert, um eine Abnahme der
Kontraktionskraft durch eine Verringerung der Ausgangsspannung zu verhindern
(Reiter ,1967).
Im Gegensatz zum Sinusknoten, der eine Spontanaktivität aufwies, war beim
Musculus papillaris eine elektrische Reizung erforderlich. Die elektrische Reizung,
erfolgte mit Hilfe eines Reizgerätes dem Accupulser A 310 (World Precision
Instruments Hamden, FL, USA) über Silberchloridelektroden. Nach Eintauchen des
Präparates wurde mit Rechtecksimpulsen von 3 ms-1, einer Frequenz von 1 Hz und
einer Stromstärke, welche 10 % über der minimalen Reizschwelle lag, gereizt. Um
eine regelmäßige Kontraktion des Muskels zu garantieren, durfte die Stromstärke nur
so gering sein, dass sie nur knapp über der minimalen Reizschwelle lag.
Experimenteller Teil
- 127 -
Eine zu hohe Stromstärke würde zu einer Entleerung der Catecholaminspeicher
führen und so die Versuchsergebnisse verfälschen (Furchgott et al., 1959).
Nach einer Kontrollphase von circa 45 Minuten, während dieser die
Kontraktionsamplituden alle 5 Minuten aufgezeichnet wurden und die gemessenen
Amplituden konstant waren, wurde mit der kumulativen Zugabe der Substanz
begonnen. Die Kontraktionsamplituden wurden alle 5 Minuten aufgezeichnet, jeweils
über 4 Peaks.
Untersuchung an der Aorta
Die 4 mm dicken Aortenringe wurden mittels Silberdraht in die Apparatur
eingespannt, ohne diese zu stark zu dehnen bzw. zu verletzten. Das Präparat wurde
in das auf 37 °C temperierte Organbad eingetaucht. Hier wurde eine Vorspannung
von 19,6 mN gewählt, um eine Kontraktion bzw. Dilatation aufzeichnen zu können.
Hiernach war eine Anpassungszeit von mindestens 45 Minuten erforderlich.
Während dieser Zeit wurde, wiederum über den Feintrieb der Stellschraube, eine
eventuelle Abweichung von der definierten Nulllinie nachjustiert. Nach dieser Zeit
wurde die im Organbad befindliche Nährlösung abgelassen und gegen eine 90 mM
Kaliumchlorid-Lösung, die zuvor mit Tyrode auf 100 mL ergänzt wurde, ersetzt.
Durch diese wurde eine Vorkontraktion erreicht und nach einer Dauer von etwa 50-
90 Minuten kam es zur Plateaubildung, die der maximalen Kontraktion entsprach.
Diese wurde willkürlich mit 100 % festgelegt. Sobald das Plateau erreicht war, konnte
wiederum mit der kumulativen Substanzzugabe begonnen werden. Nach einer Dauer
von 45 Minuten wurde die nächsthöhere Konzentration zugesetzt.
Untersuchung an der Arteria pulmonalis
Die Versuche an der Pulmonalarterie wurden analog zu denen der Aorta ausgeführt.
Unterschiede zeigten sich bei der Nährlösung wie auch in der gewählten
Vorspannung, die lediglich 9,81 mN beträgt.
Die Applikation der Substanz 97 x HCl für die Versuche erfolgte in gelöster Form.
Hierzu wurde eine Stammlösung angefertigt. Als Lösungsmittel fungierte
Experimenteller Teil
- 128 -
Dimethylsulfoxid (DMSO). Dieses zeigt jedoch einen Eigeneffekt auf die isolierten
Organe, deshalb musste der Eigeneffekt von DMSO von den Werten der getesteten
Substanz 97 x HCl subtrahiert werden. Dadurch erhielt man nur die Aktivität der
getesteten Substanz.
Die Stammlösungen wurden vor jedem Versuchstag frisch hergestellt. An den
Präparaten wurde die Substanz 97 x HCl in den Konzentrationen 3, 10, 30 und 100
µmol/L getestet. Die Zugabe erfolgte kumulativ. Es wurden jeweils Volumina von 3,
7, 20 und 70 µL mittels Kolbenhubpipette injiziert.
Auswertung und Statistik
Bei den Versuchen am Atrium cordis dexter wurde die spontane
Schlagfrequenzänderung ausgewertet. Es wurde mittels Schreiber die
Schlagfrequenz registriert. Alle 5 Minuten wurde während einer Zeitspanne von 12
Sekunden registriert, was bei einem Papiervorschub von 5 mms-1 einer
Aufzeichnungsstrecke von 6 cm entsprach. Die Schläge dieser Strecke wurden auf
dem Millimeterpapier abgezählt und mit dem Faktor 5 multipliziert. Man erhielt somit
die Anzahl der Schläge pro Minute.
Beim Papillarmuskel wurde die Kontraktionskraft in mN bestimmt, indem die
aufgezeichnete Amplitude abgemessen wurde. Der erhaltene Wert in cm wurde
wiederum mit dem Faktor der Kalibration des Kraftwandlers multipliziert.
Aus den erhaltenen Messdaten wurde die prozentuelle Abnahme der Schlagfrequenz
beim Musculus papillaris bzw. der Kontraktionskraft beim Atrium cordis dexter,
bezogen auf einen Kontrollwert, berechnet. Als Kontrollwert fungierte der Mittelwert
jener Werte, die vor der ersten Substanzzugabe, als konstant angesehen werden
konnten. Der so berechnete Kontrollwert wurde mit 100 % definiert.
Bei der Auswertung der Aorta und Arteria pulmonalis wurden auf der
Kontraktionskurve jene Punkte zur definierten Nulllinie vermessen bei der eine
Substanzzugabe erfolgte. Der ermittelte Abstand wurde wiederum mit dem
Kalibrierfaktor des Kraftwandlers multipliziert. Das bedeutet, bei 5 mV Verstärkung
galt: 1 cm entsprach 0,98 mN, der erhaltene Wert war in mN angegeben.
Experimenteller Teil
- 129 -
Wie erwähnt, wurde bei der Auswertung der Eigeneffekt von DMSO mittels
Subtraktion berücksichtigt.
Die Messdaten wurden als arithmetische Mittelwerte und deren Standardfehler
(SEM) graphisch in einer Konzentrations-Wirkungskurve dargestellt. Die angegebene
EC50 ist jene Konzentration in µmol/L, bei der die Kontraktionskraft bzw. die
Schlagfrequenz auf 50 % des Kontrollwertes absinkt. Die EC50-Werte wurden aus der
graphischen Darstellung der Konzentrations-Wirkungskurve ermittelt.
Bei der Beurteilung der Signifikanz der Ergebnisse wurde der „ungepaarte Student-
tTest durchgeführt. Hierbei wurden die mN und nicht die prozentuellen Werte
herangezogen. Letztere würden aufgrund der fehlenden Streuung eine höhere
Signifikanz vortäuschen. Es wurde die Irrtumswahrscheinlichkeit P berechnet. Die
Werte mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von P < 0,05 (5%) und P < 0,01 (1%)
gelten als signifikant; jene mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von P < 0,001 (0,1%)
als hoch signifikant (Sachs, 1993).
Spektren
- 130 -
9. Spektren Verbindung 27 1H CDCl3
3.03
03
1.00
10
2.00
00
3.02
11
2.02
45
2.01
13
9.09
70
Inte
gral
7.36
607.
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7.33
897.
2600
7.02
337.
0094
7.00
006.
9899
6.97
916.
9634
5.30
84
3.83
853.
6927
3.65
103.
6094
0.99
000.
9471
0.90
67
0.00
54
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
159.
7634
149.
6998
130.
4377
129.
7615
121.
2248
117.
7927
116.
2512
113.
8589
105.
2931
74.6
077
66.9
291
55.4
184
(ppm)
020406080100120140160180
N
N
O
O
Si
Br
Br
N
N
O
O
Si
Br
Br
Spektren
- 131 -
Verbindung 27 GC-MS
Spektren
- 132 -
Verbindung 28 1H CDCl3
2.00
68
1.00
71
2.00
01
6.02
13
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47
8.91
40
Inte
gral
7.39
917.
3821
7.37
267.
3657
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6.95
166.
9068
5.29
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3.93
093.
9239
3.73
653.
6948
3.65
32
1.00
670.
9644
0.92
34
0.02
21
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0
13C CDCl3
150.
4414
149.
8888
149.
0090
121.
7993
121.
7338
117.
3564
112.
0410
110.
8921
104.
7914
74.6
513
66.9
436
56.0
147
55.9
492
18.0
796
-1.4
151
(ppm)
020406080100120140160
N
N
O
OO
Si
Br
Br
N
N
O
OO
Si
Br
Br
Spektren
- 133 -
Verbindung 28 GC-MS
Spektren
- 134 -
Verbindung 29 1H CDCl3
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95
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35
2.08
98
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58
Inte
gral
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6.76
736.
7238
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12
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3.72
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503.
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500.
7233
0.68
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-0.0
940
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
155.
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151.
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126.
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5784
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5546
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0206
74.9
640
66.3
546
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500
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683
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147
17.4
615
-1.6
041
(ppm)
020406080100120140160
N
N
Br
Br
O
OOO
Si
N
N
Br
Br
O
OOO
Si
Spektren
- 135 -
Verbindung 29 GC-MS
Spektren
- 136 -
Verbindung 30 1H CDCl3
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151.
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117.
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6664
104.
3042
75.1
603
66.4
710
56.2
982
55.8
038
17.5
488
-1.5
751
(ppm)
020406080100120140160
13C CDCl3
153.
7936
151.
0377
119.
3488
117.
6327
116.
8838
112.
6664
104.
3042
75.1
603
66.4
710
56.2
982
55.8
038
(ppm)
405060708090100110120130140150160170180190200210
N
N
Br
OO
Si
BrO
N
N
Br
OO
Si
BrO
Spektren
- 137 -
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Spektren
- 138 -
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2.99
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2.02
98
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55
Inte
gral
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537.
4465
7.41
807.
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677.
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21
3.80
78
3.24
803.
2063
3.16
46
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300.
7101
0.66
97
-0.1
010
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
157.
0221
146.
5512
132.
3937
121.
0576
118.
7889
117.
6182
111.
1103
104.
1370
75.0
658
66.4
055
55.6
583
17.5
197
-1.5
533
(ppm)
020406080100120140160
N
N
O
Si
Br
BrO
N
N
O
Si
Br
BrO
Spektren
- 139 -
Verbindung 31 GC-MS
Spektren
- 140 -
Verbindung 32 1H CDCl3
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19
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99
2.01
13
2.02
36
9.08
84
Inte
gral
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597.
1921
7.16
127.
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937.
0179
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14
3.91
32
3.64
62
3.20
953.
1678
3.12
61
0.73
340.
6911
0.65
01
-0.1
168
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
152.
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146.
9148
146.
2095
124.
6788
124.
4533
123.
6099
117.
6327
114.
2588
104.
4351
75.2
549
66.4
782
61.5
482
55.9
565
17.5
488
-1.5
242
(ppm)
020406080100120140160
N
N
O
OO
Si
Br
Br
N
N
O
OO
Si
Br
Br
Spektren
- 141 -
Verbindung 32 GC-MS
Spektren
- 142 -
Verbindung 33 1H CDCl3
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8.71
958.
7132
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1837
8.17
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1641
7.46
167.
4370
7.42
197.
3972
7.26
47
5.31
95
3.77
003.
7289
3.68
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1.03
130.
9897
0.94
87
0.02
72
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.09.0
13C CDCl3
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149.
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146.
5730
136.
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125.
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2072
106.
1293
74.4
405
67.0
963
17.8
397
-1.5
751
(ppm)
020406080100120140160
N
N
O
Si
Br
Br
N
N
N
O
Si
Br
Br
N
Spektren
- 143 -
Verbindung 33 GC-MS
Spektren
- 144 -
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08
Inte
gral
7.26
006.
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5329
5.31
79
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833.
6977
3.65
543.
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9541
0.91
37
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73
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
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149.
6052
130.
7431
117.
6037
106.
7256
105.
2713
102.
4645
74.5
204
66.7
982
55.4
620
17.9
560
-1.5
096
(ppm)
020406080100120140160180
N
N
O
Si
Br
Br
O
O
N
N
O
Si
Br
Br
O
O
Spektren
- 145 -
Verbindung 34 GC-MS
Spektren
- 146 -
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03
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26
Inte
gral
7.35
287.
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747.
3111
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176.
9703
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706.
9457
5.23
90
3.83
97
3.61
193.
5709
3.52
98
0.96
730.
9257
0.88
53
-0.0
003
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
159.
7852
148.
5145
130.
2850
129.
6961
121.
2612
120.
3523
115.
9385
115.
5386
113.
9461
75.6
257
66.8
127
55.4
475
17.8
687
-1.3
715
(ppm)
020406080100120140160
N
N
O
Si
Br
O
N
N
O
Si
Br
O
Spektren
- 147 -
Verbindung 35 GC-MS
Spektren
- 148 -
Verbindung 36 1H CDCl3
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04
2.06
40
2.04
98
9.30
90
Inte
gral
7.36
227.
3534
7.34
587.
3042
7.26
007.
0568
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756.
8965
5.21
88
3.92
24
3.64
033.
5999
3.55
82
0.97
930.
9377
0.89
73
0.00
92
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
150.
0415
148.
9581
148.
6527
121.
7193
121.
5302
120.
0469
115.
2332
112.
0701
110.
7540
75.5
530
66.7
182
55.9
783
55.9
056
17.8
469
-1.4
224
(ppm)
020406080100120140160
N
N
Br
O
O
O
Si
N
N
Br
O
O
Si
O
Spektren
- 149 -
Verbindung 36 GC-MS
Spektren
- 150 -
Verbindung 37 1H CDCl3
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00
0.99
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1.97
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79
3.00
05
2.00
11
1.97
83
9.05
86
Inte
gral
7.36
387.
2881
7.24
457.
2148
6.85
516.
8122
5.22
29
3.99
21
3.75
42
3.39
193.
3509
3.30
92
0.88
930.
8470
0.80
60
0.01
58
(ppm)
0.01.02.03.04.05.06.07.08.0
13C CDCl3
155.
2188
151.
6412
145.
0606
141.
9557
126.
6493
118.
5199
116.
4911
115.
4513
107.
6709
75.9
675
66.3
328
61.5
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N
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O
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N
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N
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N
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S
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NH
NOS
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N
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gral
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020406080100120140160
NH
N
SOO
NH
N
SOO
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Substanzverzeichnis
- 282 -
11. Substanzverzeichnis
N
N
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27 1
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HCl
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NH
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NO
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NO
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NO
HCl
84 x HCl 1
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NH9C4O
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NH9C4O
HCl
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HCl
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101 x HCl
1 (Karlsson et al., 2012)
Curriculum vitae
Name: Przemyslaw-Jerzy Guzik
Geburtsdatum: 05.08.1980
Geburtsort: Warszawa
Staatsangehörigkeit: Österreich
Schulausbildung:
1986-1990 Besuch der Volksschule in Baden
1990-1994 Besuch der Hauptschule in Baden
1994-1999 Besuch der Höheren Bundes Lehr- und Versuchsanstalt
für chemische Industrie in Wien XVII mit Reifeprüfung
Hochschulausbildung:
1999-2006 Pharmaziestudium an der Universität Wien mit Abschluss
als Magister der Pharmazie
2007-2012 Doktoratsstudium an der Universität Wien aus dem Gebiet
Pharmazie
Berufstätigkeit:
2007-2011 Universitätsassistent an der Universität Wien am
Department für Medizinische/Pharmazeutische Chemie
2011-2012 Wissenschaftlicher Mitarbeiter an der Medizinischen
Universität Wien
Publikationen
Karlsson D, Fallarero A, Brunhofer G, Guzik P, Prinz M, Holzgrabe U, Erker T, Vuorela P. Identification and characterization of diarylimidazoles as hybrid inhibitors of butyrylcholinesterase and amyloid beta fibril formation. Eur J Pharm Sci 2012, 45(1-2), 169-183.