7~0 WOLFGANG ALBREC:gT: ]~ber Ver~nderungen dos WELT~ANNschen Koagul~tionsbandes. Klinlsch~ Wochenschrift

mR Wellenlange yon 620 m#). Die Bilirubinwerte werden entweder yon der Eichkurve einer BilirubinsodalSsung in Schwefelsanre-Atkohol abgelesen (Abb. l) oder gegen eine Farbl6sung bekannter Konzentra~ion bestimmt. :Bei stark bitirubinhaltiger Galle legt man weniger Ausgangsmaterial vet und verdtinnt die erhMtene Farbl6sung entsprechend mit dem Schwefelsaure-Alkoholgemiseh. Bei weniger als 10 rag-% BilirubingehMt der L6sung, wie or meist im Duodenalsaft geftmden wird, empfiehlt es sieh, grSBere Mengen beim Ansatz zu verwenden, urn in den MeBbereich zu kommen.

~ b e r die chemische N a t u r des gebi lde ten Fa rbs to f f s k6nnen wir lediglieh Vermutungen /~ul3ern. W a h r -

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.700 #50 d'o~ 55# 500 z/5g

Abb. 2. KurYe I Un4 II: KitSWEt~sches Biliverdin (6) (durch Einleiten yon O~ in eine alkalische BilirubinlSsung entstanden) in 96%igem Alkohol.

Kurve III: Grfiner Farbstoff in Schwefelsiture-Alkohol,

scheinlich hande] t es sieh dabe i u m ein Oxyda t ions - p r o d u k t des Bi t i rubins vom T y p des Bi l iverdins . Spekt roskopische Un te r suehungen der gr i inen F a r b - 15sung zeigen ein yon Bi l iverd inen unterschiedl iches S p e k t r o g r a m m m i t e inem flachen Max imum bei 690 mtt und e inem Min imum bei 500 mtt (Abb. 2).

Es ware auch mSglich, dab der F a r b s t o f f eine Su l f a tve rb indung des Bi l i rubins ist. Diese Ve rmu tung wird d a d u r c h wahrseheinl ieh gemaeh t , dab die F a r b e nach Zusa tz yon sehwaehen Basen kurz vor dem N e u t r a l p u n k t nach gelb umschtag t , un t e r Zusatz yon Schwefelsaure abe t wieder griin wird. Die so zuriick-

gewonnene F a r b t S n u n g zeigt dieselbe E x t i n k t i o n wi t eine mi t dem Schwefelsi~ure-Alkoholgemisch ent- sprechend verd i inn te OriginalfarblSsung.

W i r haben den Farbs tof f , d e r m i t re iner Bi t i rubin- l~sung gewonnen wurde, isoliert . E r is t eine t iefgri ine, amorphe Substanz, die sieh oberhalb 3300 C zu e iner b raunen Masse zersetzt . I n Wasse r is t er unlSslich, 15st sich n u t tei lweise in Alkohol , Aceton, N[ethanol und Ather , is t aber in saurem Milieu mi t den zu le tz t genannten LSsungsmi t t e ln gu t 15slich. I m Schwefel- saure-Alkohelgemisch 1:6 z e i g t er dasselbe Spekt ro- g r a m m wie eine fr iseh m i t Bi l i rub in oder Galle her- gestel l te Farb lSsung . D a m i t d i i r f te eine Ident i t .a t des iso!ierten Fa rbs to f fes mi t dem bei der angegebenen P~eaktion au f t r e t enden wahrscheinl ieh sein. (Eine Kons t i t u t i onsana ly se des Farbs to f f s wird in Zu- sammenaxbe i t mi t dem Organiseh-Chemisehen I n s t i t u t der Teehnischen Hochsehule Aachen durchgef i ihr t . )

Diese Bi l i rub inbes t immung lal?t s i ch aueh au f das Autem%th-Color ime te r anwenden, wenn m a n mi t konzen t r i e r t e ren Farb lSsungen arbe i te t . Man eolori- me t r i e r t en tweder gegen eine Fa rb lSsung b e k a n n t e n Bi l i rubingehal tes im Schwefelsi~ure-Alkoholgemisch oder gegen eine wagr ige LSsung yon Sir ius l iehtgr i in BB mi t t e l s einer Eiehkurve .

Die Anwendung der ~{ethode au f Serum und Ur in wird gepriift . E ine Differenzierung yon d i rek t und ind i rek t kuppe lnde m Bi l i rub in ist n ieht mSglich.

Literatur. ~ ENRIQIIES, E., u. 1~. SIvo: Biochem. Z. 169, 152 (1926). - - 2 BA~z~, E., u. P. SO~rCLT~: Dtseh. Arch. klin. l~[ed. 194, 550 (1949). - - ~ Zit. nach E. EN~IQUEs u. R. S~vo: Biochem. Z. 169, 152 (1926).-- a HA:VI~ABSTEN, 0.: Lehrbuch der physiologischen Chemie, 11. Aufl. Mtinchen: J. F. Bergmann 1926. - - ~ NEUBAUER, K., u. H. HUt'PI~RT: Lehrbuch der Analyse des Hams, l l . AufI. Wiesbaden: Kreidel 1913. - - ~ K/~sT~R" Zit. nach HEIL?cIEY:ER-, Medi- zinisehe Spektrophotometrie, S. 161. Jen~: Gustav Fischer 1933.

~BER VER~NDERUNGEN DES WELTMANNSCHEN KOAfiULATIONSBANDES WXHREND DER E X P E R I M E N T E L L E R Z E U G T E N AMYLOIDOSE BEI M)~USEN.

Von WOLFGANG AL]~ECHT.

Aus dem Pathologisehen Ins~i~ut der Universit~t Tfibingen (Direktor: Prof. Dr, E. LETTEI~EII,)

D i e yon W:ELTMANN angegebene Methode zur Unte r suchung der S tab i l i t~ t der Blu t se rumeiweig- kSrper h a t in der k l in ischen Medizin so wei tgehend Eingang gefunden, dab es nahel iegt , sie in entspre- chender Weise auch in exper imente l len Arbe i t en an- zuwenden. I m Ti ibinger Pa tho log ischen Ins~i tu t be- t r iebene Arbe i t en am P rob l em der Amyto idose lieBen es daher angezeigt erscheinen, die W e l t m a n n - R e a k t i o n im AnschluB an die yon SC~EIDER neu un te r such ten Beziehungen der Globut inbewegungen bei amylo id - k r a n k gemaeh~en Tieren ebenfal ls zu p~qifen.

Der Ausfall dieser Reaktion, welehe darin besteht, dal3 das Serum in einer absteigend verdfinnten SalzlSsung (CaCI~) 15 min im kochenden Wasserbad erhitzt wird, ist durch eine deutlieh erkennbare Ausfloekung in einer gewissen Anzahl aus einer Gesamtreihe yon RShrchen gekennzeichuet. Die Floekung reieht bis zu einem bestimmten I~6hrchen, w&hrend die weitere VerdiJnnungsreihe nur eine an Intensitat sehw/~cher werdende Triibung aufweist. Im Normalserum ist die Aus- fallung stets auf eine bestimmte Anzuhl yon gShrchen be- schr~tnkt, wghrend bei gewissen Erkrankungen eine Vermeh- rung oder Verminderung der Za.hI der ]~Shrchen, welehe Ausflockung zeigen, eintritt, d.h. eine , ,Verkfirzung" oder

,,Verlangerung" des sog. Koagulationsbandes (KB) resultiert. Es hat sich herausgestellt, dab bei exsuda~iven, nekroti- sierenden, mit Einsehmelzung einhergehenden Prozessen eine Verkiirzung des KB eintritt, w/ihrend proliferierende Krankheitsvorgiinge im Sinne einer Verl~ngerung des KB wirken (Wvm~MA~). Elektr0phoretisch wurde naehgewiesen, dug ftir diese Linksversehiebung das vermehrte Auftreten yon a + fll-Globulinen bestimmend ist, w~hrend Vermehrung der f12 ~- 7-Globuline zur t/.echtsverschiebung des KB ffihrt.

Die Versuche wurden an Mi~usen durchgef i ihr t , die zur Erzeugung yon A m y l o i d mi t Case in-Natronlauge- 15sung gespr i t z t wurden (Methodik s. bei LnTTEnn~). Das ZieI der Un te r suchungen war, festzustel len, ob ein Unte r sch ied im K B der behande l t en amylo id- e rk rank ten und gesundgebl iebenen Tiere auf t r i t t .

Die yon W]~LT~tNg angegebene OriginMmethode lieB sieh nieht durchffihren, da hierffir zu groBe Sermnmengen benStigt werclen. Die Literatur fiber eine Mikromethode war leider nicht zug~nglich, so da!~ eine eigene lVlethode ausge- arbeitet werden mugte. Die Menge des gewinnbareu Gesamt- serums einer etwa 22 g sehweren 3/Iaus betr/~gt etwa 0,2 bis 0,3 cm~; bei laufenden Untersuchungen und Blutentnahme aus dem Sehwanz kann man abet h6ehs~ens 0,05-0,08 em 8 gewinnen. Die Reaktion wurde daher mit dem zehnten TeiI

Jg. 2s, Heft 4U42 WOLSGA~O Ar~EOgT: Uber Vergnderungen des WEL~yL~gschen Ko~gulationsbandes. 721 1. November 1950

der y o n WELTMANN angegebenen Serummenge und einem Zehntel der Menge der Salzl6sung in der betreffenden Kon- zentration durehgeftihrt. Die CaOl-Konzentrationen ent- spraehen denen der Verdtinnungsreihe der Originalmethode genau.

Da ~uch das Verh~ItrSs Serum zu CaCl~-L6sung genau gewahr~ war, nut eben die Nengen auf ein Zehntel reduziert wurden, waren die Vorbedingungen der Originatmethode erffillt. Ein l~Shrehen enthielt demnaeh 0,5 em 3 CaC12- LSsung der Verdtinnungsreihe und 0,01 em a Serum. Das Pipettieren dieser kleinen Mengen bereitet keine Sehwierig- keiten, der Ausfatl der I~eaktion ist gen~u und seharf begrenzt und unterseheidet sieh nieht yon den KoagulationsgTenzen bei Anwendung der Originalmethode.

Zur Erzeugung des Amyloids wnrden die M~use mit einer LSsung yon 3,5% Casein in 0,3%iger Natronlauge unter die gfiekenhaut gespritzt. Die Dosierung betrug ftir die erste Spritze 0,5 cm ~, ftir die folgenden 0,7 em ~. An 5 aufeinander- folgenden Tagen wurde je 1 Spritze verabfolgt, dann wurden 2 Tage Pause eingeschaltet, danaeh wieder eine Serie yon 5 Spritzen. Die Dauer der Behandlung betrug 3~4 Serien.

Zun~ehst wurde an 100 nichtbehandelten, gesun- den M~usen der normale Ausfall des KB bestimmt. Es ergab sieh ein Wert, der zwischen 3 und 6 lag, mit dem Gipfel der H~ufigkeitskurve bei 4--5. Diese Sehwankungen k6nnen bedingt sein durch kleine, mit geringfiigigen Eiterungen einhergehende BiB- verletzungen, welehe die Tiere einander beibringen, andererseits besteht ein gewisser Zusammenhang mit dem Alter der Tiere. W~thrend Verletztmgen zu einer geringen Linksve:sehiebung fiihren, finder man bei sehr leiehtgewiehtigen, jungen Tieren eine Verlgnge- rung des KB, die bei infantilen M/~usen (Gewieht 5--7 g) his zu 7 und 8 reiehen kann. Bei ~lteren und sehweren Tieren (Gewieht fiber 25g) finder man dagegen unter Umst/~nden eine Verk/irzung bis 2. Um diese Fehlerquelle auszusehalten, wurden fiir die Versuehe nur ausgewaehsene Tiere yon 19--24g Gewieht verwendet, die keine Bigverletzungen er- kennen lieBen.

Als n~ehstes wurden M~use untersueht, die drei Woehen lang der amyloidkrankmaehenden Behand- lung ausgesetzt worden waren. Hierbei lieB sieh nun eine Gesetzm~Bigkeit zwisehen a myloiderkrankten und gesundgebliebenen Tieren zun~ehst nieht naeh- weisen. Die histologiseh als amyloidfrei befundenen Tiere zeigten einen Ausfall zwisehen KB 0 und 5, der GipfeI der Hgufigkeit lag bei 4, also vielleieht gering verkfirzt. Bei den amyloiderkrankten Tieren war eine regelm~Bige Besonderheit im Ausfall des KB ebenfalls nieht festzustellen, der Gipfel der H~u- figkeitskurve lag aueh hier verkiirzt bei 3. Dieser noeh wenig bezeiehnende AusfalI des KB war zu erwarten, da in diesen Untersuehungen der Werg naeh 3 Woehen gewissermaBen ats Momentaufnahme fest- gestellt wurde, die Ver£nderungen w/ihrend der Be- handlung aber nicht erfaBt werden konnten.

Da das Ergebnis der Untersuchungen am Ende eines Versuehes also keinen sicheren Untersehied zwischen amyloidkranken und gesundgebliebenen Tieren erkennen lieg und aueh die Ver~nderungen des KB im Laufe der Behandlung auf diese Weise nieht deutlich werden konnten, so wurden die Tiere jeweils naeh 5, 10, 15 und 20 Spritzen getStet und das KB bestimmt. Es ergab sieh hierbei, dab naeh 5 Spritzen die Werte stark verkfirzt sind (Gipfel der H/~ufigkeits- kurve bei 0 und 1), w~hrend naeh I0 Spritzen ein Tefl der Tiere noeh bei dieser Verkfirzung verharrt, andere wieder ein langsames Ansteigen im Sinne einer wieder- einsetzenden Verl~ngerung des KB erkennen lassen.

Nach 15 und 20 Spritzen gleichen sich die Verschie- bungen der SerumeiweigkSrper dann weiterhin aus, das Band liegt jetzt zwischen 3 und 5, entsprieht also dem Normalwert. Hier ]iegt somit eine Gesetzm/~t3ig- keit insofern vet, als bei Beginn der krankmachenden Behandlung eine relative Vermehrung der stabiten Gruppen der Serumeiweil3k5rper besteht, welche in deren weiterem VerIauf ab- und die instabilen Gruppen dementspreehend erneut zunehmen, bis im Lanfe des Versuehs yon 3--4 Wochen der Normalwert wieder erreicht und damit die normale Stabilit~t der Serum- eiweigk6rper anscheinend wieder ausgeglichen ist.

Das Ergebnis dieser nach verschiedenen Versuchs- zeiten, aber jeweils an versehiedenen Tieren vorge- nommenen Untersuchungen legte es nahe, am ein- zelnen Tier w~hrend der ganzen Dauer eines Ver- suches in bestimmten Abst~nden das KB zu verfolgen. Dabei wurden nun jeweils etwa 0,3 em 3 Blut aus dem Schwanz entnommen, was die Tiere gut vertrugen. Die erste Untersuchung wurde zu Beginn der krank- maehenden Behandlung, die n~chste jeweils naeh Ablauf einer Injektionsserie zu 5 Injektionen, also jede Woehe einmal, angestellt. Dabei fanden wir grundsgtzlich die gleiehen Ver£nderungen wie bei der vorangegangenen l~eihe. Nichtbehandelte Kontroll- tiere, welche zur gleichen Zeit und im gteichen Turnus untersueht wurden, zeigten keine oder nur ganz geringe Ver~.nderungen des KB, woraus zu sch]ieflen ist, dag durch die doch nicht unbetra.ehtlichen BIut- entnahmen keine Beeinflussung der Reaktion s ta t that . Die 4wSehentliehe Behandlung ffihrte aber bei fast allen Tieren dieses Versuehes zur Amyloiderkrankung, so dag in dieser Reihe eine Untersehiedliehkeit zwi- sehen erkrankten und gesundgebliebenen Tieren hin- siehtlieh des Weltmann.Bandes wiederum nieht zu erfassen war. Daher wurde eine neue Versuehsreihe mit nut 3 Spritzenserien angestellt, u n d e s stellte sieh heraus, dab der Verlauf der Kurven einen gewissen Untersehied zwisehen den erkrankenden und gesund- bleibenden Tieren doch wohl nahelegt. W~hrend die gesundbleibenden Tiere naeh 5 Spritzen im allge- meinen eine starke Verkfirzung des KB und sparer naeh 15 Spritzen ein Zuriieksehwingen des KB in die Normaltage zeigen, ist bei den erkrankenden Tieren die Verkfirznng naeh 5 Spritzen zwar ebenso stark, abet der l~iieklauf w~hrend der ngehsten 2 Versuehs- phasen erfolgt sehr vM langsamer und nieht mehr bJs zum Ausgangswert. Einige Tiere, die amyloidkrank beftmden wnrden, reagierten mit einer geringen an- f~ngtiehen Verkfirzung vom Ausgangswert KB 5 bis auf 3, um dann wieder zum Ansgangswert anzusteigen. Die wiihrend des Versuehes yon der 5. Spritze an his zum Ende der Behandlung durehlaufene Streeke seheint also bei dan erkrankten Tieren kfirzer als bei den gesundgebliebenen.

Wie oben gesehildert, reagiert eine nieht geringe Zahl der Versuehstiere w~hrend der ersten Injektions- phase mit einer starken Verkiirzung des KB, welehe nieht selten bis zu KB 0 herabreiehte, d. h. es t ra t in keinem l~Shrehen mehr eine Koagulation auf. Wit sind uns dariiber im klaren, dab wir mit dieser Ver- kiirzung auf KB 0 nur e;m relatives Mat angeben kSnnen; bier wgre die Beniitzung weiterer Verdiin- nungen der CaleiumehloridlSsung nStig, um die tat- sgehliehe Koagulationsgrenze ausfindig zu maehen, in gleieher Weise wie es %VtrH~A~ getan und die

722 WoLreA~e ALBRECHT: 0ber Ver/~nderungen des WEL~rS~A~:sschen Koagulationsbandes. Klinische Wochensehrift

Werte, welche eine hShere Chlorcalciumkonzentration als 0,5°/oo haben und somit jenseits der 0riginal- verdtinnung yon WELT~A~N liegen (KB 0), mit - - 1 usw. bezeichnet hat. Untersuchungen dieser Art sind in unserem Insti tut begonnen; erst mit einem solchen Resultat wird sich in exakter Weise das tats~chliehe Ausmag der Verkiirzung des KB bestimmen lassen. Nach den bisherigen Untersuchungen scheint die absolute Gr6ge der Verkiirzung des KB in der ersten

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gO . \

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% 4 - - / \

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Abb. 1. Kurve tier Normalwerte ~, Es wurden 100 Tiere untersueht.

Abb. 2. Enduntersuctmngen nach 15 Injektionen = 21 Tagen, Es wurden 29 Tiere Ms gesund (schw~rz eingezeichnet) und 14 als amyloidkr~nk (gestrichelt

befunden.

Abb. 3. Untersuchuugen n~ch 5 Injektionen = 6 Tagen: 75 Tiere. 80% t%gen un~erhalb des nie- drigsten Normalwertes, davon

40% bei KB 0.

Abb. 4, Untersu¢hungen nach 10 Injektionen = 12 Tagen: 75 Tiere. ]~s liegen noch 50% unterhalb des niedrigs~en Nor- malwertes, davon 18% bei KB 0.

Abb. 5a u . b . a Untersuchung Each 15 Injektionen = 21 TageIl: Ges~mtzahl der gesundgebliebe- nen und erkrankten Tiere (71). b Un~ersuchung naeh 15 In]ek- tio~en = 21 Tagen: 21 erkr~nk~e

(gestrichelt) und 50 gesund~ gebliebene (schwarz) Tiere.

Abb. 6. Untersuchung nach 20 Injektionen = 28 Tage: 12 er- krankte (gestrichet¢) und 6 ge- sundgebliebene (scllwarz) Tiere. 40% der erkrankteni~Tiere liegen bei 5, d. h.' dem Punkt der grN3- ten ~/iufigkeit der Normaltiere. Die im Laufe der 4. Versuchs- woche krank gewordenen Tiere verbreitern ihr Ko~gulationsba~d

I l 1 t t I wieder im Bereich der g{5 ~¢5 ~¢ 0,35 ~3 0~.5° /~ Normalzone.

~ - - - gctC1, z

Phase des Versuches sowie deren Wiederausgleieh in zeitlicher und quantitativer Hinsicht ffir den Ausfall des Amyloidexperimentes von Bedeutung zu sein. Je geringer die Verkfirzung an sich ist und je rascher ihr Wiederausgleieh bis zur ursprfinglichen Ausgangs- lage eintritt, desto geringer ist die Gefahr fiir das Tier, mit Amyloid zu erkranken. Dieser Schlug geht aus den Beobachtungen, insbesondere aus unserer letzten Versuchsanordnung hervor. Eine mehr oder weniger unfrelwillige Beobachtung, die wir im Verlaufe unserer

Auf 4er Abszisse der Kurven sind die Werte 0--6 des Koaguta, tions- buncles eingetragen, auf der Ordina, te die Ergebnisse in ]?rozentzahlen der tIiillfigkeit, errechnet arts der Gesamtzahl eines Versuchs.

Arbeiten machen konnten, best/~tigt, Tie uns scheint, diesen Schlug ebenfalls. In einer unserer Reihen war im Laufe der 3. Versuchswoche die Injektionsl6sung versehentlieh mit hgmolytisehen Streptokokken ver- unreinigt worden. Die Tiere bekamen sehwere Eite- rungen und, soweit sie dieselben iiberstanden, er- krankten sic alle re.it einer ziemlieh schweren Amylo- idose. Ihr Serumkoagulationsband aber, welches im Laufe der 2. Woche nach anf~nglicher Verkfirzung wie gewShnlieh schon wieder der Ausgangssituation zustrebte, zeigte nun eine erneute and maximMe Verkfirzung (KB 0), und alte Tiere waren am Ende des Versuches an starker Amyloidose erkrankt. Die Verli~ngerung des KB und deren l~ngeres Bestehen, d. h. die Zunahme der stabilit~tserh6henden Gruppen (a 4- ~1 -Globuline) im Serum geht also der Bereitscha/t zur Amyloiderkral~kung parallel.

Zusammen/assung. An M~usen, die zur Erzeugung yon Amyloid mit Casein-Natronlauge gespri~zt wurden, wurde die yon W~LT~A~ angegebene Serumreaktion angestellt. Dabei ergab sich, dab naeh 5 Injektionen eine Verkfirzung des Koagulationsbandes auftritt, w/th- rend im Laufe der weiteren Behandlung ein allm~hliehes Zurficksehwingen der Reaktion in die Ansgangslage zu verzeichnen ist, womit das urspriingliehe Gleichge- wicht der SerumeiweiBk6rper wieder erreieht zu sein scheint. Ein bedeutender Untersehied zwisehen den Tieren, die am Ende der Behandlung als amyloid- krank bzw. gesundgebtieben gefunden werden, l~gt sieh nicht feststellen, doeh ist der 1%iicklauf zur Aus- gangslage der gesundgebliebenen Tiere rascher und starker, w/ihrend er bei den erkrankten Tieren etwas verz6gert bzw. abgesehw/icht erscheint. Ver~nde- rungen im Geffige der Serumeiweigk6rper in der genannten Form entstehen aber als Folge jeder par- enteralen FremdeiweiBgabe, Gewebseinsehmelzung und Infektion. Ftir die Amyloidose h/~ngt es unter ande- rem wahrscheinlich davon ab, Tie stark die Verkiir- zung des Koagulationsbandes fiberhaupt ist und Tie raseh und wie best~ndig ihr Wiederausgleich bis zum Ausgangspunkt sieh einstellt. Aus diesen Betrach- tungen geht als selbstverst~ndlieh hervor, dal3 naeh der Entstehung bzw. Ablagerung der amyloiden Substanz das Koagulationsband v611ig oder fast normal sein kann (siehe die Kurven) and dab einer einmMigen Bestimmung des Koagulationsbandes ein diagnostischer Wert im Hinbtick auf die Amytoidose weder im Tierexperiment noch beim Mensehen zu- kommen kann. Ftir die Kl~rung der Serumver~nde- rungen, sei es, dab sie als essentielles Merkmal der- selben zur Amyloidose ffihren oder nur als Begleit- symptom mit ihr einhergehen, vermag die dynamische Betraehtung, d .h . die Untersuehung des Verlaufes des Koagulationsbandes, Tie wir glauben, einiges bel- zutragen, was die vorliegende Studie zu zeigen sich bemiiht.

Literatur. LETTERER: Virchows Arch. 317 (1949). - - Se~5"EID~R, G.: Virchows Arch. 1117 (1949). - WEruT~AN~ U. MEDVE~: Zbl. kIim Med. 118, 670 (1931). - - Wum~A~N u. WVND:m~LY: Die Bluteiweil3kSrper des Menschen. Basel: Benno Schwabe & Co. 1947.