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06.11.2014
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Update Zulassungen
Ulm 04.11.2014
Katharina Grau
Interessenskonflikte
Die Vortragende erklärt, dass keine Interessenskonflikte inBezug auf das Thema des Vortrags vorliegen, keine Mitarbeitan klinischen Prüfungen, kein Anteil an Aktienbesitz beipharmazeutischen Unternehmen, keine Finanzierung durchpharmazeutische Unternehmen.
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Inhalt
• Wirksamkeit
• Was geschieht ohne Zulassung?
Off-label/ Unlicensed use
• Zugelassene Medikamente für KJP
Sind Psychopharmaka wirkungslos?
Leucht et al., 2012
SMD= Differenz Verum-Placebo/ SD
94 Meta-Analysen (48 „somatische“ Substanzen, 16 psychiatrische Substanzen)
0,45 [0,37-0,53]
0,49[0,41-0,57]
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Sind Psychopharmaka wirkungslos?
Bridge et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu
MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen
MDD: 15 Studien (1552): NNT 10
Zwangsstör.: 6 Studien (363): NNT 6
Angststör.: 6 Studien (562): NNT 3
Zulassung
Überprüfung :
therapeutische Wirksamkeit
Unbedenklichkeit
pharmazeutische Qualität
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Was geschieht ohne Zulassung?
Im Rahmen seiner Therapiefreiheit kann der Arzt im individuellenHeilversuch (§41 AMG) ein Medikament verordnen, das inDeutschland noch keine nationale Zulassung hat, und von BfArM fürdie entsprechenden Altersgruppen oder Indikationen (noch) nichtzugelassen ist.
Voraussetzung:
- Fehlen bzw. die Erfolglosigkeit von Alternativen
- wissenschaftliche Plausibilität des Therapieansatzes
- allgemeine und individuelle positive Nutzen-Risiko-Abwägung
Was geschieht ohne Zulassung?
• Off-label use
• Unlicensed use
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Was geschieht ohne Zulassung?
„Off-label use“
„Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels in einem Anwendungsgebiet, auf das sich die Zulassung nicht erstreckt.“
Cave: Berücksichtigt werden alle in der Zulassung definierten Parameter, z.B.
- Indikation
- Altersgruppe
- Dosierung
- Dosierungsintervall
- Darreichungsformen
- Behandlungsdauer
- Begleiterkrankungen
Was geschieht ohne Zulassung?
„Unlicensed use“:
Anwendung eines Arzneimittels
• das außerhalb Deutschlands zugelassen ist und in Deutschland der
Zulassungspflicht unterliegt
oder
• das sich zwischen Einreichung eines Zulassungsantrags und
Zulassung befindet
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Was geschieht ohne Zulassung?
Off-Label-Use/ Sozialrechtliches „Problem“
Leistungspflicht der GKV nur in engem Rahmen
Bedingungen:
1. schwerwiegende Erkrankung 2. keine andere (zugelassene) Therapie 3. begründete Aussicht auf Behandlungserfolg 4. Kostenübernahmeerklärung
( gem. SGB V, § 2 Abs. 1a )
…
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Aktuelle Zulassungen
• ADHS
• Affektive Störungen
• Schizophrenie
• Aggression bei Verhaltensstörung
• Akute Erregungszustände
ADHS
MethylphenidatFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Unretardierte Formulierungen
Tabletten
5 mg10 mg20 mg
Ritalin®:nur 10 mg
Medice (Medikinet®)Novartis (Ritalin®)Shire (Equasym®)
TAD Pharma GmbH(Methylpheni TAD®)
Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und
Jugendlichen
Narkolepsie (nur Ritalin®)Bei Erwachsenen
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ADHS
MethylphenidatFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Retardierte Formulierungen
Retardtabletten
18 mg27 mg (nur Concerta®)36 mg54 mg
Janssen (Concerta®)Neuraxpharm
(Methylphenidat-hydrochlorid-
neuraxpharm® ´
Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und
Jugendlichen
Hartkapseln
10 mg20 mg30 mg
40 mg(nur Ritalin® LA und Medikinet®
retard)
50mg60mg (nur Medikinet®
retard)
Medice (Medikinet®
retard)Shire (Equasym®
retard)Novartis (Ritalin® LA)
ADHS
Atomoxetin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Hartkapseln
10 mg18 mg25 mg40 mg60 mg80 mg100 mg
Lilly (Strattera®)Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen
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ADHS
Lisdexamfetamin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Hartkapseln
30 mg (8,9mg)
50 mg(14,8mg)
70 mg(20,8mg)
Shire (Elvanse®)
Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen,
„wenn das Ansprechen auf eine zuvor erhaltende Behandlung mit
Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen wird“
DexamfetaminFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten 5 mg Medice (Attentin®)
Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern und Jugendlichen,
„wenn andere medikamentöse und nicht-medikamentöse
Maßnahmen nicht ausreichend wirksam sind“
ADHS
Guanfacin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Retardtabletten
1mg2mg3mg4mg
Shire (INTUNIV®)
Ab 6 Jahren, ADHS bei Kindern, Jugendlichen
zur Monotherapie oder auch Begleitmedikation bei
StimulanziengabeZulassung u.a. in den USA
Full Prescribing Information, INTUNIV®, , 2013
Unlicensed use in Deutschland!
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ADHS
Guanfacin
• Alpha2A-Rezeptor-Agonist
• Initialdosis 1mg/d, Steigerung der Dosis 1mg/w auf max. 4mg/d.
• Erwarteter Effekt bei 0,05-0,08mg/kg/d, Benefit bei Dosissteigerung bis max. 0,12mg/kg/d
• Bei Absetzen: Ausschleichen durch Dosisreduktion von 1mg/3-7d
• Metabolisierung via CYP 3A4
Full Prescribing Information, INTUNIV® , 2013
ADHS
Guanfacin
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ADHS
ADHS im Erwachsenenalter ?
ADHS im Erwachsenenalter
Therapieinitiierung mit Methylphenidat?
Aktuell nur 2 zugelassene Präparate in Deutschland!
Methylphenidat
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Hartkapseln, retardiert
5 mg(nur
Medikinet® adult)
10 mg20 mg30 mg40 mg
Medice(Medikinet® adult)
Novartis(Ritalin® Adult)
ADHS bei Erwachsenen
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ADHS im Erwachsenenalter
Fachinformation Medikinet® adult 2014
ADHS im Erwachsenenalter
Außerdem:
Strattera® 10mg/- 18mg/- 25mg/- 40mg/- 60mg/- 80mg/- 100mg
Hartkapseln
Fachinformation Atomoxetin® adult 2013
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ADHS im Erwachsenenalter
Jedoch:
• Concerta® 18mg/- 27mg/- 36mg/- 54mg Retardtabletten
• Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® 18mg/- 36mg/-54mg Retardtabletten
„Bei Jugendlichen, deren Symptome bis in das Erwachsenenalter bestehenbleiben und bei denen die Behandlung einen deutlichen Nutzen gezeigt hat,kann es angebracht sein, die Therapie im Erwachsenenalter fortzuführen.Eine Therapieinitiierung mit Concerta/ Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm ist bei Erwachsenen nicht angezeigt…“
Fachinformation Concerta® 2013Fachinformation Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm® 2013
ADHS im Erwachsenenalter
Und:
• Elvanse® 30mg/- 50mg/- 70mg Hartkapseln
„Eine Fortsetzung der Behandlung ins Erwachsenenalter kann beiJugendlichen angemessen sein, deren Symptome ins Erwachsenenalterpersistieren und die von der Behandlung eindeutig profitiert haben…“
Fachinformation Elvanse® adult 2014
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ADHS im Erwachsenenalter
Zusammenfassung:
Initiierung:
• Medikinet® adult
• Ritalin® Adult
• Strattera®
Fortführung:
• Concerta®
• Elvanse®
• Methylphenidathydrochlorid-neuraxpharm®
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DepressionFluoxetinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
10mg Neuraxpharm
Kinder und Jugendliche ab 8 Jahren, bei mittelgradiger bis
schwerer Episode einer Major Depression, wenn die Depression nach 4-6 Sitzungen nicht auf eine
psychologische Behandlung anspricht.
20 mg
Beta, Neuraxpharm, Stada, Ratiopharm, Teva,
*Krewel-Meuselbach (Fluxet®
20mg Snap-Tab® )
40mg Neuraxpharm
Hartkapseln 20 mg
AbZ, Beta, Mylan Dura, Neuraxpharm, Krewel-Meuselbach (Fluxet®)
Stada, Teva,
*Wörwag (Fluoxgamma®)
Lösung zum Einnehmen
20 mg / 5 ml *Ratiopharm
*Hinweis in Fachinfo: "Fluoxetin sollte nicht […] unter 18 Jahren angewendet werden"
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Depression
Johanniskraut
• Kinder ab 12 Jahren
• Zulassung ohne Wirkungsnachweis für leichte bis mittelgradige depressive Störungen
• Zulassung 2003
• Cave: Manche Präparate (z. B. Neuroplant ® aktiv, Texx ®) erst ab 18 Jahren zugelassen!
Zwangsstörungen
FluvoxaminFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Filmtabletten50 mg100 mg
Abbott (Fevarin®),Aliud,
Ratiopharm,Teva,
Neuraxpharm,STADA
• Ab 8 Jahren
• bei Zwangsstörungen
keine Zulassung für Depression unter 18 Jahre!
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Zwangsstörungen
Sertralin
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Filmtabletten50 mg100 mg
Pfizer (Zoloft®), ,AbZ, Bluefish, CT, Heumann, HormosanKrewel-Meuselbach (Sertralon®), Mylan Dura, Ratiopharm, Stada,
Teva, Aristo, =>Hinweis in Fachinfo: „Sollte nicht unter 18 Jahren angewendet werden"
• Ab 6 Jahren,
• Zwangsstörungen
Konzentrat zur Herstellung einer Lösung
20 mg/ml Pfizer (Zoloft®)
Manische oder gemischte Episode (Bipolare Störung)
ZiprasidonFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Hartkapseln
20 mg40 mg60 mg80 mg
1A PharmaAbZAliudHexal
HormosanNeuraxPfizer
(Zeldox®)STADA
• Ab 10 Jahren
• Manische oder gemischte Episodenbis zu einem mäßigen Schweregradbei bipolaren Störungen bei Kindern und Jugendlichen
„die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen“
"Die Sicherheit und Wirksamkeit einer intramuskulären Injektion von Ziprasidonwurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht."
Suspension zum Einnehmen
10 mg / mlPfizer
(Zeldox®)
Injektionslösung 20 mg / mlPfizer
(Zeldox®)
„Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Ziprasidon-Ratiopharm® Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen“
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Manische Episode, Depression und Prophylaxe der bipolaren Störung
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Retardtabletten
400 mgSanofi
(Hypnorex® retard)
• Ab 12 Jahren
• Prophylaxe der bipolaren affektiven Störung und Episoden einer Major Depression sowie die Behandlung der manischen Episode
• Bestimmte akute Depressionen (therapieresistent, Unverträglichkeit von AD)Hypnorex® u. Quilonum®
• anfallsweise auftretendem oder chronischem Cluster-Kopfschmerz (Bing-Horton-Syndrom) nur Quilonum®
12 mmolVifor
(Lithiofor®)
450 mg GSK
(Quilonum® retard)
Lithium
Phasenprophylaxe
Lamotrigin, Valproinsäure und Carbamazepin
Zur Phasenprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen nicht
zugelassen!
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AripiprazolFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
5 mg10 mg15 mg30 mg
Bristol-Meyer Squibb/Otsuka (Abilify®)
• Ab 15 Jahren: Schizophrenie
• Ab 13 Jahren: ≤12 Wochen dauernde Behandlung von mäßigen bis schweren manischen Episoden der Bipolar-I- Störung
Injektionslösung:Hinweis: „..keine Erfahrungenbei Kindern und Jugendlichen unter18 Jahren“
Depot: „Die Sicher-heit u. Wirksamkeit bei Kinder u. Jugendlichen v.0-17 Jahren ist nichtbelegt. Es liegen keine Daten vor.“
Schmelztabletten10 mg15 mg
Lösung zum Einnehmen
1 mg / ml
Depotinjektions-suspension
200mg/ml
Injektionslösung 7,5 mg / ml
Schizophrenie und Manie (Bipolar-I)
Schizophrenie, Manie (und Tics)
Haloperidol (Kinder > 3 Jahre)
Tabletten in mg 1 2 4 5 10 12 20
Janssen
Ne
ura
xph
arm
Ra
tiop
harm
Teva
Janssen
Ra
tiop
harm
He
xal
Ne
ura
xph
arm
Janssen
Ne
ura
xph
arm
Ra
tiop
harm
Teva
He
xal
Janssen
Ra
tiop
harm
He
xal
Ne
ura
xph
arm
Ne
ura
xph
arm
akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszuständepsychotischer Genese, akute manische Syndrome
Organische Psychosen
Tics * * * * * * *
Erbrechen * * *
* „nach Ausschöpfen aller anderen Behandlungsmöglichkeiten…“
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Schizophrenie, Manie (und Tics)
Lösung zum Einnehmenmg/ml 2 10
Injektionslösungmg/ml 5 50
CT
Janssen
Neuraxpharm
Ratiopharm
Teva
Janssen
Neuraxpharm
Teva
Janssen
Neuraxpharm
Ratiopharm
Teva
Janssen
akute u. chronische schizophrene Syndrome, psychomotorischen Erregungszuständepsychotischer Genese
akute manische Syndrome
Organische Psychosen
Tics * * * * *Erbrechen * * *
Schizophrenie
SulpiridFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
50mg (nicht Dolorgiet,Sanofi, Hennig)
100mg (nur Hennig)
200mg
Sanofi (Dogmatil® forte)Dolorgiet (Meresa®)CTHormosanRatiopharm**Teva**Hennig (Sulpivert®)**
Kinder und Jugendliche:• Ab 6 Jahren
(Dogmatil forte ab 10 Jahren)
• Akute und chronische Schizophrenien
Kapseln 50mgHormosanHennig (Sulpivert®)
Injektions-lösung
50mg/ml Sanofi (Dogmatil®)*
*die parenterale Darreichungsform wird bei Kindern nicht empfohlen** 200mg/ für Kinder <10 Jahren nicht geeignet
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Schizophrenie
ClozapinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
25 mg50 mg100 mg
200 mg(AbZ,CT, Neuraxpharm & Ratiopharm)
Keine 50 mg vonMylan Dura
Novartis (Leponex®),
Pfizer (Elcrit®),Ratiopharm, CT,
AbZ, Mylan Dura, Neuraxpharm
• ab 16 Jahren
• therapieresistente Schizophrenie
Suspension zum Einnehmen
50 mg / ml Neuraxpharm
Therapieresistenz: „Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendungangemessener Dosen von mind. 2 verschiedenen Neuroleptika, die für eine angemesseneDauer verabreicht wurden.“
Spätdyskinesien
Tiaprid
Formulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten 100 mg
Sanofi(Tiapridex®)
Bei Kindern und Jugendlichen zurBehandlung von
Neuroleptika-induzierten Spätdyskinesien,
vorwiegend oro-bucco-lingualer Art.Tropfen zum
Einnehmen153,21 mg / ml
Injektionslösung 50 mg / ml
"Wegen mangelnder Erfahrung wird die
parenterale Anwendung von Tiaprid bei Kindern und Jugendlichen nicht
empfohlen."
Cave: Nur Tiapridex® besitzt Zulassung für Kinder und Jugendliche!!!
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Aggression bei Verhaltensstörung
RisperidonFilmtabletten in mg 0,25 0,5 1 2 3 4 6 8 Indikation
Stada, Aliud x x x x x x x x
• Ab 5 Jahren
• Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) vonanhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung
CT x x x x x x x
Dolorgiet x x x x x x x
Ratiopharm x x x x x x
Wörwag (Risperigamma®) x x x x x x x
Accord, Hennig, Heumann, Pfizer, Ratiopharm
x x x x x x
Janssen (Risperdal®), Mylan Dura
Hormosan, AbZ, Tevax x x x x
Acis, Beta, Mibe (Risocon®), Neuraxpharm
x x
Schmelztabletten in mg 0,5 1 2 3 4
Janssen (Risperdal®
Quicklet) x x x x
CT, Ratiopharm x x x
Beta x x
Teva x x
Aggression bei Verhaltensstörung
Lösung zum Einnehmen 1 mg / ml • Ab 5 Jahren
• Symptomatische Kurzzeitbehandlung (bis zu 6 Wochen) vonanhaltender Aggression bei Verhaltensstörung bei Kindern und Jugendlichen mit unterdurchschnittlicher intellektueller Funktion oder mentaler Retardierung
Aliud, Janssen (Risperdal®), AbZ, Ct, Mylan Dura, Neuraxpharm, Ratiopharm,
Stada
Suspension zur intramuskulären Injektion 25 mg, 37,5 mg, 50 mg
Janssen (Risperdal®): "Die Anwendung von RISPERDAL CONSTA bei Kindern
und Jugendlichen unter 18 Jahren wird aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen."
Risperidon
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Akute Erregungszustände
ChlorprothixenFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Filmtabletten
15mg50mg
100mg *(nurNeuraxpharm)
HolstenNeuraxpharm
• Ab 3 Jahren• Dämpfung psychomotorischer Unruhe-
und Erregungszuständen im Rahmen akuter psychotischer Syndrome,
• Behandlung von maniformenSyndromen.
Lösung zum Einnehmen
20 mg/mlLundbeck(Truxal® **)
* „Aufgrund des hohen Wirkstoffgehalts nicht geeignet.“ / KI: Kinder unter 6 Jahren**"Truxal® wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen."
Akute Erregungszustände
PipamperonFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
40mg
120mg(nurNeuraxpharm)
HexalJanssen (Dipiperon®)Neuraxpharm
• Kinder, Jugendliche (und Erwachsene)• Schlafstörungen (insbesondere
geriatrische Patienten)• Psychomotorische Erregungszustände
Saft/ Sirup 4mg/ml
HexalJanssen(Dipiperon®)Neuraxpharm
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Akute Erregungszustände
• ** Levomepromazin-neuraxpharm® Injektionslsg.: ab 16 Jahren, >50kg
Akute Erregungszustände
PromethazinFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tropfen zum Einnehmen
20 mg/ml(1ml = 1 Trpf)
Bayer (Atosil®),Aristo (Prothazin
liquidum®)
• Ab 2 Jahren• Behandlung von Unruhe-
und Erregungszuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungen
• bei Erbrechen, wenn therapeutische Alternativen nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren.
Atosil® Injektionslösung:+ akute allergische Erkrankungen und Reaktionen
Filmtabletten:Hinweis: "wegen hohem Wirkstoffgehalt nicht unter 18 Jahren geeignet"
Injektionslösung50 mg / Ampulle
Bayer (Atosil®)
Filmtabletten 25 mgBayer (Atosil®),
UCB (Prothazin®)
Cave: Keine Zulassung für Schlafstörungen bei Kinder und Jugendlichen!
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Anxiolytika/Antikonvulsiva
Off-label bei Angstzuständen und Erregungszuständen!
LorazepamFormulierung Dosisstärke Hersteller Indikation
Tabletten
1,0mg2,5mg
nur Tavor®:0,5mg2,0mg Tabs
Dolorgiet (Tolid®),Dura, Neuraxpharm,Pfizer (Tavor®), Ratiopharm Kinder/Jugendliche:
• ab 6 Jahren• Zur Prämedikation vor
chirurgischen Eingriffen;
• parenteral: nur m Status epilepticus
Plättchen1,0mg2,5mg
Pfizer (Tavor® expidet®)
Injektions-lösung
2,0mg Pfizer (Tavor®)
Anxiolytika/Antikonvulsiva
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Fazit
• Geringe Anzahl zugelassener Psychopharmaka
18 Pharmaka für Kinder (<14 Jahre)
3 Pharmaka zusätzlich für Jugendliche (<18 Jahre)
• Nicht alle Generika besitzen geeignete Zulassung für Kinder und Jugendliche!
lkjbhlhjk
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
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Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie / Psychotherapie des Universitätsklinikums Ulm
Steinhövelstraße 589075 Ulm
www.uniklinik-ulm.de/kjpp
Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. Jörg M. Fegert